模擬移動床色譜分離制備多奈哌齊的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種手性藥物拆分技術，特別涉及一種模擬移動床色譜分離制備多奈哌齊的方法。
【背景技術】
[0002]多奈哌齊其化學名稱為(±) 2，3-雙羥基-5，6-雙甲氧基-2-{[1-(苯甲基)-4_哌啶基]甲基}-1Η-茚-1-酮鹽酸鹽。經研宄表明鹽酸多奈哌齊是一種長效的阿爾茨海默病(AD)的對癥治療藥，AD是一種以記憶減退為主要表現，伴有其他認知功能損害的獲得性智能減退。
[0003]鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶(ChE)抑制劑，其治療作用是通過抑制乙酰膽堿脂酶對乙酰膽堿的降解，激活中樞膽堿系統，從而減輕膽堿能傳遞受損導致的神經元變性，從而保護和改善與學習記憶有關的神經細胞的功能。臨床用于改善阿爾茨海默病患者腦內膽堿能神經系統功能，緩解癥狀，達到治療目的。
[0004]目前多奈哌齊鹽酸鹽仍然以消旋體形式在臨床上進行供藥，尚未有手性多奈哌齊鹽酸鹽上市。臨床實踐反復證實了藥物藥性與藥物分子的立體構型有密切關系，手性藥物不同異構體的代謝途徑和藥理作用常不同，生物活性和藥效、毒副作用也會存在顯著差異。至今為止，已有初步的研宄表明多奈呢齊的兩個手性異構體會體現出不同的藥效。Matsui,K等人[Journal of Chromatography B.147.729 (1999)]報道在消旋體多奈呢齊給藥后人體的血液中S構型的鹽酸多奈哌齊的平均血藥濃度高于R構型。
[0005]迄今為止，用于該化合物的手性制備方法都是利用色譜法分離。1992年，日本科學家 Jun Haginaka[Journal of Chromatography.95.577 (1992)]第一個利用 HPLC 手性柱分離多奈呢齊鹽酸鹽的對映體。在2006年，張正行教授[Acta PharmacologicaSinica.471.41(2006)]將磺化-β -環糊精作為手性添加劑實現了利用毛細管電泳對多奈哌齊鹽酸鹽對映體的拆分。盡管色譜和毛細管方法在微量分離和分析中占有技術優勢，但這種制備方法無法有效利用至實際工業化生產中。
[0006]目前未見到有關模擬移動床色譜拆分多奈哌齊對映體的技術方法。
【發明內容】
[0007]本發明的目的在于提供一種模擬移動床色譜分離制備多奈哌齊的方法。
[0008]本發明為實現上述發明目的采用的技術方案如下:
[0009]一種模擬移動床色譜分離制備多奈哌齊的方法，用表面涂布有纖維素-三[4-甲基苯甲酸酯]的硅膠作固定相，用無水乙醇作為流動相，用模擬移動床色譜系統將左旋多奈哌齊和右旋多奈哌齊分開。
[0010]其工作步驟包括如下:
[0011]將多奈呢齊溶于流動相無水乙醇，濃度為0.1?500mg/ml。
[0012]應用模擬移動床色譜系統將多奈哌齊的左旋體與右旋體分開。
[0013]調整模擬移動床色譜系統切換閥的切換時間，從而得到純度90%以上的左旋多奈哌齊或右旋多奈哌齊。
[0014]本發明的有益效果:本發明用模擬移動床色譜技術將多奈哌齊的左旋體與右旋體分開，純度可達到90%以上。工藝簡單，產品穩定可靠，可用于工業化生產。
【附圖說明】
[0015]本發明將通過例子并參照附圖的方式說明，其中:
[0016]圖1為模擬移動床色譜系統的基本原理流程圖；
[0017]圖2為模擬移動床色譜系統的結構示意圖。
[0018]圖1中P、D、F分別為沖洗泵進料位置；流動相泵進料位置；進料泵的進料位置；1、I1、II1、IV表示四根色譜柱。
[0019]圖2中P為沖洗泵；D為流動相泵；F為進料泵；V1、V2、V3、V4為沖洗泵P上與六通閥相連的端口 ；V5、V6、V7、V8為流動相泵D上與六通閥相連的端口 ；V9、V10、VI1、V12為進料泵F上與六通閥相連的端口 ；1#、2#、3#、4#為進料系統與色譜柱之間相連的六通閥；V13、V14、V15為切換閥X閥上與六通閥相連的端口 ；V16、V17、V18為切換閥Y閥上與六通閥相連的端口 ；V19、V20、V21為切換閥Z閥上與六通閥相連的端口 ；V22、V23、V24為切換閥W閥上與六通閥相連的端口 ；X、Y、Z、W為切換閥；R#、E#為出料處與切換閥之間連接的六通閥。
【具體實施方式】
[0020]本發明通過下面的實施例進行說明。
[0021]采用模擬移動床色譜系統，樣品溶液、洗脫液和流動相分別通過P、D、F三臺泵進入系統中，左旋多奈哌齊和右旋多奈哌齊分別從快組分和慢組分兩個出口流出，操作溫度為 20°C?40°C。
[0022]色譜柱及流動相的選擇
[0023]填料為表面涂布有纖維素-三[4-甲基苯甲酸酯]的硅膠，填料粒徑為20?60 μ m，粒徑越小，分離效果越好。流動相采用無水乙醇。
[0024]分離步驟
[0025]多奈哌齊消旋體溶于流動相，濃度為0.1?500mg/ml。進料濃度的增加有利于提高產率，但受多奈哌齊溶解度的控制。色譜系統由4根色譜柱組成，結構簡單，分離效果也較好。樣品溶液與流動相，沖洗液進入到色譜系統，經過SMB分離，可以從萃取相出口和萃余相出口獲得純度較高的左旋多奈哌齊和右旋多奈哌齊。經過旋蒸，結晶可以得到左旋多奈哌齊和右旋多奈哌齊純品。
[0026]成品檢驗
[0027]流動相:無水乙醇
[0028]流速:lml/min
[0029]色譜柱:4.6 X 250mm, 5 μ m，手性填料
[0030]檢測器:HPLC-3010紫外檢測器
[0031]檢測波長:254nm
[0032]下面通過具體實例進一步對本發明進行說明。
[0033]模擬移動床色譜系統中切換閥切換時間的選擇對分離左旋多奈哌齊和右旋多奈哌齊影響很大。不同的切換時間，左旋物與右旋物的分離效果有著明顯的差異。
[0034]具體實例例I
[0035]操作條件
[0036]流動相:無水乙醇
[0037]流速:lml/min
[0038]進樣濃度:多奈哌齊消旋體:0.2mg/ml
[0039]進樣液流速:vF=0.lml/min
[0040]流動相流速:vD=1.0ml/min
[0041]沖洗液流速:vP=2.0ml/min
[0042]F 泵壓力:6.8MPa
[0043]P 泵壓力:7.5MPa
[0044]D 泵壓力:7.1MPa
[0045]切換時間:450s
[0046]柱溫:25°C
[0047]成品分析
[0048]采用手性柱Chiralcel-OJ分析萃取液和萃余液組成。左旋多奈哌齊或右旋多奈哌齊的含量為100%，95.5%。
[0049]具體實施例2
[0050]操作條件
[0051]流動相:無水乙醇
[0052]流速:lml/min
[0053]進樣濃度:多奈哌齊消旋體:0.2mg/ml
[0054]進樣液流速:vF=0.lml/min
[0055]流動相流速:vD=1.0ml/min
[0056]沖洗液流速:vP=2.0ml/min
[0057]F 泵壓力:6.2MPa
[0058]P 泵壓力:8.IMPa
[0059]D 泵壓力:6.7MPa
[0060]切換時間:480s
[0061]柱溫:25°C
[0062]成品分析
[0063]采用手性柱Chiralcel-OJ分析萃取液和萃余液組成。左旋多奈哌齊或右旋多奈哌齊的含量為100%，84.5%。
[0064]具體實施例3
[0065]操作條件
[0066]流動相:無水乙醇
[0067]流速:lml/min
[0068]進樣濃度:多奈哌齊消旋體:0.2mg/ml
[0069]進樣液流速:vF=0.lml/min
[0070]流動相流速:vD=1.0ml/min
[0071]沖洗液流速:vP=2.0ml/min
[0072]F 泵壓力:6.6MPa
[0073]P 泵壓力:7.5MPa
[0074]D 泵壓力:6.8MPa
[0075]切換時間:510s
[0076]柱溫:25°C
[0077]成品分析
[0078]采用手性柱Chiralcel-OJ分析萃取液和萃余液組成。左旋多奈哌齊或右旋多奈哌齊的含量為100%，100 %。
[0079]具體實施例4
[0080]操作條件
[0081]流動相:無水乙醇
[0082]流速:lml/min
[0083]進樣濃度:多奈哌齊消旋體:0.2mg/ml
[0084]進樣液流速:vF=0.lml/min
[0085]流動相流速:vD=1.0ml/min
[0086]沖洗液流速:vP=0.3ml/min
[0087]F 泵壓力:6.5MPa
[0088]P 泵壓力:3.9MPa
[0089]D 泵壓力:6.5MPa
[0090]切換時間:510s
[0091]柱溫:25°C
[0092]成品分析
[0093]采用手性柱Chiralcel-OJ分析萃取液和萃余液組成。左旋多奈哌齊或右旋多奈哌齊的含量為78.7%，100%。
[0094]本發明并不局限于前述的【具體實施方式】。本發明擴展到任何在本說明書中披露的新特征或任何新的組合，以及披露的任一新的方法或過程的步驟或任何新的組合。
【主權項】
1.一種模擬移動床色譜分離制備多奈哌齊的方法，其特征在于:用手性柱Chiralcel-OJ作為色譜柱，硅膠表面涂布有纖維素-三[4-甲基苯甲酸酯]作為固定相，用無水乙醇作為流動相，用模擬移動床色譜系統分離多奈哌齊對映體。
2.根據權利要求1所述的模擬移動床色譜分離制備多奈哌齊的方法，其特征在于: (1)多奈呢齊樣品溶于濃度為0.1?500mg/ml的流動相無水乙醇； (2)從模擬移動床色譜系統中分離出左旋多奈哌齊和右旋多奈哌齊溶液； (3)根據模擬移動床色譜系統中切換閥的切換時間調整，得到純度在98%以上的多奈哌齊左旋與右旋體。
3.根據權利要求1所述的模擬移動床色譜分離制備多奈哌齊的方法，其特征在于:所述模擬移動床色譜系統的溫度在20?40°C。
【專利摘要】本發明公開了一種模擬移動床色譜分離制備多奈哌齊的方法，采用手性柱Chiralcel-OJ，表面涂布有纖維素-三[4-甲基苯甲酸酯]的硅膠做為固定相，流動相采用無水乙醇，從多奈哌齊中分離出左旋體與右旋體。由于模擬移動床色譜分離的連續性，能夠大大提高生產效率，降低生產成本，整個分離過程不接觸有毒溶劑。
【IPC分類】C07D211-32
【公開號】CN104557673
【申請號】CN201510028912
【發明人】劉望才, 金崇君, 彭革, 朱瑞芬, 羅勝亮, 趙應松
【申請人】寧波工程學院
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月16日