磷鉑化合物的合成和提純方法及其用圖
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請根據35U.S.C. § 119(e)要求2012年5月24日提交的美國臨時申請第 61/651，200號的利益，其內容通過引用的方式全文并入本文。
技術領域
[0003] 本申請涉及制備可用作藥劑的磷鉬化合物，特別是單體鉬焦磷酸鹽化合物的合成 方法，以及用于再結晶和提純這些鉬焦磷酸鹽化合物的方法。
【背景技術】
[0004] 鉬絡合物，特別是二胺基鉬絡合物如順鉬、卡鉬和奧沙利鉬，是一類重要的抗癌藥 物，其已經廣泛用于治療癌癥如卵巢癌、睪丸癌、小細胞肺癌和結直腸癌。
[0005] 隨著癌癥例如卵巢癌對順鉬/卡鉬日益提高的耐受性，在行業中已經試圖用更有 效、低耐受性的化療藥物例如草酸鉬、鉬磷酸鹽和/或焦磷酸鹽絡合物以取代順鉬/卡鉬。 但是，直到最近幾年鉬磷酸鹽或焦磷酸鹽絡合物才作為潛在的癌癥治療藥物而受到重視， 部分是由于這些絡合物容易形成不溶性的磷酸根橋聯雙核絡合物。盡管某些雙核磷酸根鉬 絡合物被報道具有優異的抗癌性質，對它們的應用以及合成的進一步探索因這些絡合物在 水溶液中低劣的溶解性而受到限制。盡管某些單體焦磷酸和三磷酸鉬絡合物在本領域中是 已知的，它們并不適于藥物組合物，因為它們在溫和的酸性溶液中會發生磷酸鹽水解，變成 不溶性的雙核產物（參見Bose等人，Inorg. Chem.，1985, 24, 3989-3996 ;和授予Odani等 人的美國專利第7, 342, 122號和W0 2005/000858,其通過引用的方式并入本文）。
[0006] 美國專利第7, 700, 649號和第8, 034, 964號（均授予Bose)，其通過引用的方式并 入本文（"Bose專利"）公開了涉及新一類鉬絡合物即單體胺或二胺鉬焦磷酸鹽絡合物的 合成路線與治療方法。在Bose專利中公開的焦磷酸根合-鉬絡合物尤其是圖1中顯示的 胺或二胺鉬焦磷酸鹽絡合物。這些絡合物被發現在治療各種癌癥方面有效，包括耐受順鉬 和卡鉬的癌癥。但是，直到本發明，這些化合物的合成仍然是低效率的，并且尚未報道適于 大規模制備這些絡合物的方法。各種因素，例如單體絡合物對合成條件的敏感性，以及它們 在某些條件下形成雙核配對物的傾向，使得這些單體絡合物的大規模制備與提純成為一種 挑戰。
【發明內容】
[0007] 本申請公開了滿足前述挑戰的發明。
[0008] 在一方面，本發明提供了一種適于大規模制備的用于制備磷鉬化合物的新方法。 該新方法克服了許多技術挑戰，能夠以數克、數千克或更大規模合成和分離單體絡合物。
[0009] 在一個實施方案中，該新方法使用與水混溶的溶劑作為潤濕劑，這使得該反應能 夠在高于現有方法中所用濃度45-50倍的濃度下進行。在另一實施方案中，該反應在更高 溫度下進行（優選60°C，相對于Bose專利中使用的40°C)。在另一實施方案中，用脫色和 絮凝劑（優選活性炭）處理該反應混合物以去除少量有色雜質和其它不溶解的成分使在產 品分離前不溶性的過量焦磷酸鹽能夠被除去，由此消除了對反應濃度上限的限制。在文獻 中由于焦磷酸和/或其鹽的沉淀而遭遇此類限制。在本發明的另一實施方案中，在結晶步 驟中在pH調節前冷卻該反應混合物延緩了產物分解。在本發明的另一實施方案中，使用更 濃縮的酸（例如2N取代1N的硝酸）用于產物沉淀允許更快的酸加成，由此減少了化合物 暴露于酸環境中的持續時間，由此減少了由此產生的與酸相關的雜質。更高的酸濃度還減 少了產物沉淀步驟過程中反應混合物的稀釋，由此減少了產物損失到反應母液中。
[0010] 在另一方面，本發明提供了再結晶和提純單體胺或二胺鉬焦磷酸鹽絡合物的新方 法。這種新方法以高品質和良好的回收產率提供結晶固體形式的鉬絡合物，使得能夠以精 確和定量方式研究該絡合物的性質，包括但不限于它們的治療效果。
[0011] 在另一方面，本發明提供了在無需進一步提純步驟的情況下以高品質和良好的分 離產率以"一滴（one-drop) "和/或"一鍋"法制造單體胺或二胺鉬焦磷酸鹽絡合物或類 似物的方法。已經成功地實施該方法，在無需進一步提純步驟的情況下以高于此前報道的 1，000倍或更大規模制造純度為98. 4% (w/w)的（R，R)-DACH-2產物。
[0012] 在另一方面，本發明還提供了根據本文所述的任一實施方案制備或提純的單體鉬 焦磷酸鹽絡合物。本文中公開的新的合成方法和結晶/再結晶法克服了與此前報道的方法 相關的許多問題，并提供了超越現有方法的許多優點。值得注意的是，本文中公開的方法尤 其適于以高品質和良好產率可重現地商業規模制造鉬絡合物。通過參照下列附圖、詳述和 權利要求將更好地理解本發明的這些與其它方面。
【附圖說明】
[0013] 圖1顯示了 Bose專利中公開的可用作抗癌藥物的幾種重要的鉬焦磷酸鹽絡合 物的結構。（A)順式-二胺_(二氫焦磷酸合）鉬（II) ( "am-2"）；(B)順式-二胺-反 式-二羥（二氫焦磷酸合）鉬（IV) ( "am-4"）； (C) 1，2-乙二胺-(二氫焦磷酸合）鉬（II) ("en-2"）； (D) 1，2-乙二胺-反式-二羥（二氫焦磷酸合）鉬（IV) ( "en-4"）； (E) 1，2-環 己二胺_(二氫焦磷酸合）鉬（II) ( "dach-2"）；和（F) 1，2-環己二胺-反式-二羥（二氫 焦磷酸合）鉬（IV) ( "dach-4"）。
[0014] 圖2顯示了單體胺或二胺鉬（II)焦磷酸鹽絡合物的一般合成圖示以及在合成 (R，R)-DACH-2的反應過程中形成的幾種可能的雜質的結構。
【具體實施方式】
[0015] 單體二胺（焦磷酸合）鉬（II)絡合物的合成與分離具有挑戰性，因為它們可 以容易地發生反應以形成相應的雙核鉬絡合物（參見美國專利第4, 234, 500號和TO 2009/021082)。例如，在 DACH-Pt-C12*DACH-Pt-(0H2)2的存在下，（R，R)-DACH-2 會發生反 應，形成如下所述的相應的不想要的雙核鉬絡合物，或"二聚物" [{Pt(C6H14N2)}2P20 7]:
[0016]
【主權項】
1. 一種制備單體鉬焦磷酸鹽絡合物或其鹽的方法，包括：將二鹵化鉬化合物與焦磷酸 鹽在包含水和至少一種潤濕劑的溶劑體系中混合，保持其中該二鹵化鉬化合物與焦磷酸鹽 反應以形成單體鉬焦磷酸鹽絡合物的反應混合物；沉淀出單體鉬焦磷酸鹽絡合物；并從所 述反應混合物中分離單體鉬絡合物。
2. 如權利要求1所述的方法，其中所述沉淀包括將所述反應混合物的pH值調節至大約 或低于2,并將所述反應混合物冷卻至大約或低于20°C。
3. 如權利要求1或2所述的方法，進一步包括在所述沉淀之前通過蒸餾出一部分溶劑 來濃縮所述反應混合物。
4. 如權利要求2所述的方法，其中所述調節pH包括向所述反應混合物中添加包含硝酸 的溶液。
5. 如權利要求2所述的方法，其中所述調節pH包括將所述反應混合物加入到包含硝酸 的溶液中。
6. 如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述潤濕劑是水混溶性有機溶劑。
7. 如權利要求6所述的方法，其中所述水混溶性有機溶劑是低級烷基醇。
8. 如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述反應在提高的溫度下進行。
9. 如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述二鹵化鉬化合物的濃度使得當 在大約或低于20°C的溫度下將所