一類GABA<sub>B</sub>受體負向變構調節劑及其醫藥用圖
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類 Y 氨基丁酸 B 型受體（Gamma Aminobutyric Acid B Receptor, 簡稱GABAbR或GABAb受體）的配體分子。本發明所涉及的配體分子具有GABA b受體的負 向變構調節能力，可以非競爭性的抑制GABAb受體的激動劑引起的該受體的激活，可用于因 GABAb受體興奮性過高所導致的相關疾病的治療，如癲癇、焦慮、抑郁或者因神經損傷而導 致的認知能力低下等。
【背景技術】
[0002] Y-氨基丁酸（GABA)是哺乳動物中樞神經系統中重要的抑制性神經遞質，在體 內通過作用于離子通道型的GABAa受體、GABA。受體及代謝型的GABA b受體而發揮生理功能 (Trends in neurosciences2001, 24, 277-282)。GABAb受體主要存在于神經元的突觸前及 突觸后部位，介導慢的抑制性效應，在腦內參與許多重要的生理活動和病理變化，包括認知 損害、癲癇、痙攣及藥物成癮等（Pharmacology&Therapeutics2006, 110, 533-543)。6八1^13受 體屬于G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR)家族的C家族，具有七次跨 膜結構，N端處于胞外，C端處于胞內。完整功能的GABAb受體是由GBl亞基和GB2亞基組 成的異源二聚體，GBl亞基上含有正構位點，它能夠與激動劑（如GABA、Baclofen)和競爭 性拮抗劑（如CGP54626)結合，GB2亞基負責偶聯與激活G蛋白。此外GB2亞基上還含有 變構位點，正向變構調節劑與其結合后可以直接引起受體的激活。
[0003] 應用GABAb受體的激動劑，可以通過降低神經系統的興奮性而治療痙攣、疼痛以及 藥物成癮等。而GABAb受體的拮抗劑，可以抑制癲癇的發作，改善因神經損傷而導致的認知 能力低下，也有其用于治療焦慮、抑郁以及神經變性的報道。傳統的靶向GABA b受體藥物開 發主要集中于激動劑和拮抗劑，激動劑Baclofen是至今唯一一個靶向于GABAb受體的上市 藥物，臨床上用于痙攣的治療，然而由于其穿透血腦屏障的能力較差而導致的外周神經系 統的副作用，使其臨床應用受到一定限制（Archives of Physical Medicine and Rehabil itation2003, 84, 1194-1199)。
[0004] 變構調節劑不同于激動劑或者競爭性拮抗劑，它通過作用受體的變構位點來調節 (增強或減弱）激動劑對受體的激活作用。由于其避免了外源性激動劑所導致的受體脫敏 和內化，仍然保持了內源性激動劑GABA對GABAb受體在空間和時序上的調控作用，因而能 夠實現高選擇性和安全性（Nature Review Drug Discovery. 2002, 1，198-210)。至今為止， 有兩類GABAb受體的正向變構調節劑被發現，代表性的化合物分別為CGP7930和GS39783， 這些化合物能夠增強激動劑GABA對GABA B受體的激活能力（EC5tl)和最大激活強度（Emax)。此 夕卜，它們在體內實驗中也表現出明顯的正向調節GABAb受體的作用。在大鼠模型中，CGP7930 可以增強氯苯氨丁酸（Baclofen)或者GABA的鎮靜和催眠的效應，能夠減少酗酒大鼠的乙 醇攝入量；GS39783能夠減弱可卡因（cocaine)對大鼠的獎勵促進效應（European Journal of Pharmacology2004, 504, 213-216 ；Neuropharmacology2006, 50, 632-639 ；Neuropsychop harmacology2006, 32, 388-398)。
[0005] 然而，目前對GABAb受體的負向變構調節功能的研究還不成熟，迄今仍無GABA b受 體的負向變構調節劑的報道。因此，發現GABAb受體的負向變構調節劑，不僅可以豐富我們 對GABAb受體的結構與功能調控機理的認識，而且對靶向于GABA b受體的新型藥物的開發具 有重要意義。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的是提供一類GABAb受體的負向變構調節劑。
[0007] 本發明的另一個目的是提供上述負向變構調節劑的制備方法。
[0008] 本發明的另一個目的是提供上述負向變構調節劑的用途。
[0009] 根據本發明的第一個目的，本發明提供了一類具有式I結構的化合物：
【主權項】
1. 一類具有式I結構的化合物：
其中： 札和R/各自獨立地為Q?C6直鏈烷基或C3?C6支鏈烷基； R2為H、鹵素取代或未取代的q?(：6直鏈烷基、羧基、q?(：6直鏈烷基氧基羰 基、-C(0) -NH- (Q?C5亞烷基）m- (0-Q?C5亞烷基）n-0H或者-C(0) -NH- (Q?C5亞烷基） m- (0-Q?C5亞烷基）n-NH-生物素；其中，m和n各自獨立地為0、1、2、3或4,并且m和n不 同時為〇 ;所述鹵素為F、Cl、Br或I; X為-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH 2ch2ch2ch2ch2-； Y為0、N或S。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中， 札和V相同，均為C3?C6支鏈烷基； R2為H、Q?C5直鏈烷基、F取代的Q?C5直鏈烷基、羧基、Q?C5直鏈烷基氧基羰 基、-C (0)-NH-(C!?C5亞烷基）m-(0-C!?C5亞烷基）n-0H或者-C (0)-NH- (Q?C5亞烷基） ^(0-Ci?C5亞烷基）n-NH-生物素；其中，m和n各自獨立地為1、2或3 ; X為-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-; Y為0。
3. 根據權利要求2所述的化合物，其中， 札和R/均為叔丁基； R2為H、Ci?C2直鏈烷基、三氟甲基、羧基、Ci?C2直鏈烷基氧基羰基、?C5亞烷基）m_(0-Q?C5亞烷基）n-0H或者-C (0)-NH-(Q?C5亞烷基）m-(0-Q?C5亞烷 基）n-NH-生物素；其中，m和n各自獨立地為1或2 ; X為-CH=CH-或-CH2CH2-。
4. 根據權利要求3所述的化合物，其中， R2為H、Ci?C2直鏈烷基、三氟甲基、羧基?C2直鏈烷基氧基羰基、-C^C^-NH-Ci?C2亞燒基-O-Q?C2亞燒基-0H或者-C (0) -NH-Ci?C2亞燒基Ki?C2亞燒基-NH-生 物素。
5. 根據權利要求1所述的化合物，該化合物選自下列化合物中：
6. 根據權利要求1至5中任一項所述的化合物在制備GABAb受體的負向變構調節劑中 的用途。
7. 根據權利要求1至5中任一項所述的化合物在制備用于治療因GABAb受體興奮性過 高所導致的相關疾病的藥物中的用途。
8. 根據權利要求7所述的用途，其中，所述相關疾病為癲癇、焦慮、抑郁或者因神經損 傷而導致的認知能力低下。
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域。具體地，涉及一類γ氨基丁酸B型受體(Gamma?Aminobutyric?Acid?B?Receptor，簡稱GABABR或GABAB受體)的配體分子及其醫藥用途，所述配體分子具有式I的結構。本發明所涉及的配體分子為GABAB受體的負向變構調節劑，可以非競爭性的抑制GABAB受體的激動劑引起的該受體的激活，可用于制備治療因GABAB受體興奮性過高所導致的相關疾病的藥物，所述疾病包括癲癇、焦慮、抑郁或者因神經損傷而導致的認知能力低下等。
【IPC分類】A61K31-192, C07C59-90, A61K31-165, A61K31-216, A61K31-12, A61P25-08, C07C49-245, A61P25-24, C07C69-738, A61K31-11, A61K31-4188, C07C47-27, A61P25-22, C07C235-80, A61P25-28, C07D495-04
【公開號】CN104557495
【申請號】CN201310471661
【發明人】南發俊, 劉劍峰, 陳林海, 孫兵
【申請人】中國科學院上海藥物研究所, 華中科技大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月10日
【公告號】WO2015051760A1