N-3-苯并咪唑酰雙胺類衍生物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種N-3-苯并咪唑酰雙胺類衍生物及其制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] Hedgehog(Hh)信號通路是哺乳動物體內一條非常重要的通路，控制著細胞的生長 和存活。在胚胎發育過程中Hh通路參與細胞的分化增殖和器官形成；在成人體內Hh通路則 與組織創傷修復、干細胞維系等密切相關。Hh信號轉導通路主要由分泌型糖蛋白配體Hh、 跨膜蛋白受體Ptchl、跨膜蛋白Smo和核轉錄因子Gli等相關蛋白組成。Hh信號轉導是一個 非常復雜的過程：在沒有Hh信號時，Ptchl與Smo結合，抑制Smo的活性，致使Gli被剪切 修飾，從而抑制下游目的基因效應；當有Hh信號時，Hh配體能與Ptchl結合，解除Ptchl對 Smo的抑制活性，釋放Gli，激活靶基因的表達。研究發現，Hh信號異常與多種腫瘤的產生、 侵襲、轉移密切相關。Hh通路參與腫瘤發生發展有3種機制：（1)基因突變，當Hh通路中的 Ptchl，Smo, Gli等發生突變，會導致腫瘤發生，例如在臨床的基底細胞癌（BCC)、髓母細胞 瘤、橫紋肌肉瘤中均檢測到Ptchl，Smo等基因突變。（2)配體依賴方式，當Hh配體過量時， Smo的抑制作用減弱，從而刺激下游基因的過量表達，誘導腫瘤發生、促進腫瘤發展。報道發 現Hh信號分子過度表達存在于胰腺癌、結腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳 腺癌、卵巢癌、白血病等腫瘤。（3)腫瘤干細胞學說，近年有大量研究表明Hh信號通路參與 到腫瘤細胞的自我更新過程，與腫瘤干細胞密切相關。近年來，認識到Hh信號通過參與多 種腫瘤的發生、發展和復發過程，Hh信號通路已成為開發新型抗腫瘤藥物的一個重要靶點。
[0003] 目前已有多個Hh信號通路抑制劑處于研發階段，其中羅氏（基因泰克）的 Vismodegib (⑶C-0449)于2012年1月被美國食品藥品管理局（FDA)批準用于治療 晚期的BCC，同時Vismodegib正在開展針對其他多種腫瘤的臨床試驗。除此之外，諾 華的Sonidegib (NVP-LDE-225)目前進入臨床III期，禮來的LY-2940680和施貴寶 BMS-833923 (XL-139)則處于臨床II期試驗，而輝瑞的PF-04449913,諾華的LEQ-506以及 武田公司的TAK-441進展相對較慢，目前處于臨床I期研究中。鑒于Hh信號在多種腫瘤適 應癥的治療中存在著較大的潛力，因此開發針對性強、毒副作用小、病人耐受性好的Hh抗 癌藥物具有重要臨床意義。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供N-3-苯并咪唑酰雙胺類衍生物及其制備方法。
[0005] 本發明所提供的N-3-苯并咪唑酰雙胺類衍生物，其結構通式如式I所示：
[0006]
【主權項】
1. 結構通式如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
式I中記號表示以下含義： 札為苯環上單取代或多取代的下述基團中的一種：氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、 硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基、氰基； R2為氫、氯、氟、甲基、甲氧基、羥基、氨基； X為硫或氧。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述R i為苯環 上多取代的基團，其中多取代是指2, 3-雙取代、2, 4-雙取代、2, 5-雙取代、2, 6-雙取代、 3, 4-雙取代、3, 5-雙取代；或者2, 4, 6-三取代、3, 4, 5-三取代。
3. 根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述式 I中，Ri為氫*、2_氣、2_氣、2_漠、2_甲基、2_甲氧基、2_氛基、2_二氣甲基、3_氣、3_氣、 3_溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、 4-氛基、4_ 二氣甲基、2, 5_ 二氣、3, 5_ 二氣、2, 6_ 二氣、2, 4_ 二氣、3, 4_ 二氣、2_ 氣 _6_ 氣、 4_ 氣 _3_ 氣、3, 5_ 二甲氧基、3, 5_ 二-二氣甲基、3, 4, 5_ 二氣、3, 4, 5_ 二氣、2, 4, 6_ 二甲氧 基、3, 4, 5-三甲氧基、2, 4, 6-三甲基；R2為氫、氯、氟、甲基、甲氧基、羥基、氨基；X為硫或氧。
4. 制備權利要求1中式I所示化合物的方法，包括下述步驟： 1)使式Π 所示化合物與二甲基苯胺發生縮合、環合、還原反應，得到式III所示化合 物；
其中，式II、III中R2的定義同式I中R2; 2)使式IV所示化合物與對羥基苯甲酸甲酯發生O-烴化反應得到式V所示化合物； 然后在堿性條件下水解得到式VI化合物；
其中，式IV、V、VI中R1的定義同式I中R1; 3)使式III所述化合物與式VI所示化合物在縮合劑存在下進行縮合反應，得到式I 所示化合物（其中X=S);式I所示化合物再經氧化反應，得到式I所示化合物（其中X=O)。
5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于： 步驟1)中式II所示化合物與二甲基苯胺進行縮合反應的反應介質為四氫呋喃；進行 環合反應的反應介質為冰醋酸，反應條件為IKTC加熱回流，反應時間為2-6小時，優選4小 時；還原反應條件為氯化亞錫酸性條件； 步驟2)中所述0-烴化反應的反應介質為丙酮；所述堿性條件由I. 5M的氫氧化鈉水 溶液與乙醇的混合溶液提供，其中水與乙醇的體積比為1:5 ; 步驟3)中所述縮合反應的反應介質為乙腈，反應條件為80°C加熱回流，反應時間為 4-8小時，具體選擇6小時；氧化反應的反應介質為丙酮和水，其中丙酮與水的體積比為 12:2,反應條件為雙氧水弱堿性條件。
6. 根據權利要求1-2所述的可用鹽為結構通式I的化合物與無機酸及有機酸反應形成 的鹽，其中所述無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有機酸包括甲 酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果 酸、酒石酸等。
7. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療真核細胞腫瘤中 的應用。
8. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于：所述真核生物為哺乳動物；所述腫瘤細胞 為癌細胞。
9. 根據權利要求8所述的癌細胞，其具體為結腸癌細胞、胃癌細胞。
10. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療由與Hedgehog相 關的異常細胞生長、功能或行為引起的疾病或病癥的藥物中的用途。
11. 一種藥物組合物，其特征在于含有權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和 藥學上可接受的載體。
12. 根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲 透、吸收、物理或化學介導的方法導入機體如肌肉、皮內、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他 物質混合或包裹后導入機體。
13. 根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物制成注射液、片劑、 粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑等多種形式。
14. 根據權利要求11所述的藥學上可接受的載體，載體包括藥學領域常規的稀釋劑、 賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
【專利摘要】本發明公開了一類新化合物N-3-苯并咪唑酰雙胺類衍生物及其制備方法與應用。所述化合物的結構式如式I所示，式I中，R1為H，或R1為苯環上單取代或多取代的下述基團中的一種或多種：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基、氰基；R2為氫、氯、氟、甲基、甲氧基、羥基、氨基；X為硫或氧。本發明的化合物具有很好的抗腫瘤活性，在制備抗腫瘤藥物領域，可以用作治療腫瘤的治療劑。（式I）。
【IPC分類】A61K31-4184, A61P35-00, C07D235-18
【公開號】CN104529905
【申請號】CN201410751017
【發明人】丁懷偉, 孫馳宇, 石愛龍, 宋宏銳
【申請人】沈陽藥科大學
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月9日