一種α<sub>2</sub>-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于治療青光眼藥物及其制備領域，特別涉及一種a2-腎上腺素能受體激 動劑鹽酸安普樂定及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 目前，隨著手機、計算機的使用，社會人口的老齡化，青光眼和白內障等眼科疾病 的發病率呈逐年上升趨勢，青光眼和白內障是眼科的常見病、多發病，是致盲的主要原因。 青光眼的治療方法較多，分手術治療和非手術藥物治療。手術治療并發癥多，需要嚴格控 制眼內壓，嚴重時出現驅逐性出血、惡性青光眼等。因此，藥物降低眼內壓治療不容忽視。傳 統的降眼壓藥物種類較多，療效確切，但各自也有不同程度的副作用，因此，開發新型的降 眼壓藥物一直是青光眼研究的重要內容。
[0003] 鹽酸安普樂定（Apraclonidinehydrochloride)化學名為 2, 6_ 二氯-N' _(咪 唑烷基亞氨基）-1，4-苯二胺鹽酸鹽，系強效降眼內壓藥，是a2-腎上腺素能受體激動劑， 是可樂定的衍生物。最早由美國Alcon公司開發，1988年首先在美國獲準上市，劑型為滴 眼劑，規格為1. 〇%，適應癥為治療和預防青光眼及各種眼科手術后引起的眼內壓升高如白 內障手術、氬激光小梁切除術、虹膜切除術和后囊切除術等，臨床療效顯著副作用小。1993 年，美國FDA批準安普樂定0. 5%的滴眼液，2次/日，用于青光眼的治療，包括其它藥物不 能控制眼內壓的青光眼，不能耐受P-受體阻斷劑或者縮瞳藥和最大藥物限量治療仍未能 控制眼內壓的青光眼，以及需要或者希望推遲急性青光眼手術者，合用￠-受體阻滯劑治 療單用￠-受體阻滯劑不能有效控制眼內壓的青光眼。目前安普樂定已在美國、加拿大、英 國、芬蘭、法國等許多國家上市，此藥收載于美國37版藥典。
[0004] 安普樂定具有較強的CI2-腎上腺素能受體的作用，通過激活眼內CI2-腎上 腺素能受體，降低眼內壓。本品血腦屏障通透率低，中樞和心血管作用弱，全身性副作 用低且無明顯擴瞳作用，因而有很好的應用前景，其是治療激光手術所引起的眼內壓 升高的特效藥物。早期的研究表明，安普樂定降低眼壓的方式是減少房水生成。因 此，對房水排出通道有阻塞的病例或房水排出易度減低的病例特別有效。（R〇bin，A. LShort-termeffectsofunilateralI%apraclonidinetherapy,ArchivesofOph thalmoIogy，1988, 106 (7) : 912-15 ;Costagliola，C. ；Parmeggiani,F. ；Ciancaglini,M.； DjOronzo,E. ；Mastropasqua,L. ；Sebastiani,A. .OcularPerfusionPressureand VisualFieldIndiceModificationsInducedbya-AgonistCompound(Clonidine 0? 125%，ApraclonidineI. 0%andBrimonidine0. 2% )TopicalAdministration,Opht halmologica，2003, 217(1) :39-44;嚴愛萍.強效降眼內壓新藥一安普樂定，山東醫藥工業 雜志，1999,（4) : 59)
[0005] 有關鹽酸安普樂定的合成，文獻報道的合成路線主要有以下3種合成方法，第 一種合成方法是以2, 6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐等為反應起始原料，進行甲酰 化反應得到N-(2, 6-二氯-4-硝基苯基）甲酰胺；而后經氯化、環合得到2-(2'，6' -二 氯-4' -硝基苯胺基）_2_咪唑啉。最后用鐵粉、鹽酸將2_(2'，6' -二氯-4' -硝基苯胺 基）-2-咪唑啉中硝基還原，制得鹽酸安普樂定（l)(VanDort，M. ;Neubig，R. ;Counsell，R. E.Radioiodinatedp-iodoclonidine.Ahigh-affinityprobeforthea2-adrenergic receptor,JournalofMedicinalChemistry, 1987,30(7):1241-4.)〇 [0006] 合成方法一：
【主權項】
1. 一種a2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定，其特征在于：所述結構式為：
2. -種如權利要求1所述的a2_腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定的制備方法，包 括： (1) 將2, 6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐混合，加熱至70-80°C，攪拌反應l_20h， 反應畢后，重結晶，得到N_(2, 6-二氯-4-硝基苯基）甲酰胺；其中2, 6-二氯-4-硝基苯 胺、甲酸和乙酸酐的摩爾比為〇. 5-1:3. 5-8:3. 5-8 ; (2) 將上述N-(2, 6-二氯-4-硝基苯基）甲酰胺與硫酰氯、二氯亞砜攪拌回流反應 l-l〇h，得到N-(2, 6-二氯-4-硝基苯基）二氯碳酰胺，然后滴加至乙二胺和三乙胺的乙酸 乙酯溶液中，5-8°C條件下，攪拌反應1?10小時，制得2-(2'，6' -二氯-4' -硝基苯胺 基）-2-咪唑啉；其中N-(2, 6-二氯-4-硝基苯基）甲酰胺、硫酰氯、二氯亞砜的摩爾比為 0? 2-0. 5:0. 4-0. 8:0. 9-2 ;乙二胺、三乙胺、乙酸乙酯的比例關系為：0? 20-0. 5mol:0. 4-0. 8 mol:300-700ml； (3) 將2- (2'，6' -二氯-4' -硝基苯胺基）-2-咪唑啉溶于溶劑中，加入還原劑，然后向 反應液中加入鹽酸，攪拌回流1?5小時，制得鹽酸安普樂定；其中2-(2'，6'-二氯-4'-硝 基苯胺基）-2-咪唑啉和還原劑的摩爾比為1.0:1.0?10. 0。
3. 根據權利要求2所述的一種a2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定的制備方法， 其特征在于：所述步驟（1)中重結晶：反應液倒入l〇〇〇mL冰水中，攪拌5-10分鐘，抽濾，氯 仿重結晶。
4. 根據權利要求2所述的一種a2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定的制備方法， 其特征在于：所述步驟（3)中溶劑為甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環中 的一種或幾種。
5. 根據權利要求2所述的一種a2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定的制備方法， 其特征在于：所述步驟（3)中還原劑為水合肼、鹽酸聯氨、硫酸聯氨中的一種或幾種。
6. 根據權利要求2所述的一種a2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定的制備方法， 其特征在于：所述步驟（3)中還原劑中有添加劑。
7. 根據權利要求6所述的一種a2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定的制備方法， 其特征在于：所述添加劑為5%鈀碳、10%鈀碳、活性炭、三氯化鐵中的一種或幾種。
8. 根據權利要求2所述的一種a2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定的制備方法， 其特征在于：所述步驟（3)中回流溫度為室溫?所用溶劑的回流溫度。
【專利摘要】本發明涉及一種α2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定及其制備方法，結構式為：制備：將2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐混合，加熱，攪拌反應畢后，重結晶，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺，然后與硫酰氯、二氯亞砜攪拌回流反應，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)二氯碳酰胺，然后滴加至乙二胺和三乙胺的乙酸乙酯溶液中，5-8℃條件下，攪拌反應1～10小時，制得2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉，而后在溶劑中加入還原劑進行還原，最后向反應液中加入鹽酸，攪拌回流1～5小時，制得。本發明制備過程操作簡單，收率高，價格便宜，反應路線短，三廢少，易于工業化生產。
【IPC分類】C07D233-50
【公開號】CN104557716
【申請號】CN201410838689
【發明人】趙圣印, 辛偉翔
【申請人】東華大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月26日