一種高絲氨酸的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種高絲氨酸的制備方法。
【背景技術】
[0002]傳統的制備高絲氨酸(HomoSer-OH)的方法，即將L-蛋氨酸(L-MET-OH)溶解在水中，加入甲醇(MeOH)，降溫后加入溴甲烷(MeBr)，密封反應數天得中間體。然后將中間體溶解在水中，加碳酸氫鉀(KHCO3)將其水解，處理后得高絲氨酸。但是傳統的制備方法存在以下問題:
1.合成高絲氨酸時需用到溴甲烷，常溫下為氣體，人體皮膚接觸并吸收后會造成其起水皰并化膿腐爛，傷害性很大，操作時需謹慎，很不利于工業化大生產；
2.溴甲烷沸點很低，為_4°C，反應溫度為20°C，溫差較大，很難控制，對生產不利；
3.中間體在碳酸氫鉀的作用下發生水解時，會生成溴化鉀(KBr)，其水溶性很小，與產品混為一體不易去除，導致純度不高。
【發明內容】
[0003]本發明的目的是提供一種高絲氨酸的制備方法，主要解決現有制備方法無法對中間體純化及安全性較低不利于工業化生產的技術問題。
[0004]本發明的技術方案為:一種高絲氨酸的制備方法，包括以下步驟:L-蛋氨酸與碘甲烷反應，反應產物經減壓蒸餾、抽濾并結晶得到中間體，中間體在碳酸氫鉀的作用下水解得到高絲氨酸。具體反應步驟如下:
a、將L-蛋氨酸溶解在水中，加入甲醇，降溫至0-5°C，L-蛋氨酸與碘甲烷按物質的量之比1: (3-6)添加，反應裝置密封，壓力20-40N/cm2，緩慢升溫至30 °C，在此狀態下反應48小時；
b、升溫至60°C減壓蒸溜至大量固體析出，加入無水酒精，待中間體充分析出，冷卻至(TC到_5°C過夜(12-16小時，后同)，次日抽濾，漂洗固體得白色粉末狀固體，再將水加熱至固體溶解，趁熱抽濾，去肩，加入無水酒精結晶，抽濾、烘干得到固體中間體；
C、固體中間體按lg:4-6mL的比例加入水使其溶解，然后加入碳酸氫鉀水解，中間體與碳酸氫鉀質量比為1: (0.3-0.4)，然后逐漸升溫回流6小時，回流過程中及時分去副產物二甲硫醚，減壓蒸溜至部分產物析出，加入無水酒精和丙酮攪拌，冷卻至O到_5°C結晶過夜，次日抽濾得粘狀固體；
d、用水加熱溶解粘狀固體，加入無水酒精和丙酮攪拌結晶，得到固體，需再結晶一次得到純度較高的固體。
[0005]本發明的有益效果是:傳統采用溴甲烷加壓合成時，時間周期較短，但不能拿出中間體而直接合成下一步的形式，得率較高，但純度比較難于提高。本發明在研宄中意外發現，將溴甲烷換成碘甲烷，反應時間周期加長，可以先對中間體進行純化，利于最終產品的純度提高，提高了操作的安全性，反應總收率有所降低，但含量>99%。
【具體實施方式】
[0006]實施例1:
第一步:將300g (2.0lmol) L-蛋氨酸溶解在6.5L水中，加入1.5L甲醇，降溫至5°C，加入1200g(8.46mol)碘甲烷，密封反應設備，容器壓力20 N/cm2，反應液容積在三分之二左右，自然升溫半天約10°C左右，緩慢升溫至30°C，維持此狀態反應兩天。溫度在60°C時，減壓蒸餾至體積在80ml左右，大量固體析出，冷卻至0°C?_5°C時過夜，次日抽濾，150mL無水乙醇漂洗固體得白色粉末約600g左右。200mL水加熱至80°C，加入上述固體溶解，抽濾去肩，加入IL?800mL無水酒精結晶，抽濾、烘干得中間體510g。
[0007]第二步:將380g中間體溶解在1.8L水中，加入140g(l.4mol)碳酸氫鉀(KHCO3)水解，然后逐漸升溫回流6小時，回流過程中及時分去副產物二甲硫醚。減壓蒸餾至部分產物析出，加入200mL乙醇，800mL丙酮攪拌，冷卻至-5 °C結晶過夜，抽濾，固體有少許粘狀。150mL水加熱溶解粘狀固體，加入200mL乙醇，450mL丙酮，攪拌結晶，得到固體。再結晶一次，得到產物75g。薄板層析，顯示一個主點。得率36%，比旋光度+8.0。
[0008]實施例2，
第一步:將300g (2.0lmoDL-蛋氨酸溶解在6.5L水中，加入1.5L甲醇，降溫至0°C，加入900g(6.35mol)碘甲烷，密封反應設備，容器壓力30 N/cm2，反應液容積在三分之二左右，自然升溫半天約10°C左右，緩慢升溫至30°C，維持此狀態24小時。溫度在60°C時，減壓蒸飽至體積在80ml左右，固體析出，冷卻至0°C?-5 °C時過夜，次日抽濾，150mL無水乙醇漂洗固體得白色粉末約400g左右。165mL水加熱至80°C，加入上述固體溶解，抽濾去肩，加入600mL無水酒精結晶，抽濾、烘干得中間體315g。
[0009]第二步:將304g中間體溶解在1.44L水中，加入93g(0.93mol)碳酸氫鉀(KHCO3)水解，然后逐漸升溫回流6小時，回流過程中及時分去副產物二甲硫醚。減壓蒸餾至部分產物析出，加入160mL乙醇，650mL丙酮攪拌，冷卻至_5°C結晶過夜，抽濾，固體有少許粘狀。150mL水加熱溶解粘狀固體，加入160mL乙醇，360mL丙酮，攪拌結晶，得到固體。再結晶一次，得到產物50g。薄板層析，顯示一個主點。得率30%，比旋光度+7.9。
[0010]實施例3，
第一步:將300g (2.0lmol) L-蛋氨酸溶解在6.5L水中，加入1.5L甲醇，降溫至2°C，加入1420g(10mol)碘甲烷，密封反應設備，容器壓力40 N/cm2，反應液容積在三分之二左右，自然升溫半天約10°C左右，緩慢升溫至30°C，維持此狀態反應兩天。溫度在60°C時，減壓蒸餾至體積在80ml左右，大量固體析出，冷卻至0°C?_5°C時過夜，次日抽濾，150mL無水乙醇漂洗固體得白色粉末約600g左右。200mL水加熱至80 °C，加入上述固體溶解，抽濾去肩，加入IL?800mL無水酒精結晶，抽濾、烘干得中間體518g。
[0011]第二步:將380g中間體溶解在1.8L水中，加入140g(l.4mol)碳酸氫鉀(KHCO3)水解，然后逐漸升溫回流6小時，回流過程中及時分去副產物二甲硫醚。減壓蒸餾至部分產物析出，加入200mL乙醇，800mL丙酮攪拌，冷卻至-5 °C結晶過夜，抽濾，固體有少許粘狀。150mL水加熱溶解粘狀固體，加入200mL乙醇，450mL丙酮，攪拌結晶，得到固體。再結晶一次，得到產物76g。薄板層析，顯示一個主點。得率36.5%，比旋光度+8.0。
【主權項】
1.一種高絲氨酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟:L-蛋氨酸與碘甲烷反應，反應時L-蛋氨酸溶解在水中，加入甲醇作為反應溶劑，反應產物經減壓蒸餾、抽濾并結晶得到中間體，中間體在碳酸氫鉀的作用下水解得到高絲氨酸。
2.根據權利I所述的一種高絲酸的制備方法，其特征在于:具體反應步驟如下: a、將L-蛋氨酸溶解在水中，加入甲醇，降溫至0-5°C，L-蛋氨酸與碘甲烷按物質的量之比1: (3-6)添加，反應裝置密封，緩慢升溫至30 °C，在此狀態下反應48小時； 升溫至60°C減壓蒸溜至大量固體析出，加入無水酒精，待中間體充分析出，冷卻至0°C到_5°C過夜，次日抽濾，漂洗固體得白色粉末狀固體，再將水加熱至固體溶解，趁熱抽濾，去肩，加入無水酒精結晶，抽濾、烘干得到固體中間體； 固體中間體按lg:4-6mL的比例加入水使其溶解，然后加入碳酸氫鉀水解，中間體與碳酸氫鉀質量比為1: (0.3-0.4)，然后逐漸升溫回流6小時，回流過程中及時分去副產物二甲硫醚，減壓蒸溜至部分產物析出，加入無水酒精和丙酮攪拌，冷卻至O到_5°C結晶過夜，次日抽濾得粘狀固體； d、用水加熱溶解粘狀固體，加入無水酒精和丙酮攪拌結晶，得到固體，需再結晶一次得到純度較高的固體。
3.根據權利I或2所述的一種高絲酸的制備方法，其特征在于:L-蛋氨酸與碘甲烷反應需在壓力20-40N/cm2的密閉容器中進行。
4.根據權利2所述的一種高絲酸的制備方法，其特征在于:步驟c回流過程中，需及時分去副產物二甲硫醚。
【專利摘要】本發明涉及一種高絲氨酸的制備方法。主要解決現有制備方法無法對中間體純化及安全性較低不利于工業化生產的技術問題。本發明技術方案：一種高絲氨酸的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：L-蛋氨酸與碘甲烷反應，反應時L-蛋氨酸溶解在水中，加入甲醇作為反應溶劑，反應產物經減壓蒸餾、抽濾并結晶得到中間體，中間體在碳酸氫鉀的作用下水解得到L-高絲氨酸。通過本發明可獲得高純度的L-高絲氨酸。
【IPC分類】C07C229-22, C07C227-16
【公開號】CN104557581
【申請號】CN201410818638
【發明人】徐紅巖, 奚文波
【申請人】吉爾生化（上海）有限公司, 上海吉爾多肽有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月25日