一種匹杉瓊馬來酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學合成領域，具體涉及藥用化合物匹杉瓊馬來酸鹽 (Pixantronedimaleate)的制備方法。
【背景技術】
[0002] 匹杉瓊馬來酸鹽，化學名為6,9-雙[(2-氨基乙基）氨基]苯并[g]異喹啉-5， 10-二酮二馬來酸鹽，結構式如下：
【主權項】
1. 一種匹杉瓊馬來酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 吡啶-3,4-二羧酸與醋酸酐反應，得到吡啶-3,4-二酸酐； (2) 在催化劑催化下，吡啶-3,4-二酸酐與1，4-二氟苯進行傅-克?；磻玫?4-(2'，5'-二氟苯甲酰基）煙酸和3-(2'，5'-二氟苯甲?；┊悷熕峄旌衔?； (3) 步驟（2)所得混合物在催化劑催化下脫水環(huán)合，得到中間體6,9_二氟苯并[g]異 喹啉-5,10-二酮； (4) 氮氣保護下，乙二胺與R-Cl，得含保護基的乙二胺； (5) 氮氣保護下，步驟（3)所得中間體與含保護基的乙二胺反應，得含保護基6,9_雙 [(2-氨基乙基）氨基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮； (6) 在催化劑催化下，步驟（5)所得產物與H2反應，然后濃縮反應液，再加入馬來酸水 溶液，室溫攪拌過夜，過濾，洗滌，干燥，得到目標產物； 其中，R選自Cbz和Fmoc。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)所述的催化劑選自無水ZnCl2、 無水SnCl 4及硫酸正己烷溶液。
3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)所述催化劑選自發(fā)煙硫酸、濃 硫酸、磷酸、多聚磷酸。
4. 如權利求要1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)所述催化劑為10% -30%發(fā)煙 硫fe。
5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑷所述氯甲酸酯選自氯甲酸芐酯 和芴甲氧羰酰氯。
6. 如權利要求1-5任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（6)所述催化劑選自 10 %鈀碳、5 %鈀碳、10 %鉬碳、5 %鉬碳、鉬黑、10 %釕碳、5 %釕碳、5 %銠碳、10 %釕碳及 Ranney 鎮(zhèn)。
7. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟（6)反應所用溶劑選自冰醋酸、 5% -70%冰醋酸的乙醇溶液、5% -70%甲酸的乙醇溶液、5% -70%冰醋酸的甲醇溶液、 5% -70%甲酸的甲醇溶液、乙醇和甲醇。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種收率高、雜質含量低、工藝簡單且易于放大生產的匹杉瓊馬來酸鹽合成方法。該方法以吡啶-3，4-二羧酸為起始原料，與醋酸酐反應，得到吡啶-3，4-二酸酐，再與1，4-二氟苯進行傅-克?；磻?，所得混合物經催化環(huán)合，得到關鍵中間體，該中間體與經氨基保護的乙二胺反應，得含保護基的匹杉瓊，然后脫保護，成鹽，得到目標產物。該方法在傅-克?；磻?，以硫酸的正己烷溶液作催化劑，不僅使用方便，后處理簡單，而且消除了生產安全隱患；采用Cbz或Fmoc保護的乙二胺與取代蒽醌反應，再經過催化氫化脫去保護基，得到匹杉瓊，該過程有效抑制了副反應的發(fā)生，降低了雜質含量，同時，后處理的簡化，有利于收率的提高。
【IPC分類】C07D221-08, C07C57-145, C07C51-41
【公開號】CN104557704
【申請?zhí)枴緾N201310513324
【發(fā)明人】劉素云, 李項
【申請人】北京凱萊天成醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月28日