七葉內酯衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種七葉內酯衍生物，屬于化合物或藥物制劑的特定治療活性領域。
【背景技術】
[0002] 在人和動物疾病治療方面，隨著抗生素、化學藥物和激素類藥物的濫用，其所導致 耐藥性增強、藥物殘留、致畸及對生態環境的危害等日趨明顯。由于合成抗菌劑、抗生素、激 素等長期使用所帶來問題的日益嚴重，加上西藥化合物研究成本上升、開發思路枯竭等原 因，在天然藥物中尋找高效、無副作用、無耐藥性的配方和制劑已成為世界新藥開發的新思 潮。
[0003] 天然藥物是指動物、植物和礦物等自然界中存在的有藥理活性的天然產物。天然 藥物不等同于中藥或中草藥，世界上很多國家都有利用天然藥物治療疾病的經驗和組方， 這些經驗和組方歷經千百年臨床實驗，充分證明了其藥物的有效性和安全性。目前，發達國 家利用先進的制藥技術和工藝，已經有大量天然藥物制劑被開發利用，用于治療人類相關 疾病，取得了巨大成功。如常見的水楊苷（天然阿司匹林），最早就是從柳樹皮中提取獲得， 其在消炎、鎮痛等方面的作用與人工合成的阿司匹林類似，但副作用更小。
[0004] 天然藥物制劑，特別是藥物單體制劑，其天然性好、純度高、副作用小、不易產生耐 藥性等優勢，是化學合成藥物無法比擬的。隨著科技的發展，越來越多的天然藥物被開發利 用，特別是有效藥物成分越來越明確，提取和提純工藝越來越完備，為制備天然藥物單體制 劑提供了條件。
[0005] 早在19世紀中葉，在找出了某些藥物的主要藥理作用所依存的基本結構之后，研 究人員就產生了將兩個藥物的基本結構拼合在一個分子中，以期獲得毒副作用小、藥理效 應相加的新藥的設想。當時受到科學水平的限制，可用于臨床的例子不多。隨著有機化學、 生物化學、分子藥理學的發展，這一 "拼合"設想逐漸得到完善，且已成為"拼合原理"廣泛 用于新藥設計之中。
[0006] 拼合原理主要是指將兩種藥物的結構拼合在一個分子內，或將兩者的藥效基團兼 容在一個分子中，稱之為雜交分子，新形成的雜交分子或兼具兩者的性質，強化藥理作用， 減小各自相應的毒副作用；或使兩者取長補短，發揮各自的藥理活性，協同地完成治療過 程。目前國內外許多制藥公司和研究所正致力于應用拼合原理研發新藥。
[0007] 通過糖苷化、酯化和酰基化等方法對活性天然產物的結構進行衍生化，可以達到 降低毒性、提高活性和生物利用度的目的。本發明利用拼合原理。以具有較好消炎、鎮痛、 退熱功能的七葉內酯和咖啡酸。合成了一個新型七葉內酯衍生物，并用于發熱、炎癥、疼痛 疾病的治療。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的是提供一種七葉內酯衍生物（以下簡稱衍生物），在治療發熱、炎 癥、疼痛的藥物中作原料應用，對發熱、炎癥、疼痛具有治療作用；本發明同時提供所述衍生 物的制備方法和應用。
[0009] 本發明利用拼合原理，以具有較好消炎、鎮痛、退熱功能的七葉內酯和咖啡酸，合 成了一種新型七葉內酯衍生物，按照命名規則，其具體名稱為：6, 7-二（5, 6二乙酰基咖啡 酰基）_香豆素酯，具體結構式如下：
[0010]
【主權項】
1. 一種七葉內酯衍生物，其特征在于，名稱為：6, 7-二（5, 6二乙酰基咖啡酰基）-香豆 素酯，結構式為：
2. -種權利要求1所述七葉內酯衍生物的制備方法，其特征在于，反應式如下： 第一步：咖啡酸與乙酸酐，在濃硫酸的作用下，反應生成二乙酰咖啡酸，反應式如下：
第二步：二乙酰咖啡酸與二氯亞砜，通過取代反應，得到二乙酰咖啡酰氯，反應式如 下：
第三步：二乙酰咖啡酰氯與七葉內酯，在三乙胺的作用下，經過縮合反應，得到七葉內 酯衍生物，反應式如下：
3. 根據權利要求2所述七葉內酯衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將咖啡酸溶于乙酸酐和濃硫酸中，攪拌使其反應充分，加入飽和碳酸鈉溶液中和過 量的濃硫酸，濾去不溶物，調節pH值；析出固體，經過濾、干燥得二乙酰咖啡酸白色粉末； (2) 將二乙酰咖啡酸白色粉末溶于二氯亞砜中，恒溫反應，蒸去溶劑、干燥，得固體二乙 酰咖啡酰氯； (3) 將固體二乙酰咖啡酰氯加入四氫呋喃中得到溶液，低溫下，將三乙胺和七葉內酯分 別加入所得的溶液中，升溫，攪拌反應，經過后處理過程得到七葉內酯衍生物。
4. 根據權利要求3所述七葉內酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟⑴中，濃 硫酸濃度為98%;反應溫度為50°C，反應時間為4小時；調節pH值為2-3,采用lmol/LNaOH 溶液調節。
5. 根據權利要求3所述七葉內酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中，咖 啡酸、乙酸酐、濃硫酸和飽和碳酸鈉溶液摩爾比為5 :40 :1 :5。
6. 根據權利要求3所述七葉內酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中，反 應溫度為90°C，反應時間為1小時。
7. 根據權利要求3所述七葉內酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中，二 乙酰咖啡酸與二氯亞砜的摩爾比為1 :10。
8. 根據權利要求3所述七葉內酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中，低 溫為〇-8°C;反應溫度為25°C，反應時間為3小時。
9. 根據權利要求3所述七葉內酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中，二 乙酰咖啡酰氯與四氫呋喃的摩爾比為1 :73,二乙酰咖啡酰氯、三乙胺和七葉內酯的摩爾比 為 10 :12 :5。
10. -種權利要求1所述七葉內酯衍生物的應用，其特征在于，在治療發熱、炎癥、疼痛 的藥物中作為原料。
【專利摘要】本發明涉及一種七葉內酯衍生物，屬于化合物或藥物制劑的特定治療活性領域.名稱為：6,7-二(5,6二乙酰基咖啡酰基)-香豆素酯，結構式如圖所示：本發明采用天然藥物單體七葉內酯與咖啡酸為原料合成而得，同時提供所述衍生物的制備方法和應用，本發明是具有良好藥物活性的新化合物，采用本發明制備的七葉內酯衍生物在治療發熱、炎癥、疼痛的藥物中作原料應用，對發熱、炎癥、疼痛具有治療作用。
【IPC分類】C07D311-16, A61P29-00
【公開號】CN104557831
【申請號】CN201510072000
【發明人】王榮遷, 馮展波, 李峰
【申請人】青島施維雅生物制藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年2月11日