阿戈美拉汀的新晶型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物晶型技術領域，涉及阿戈美拉汀的新晶型及其制備方法，以及包 含阿戈美拉汀晶型的藥物組分。
【背景技術】
[0002] 阿戈美拉汀（agomelatine)的化學名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰 胺，該化合物具有良好的藥理學性質，是有法國塞維爾（Servier)公司研制的新一類抗抑 郁及抗焦慮藥。
[0003] 該化合物不僅是褪黑素（melatonin, MT)受體激動劑，同時也是5-輕色胺 (5-HT)2C受體拮抗劑。因此能夠有效治療成人抑郁癥，尤其對重度抑郁癥（MMD)療效顯著， 除此之外，還能夠改善睡眠參數和保持性功能。
[0004] 專利EP0447285中公布了阿戈美拉汀化學結構及其作為抗焦慮劑、抗抑郁劑及抗 精神病藥等用途。
[0005] 目前發現的大多數化合物都有兩種或者兩種以上的晶型，即不同的晶格排列，該 現象稱之為同質多晶現象。同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另 外其穩定性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用會產生一定的影 響。
[0006] 專利CN101921205A中給出了將阿戈美拉汀在酰胺和水混合溶劑中加熱然后冷卻 析晶，過濾干燥得到晶型I。其PXRD特征峰圖譜列于下表：
[0007]
【主權項】
1. 一種阿戈美拉汀的新晶型，其特征在于其x-射線衍射圖譜（XRPD)在2Θ角為 11. 86±0. 2、17. 59±0. 2、18. 39±0. 2、19. 71±0. 2、20. 49±0. 2、21. 87±0. 2、22. 60±0. 2、 22. 97±0. 2、23. 97±0. 2、24. 58±0. 2、25. 34±0. 2、27. 12±0. 2、29. 80±0. 2、30. 30±0. 2、 31. 30±0· 2、31· 98±0· 2 和 40. 55±0· 2 處有衍射峰。
2. 根據權利要求1所述的阿戈美拉汀的新晶型，其特征在于其X-射線衍射圖譜 (XRPD)特征峰參數如下：
也包含衍射特征峰的2 Θ角度符合誤差范圍在±0.2°以內的晶體。
3. 根據權利要求1或2所述的阿戈美拉汀的新晶型，其X-射線衍射圖譜中每個衍射峰 的相對峰強度不偏離附圖1所示圖譜中相對峰強度20%以上。
4. 根據權利要求1或2所述的阿戈美拉汀的新晶型，其X-射線衍射圖譜基本上如圖 1〇
5. 權利要求1或2所述的阿戈美拉汀新晶型的制備方法，其特征在于將阿戈美拉汀與 混合溶劑混合后，加熱溶解，然后快速降溫析晶即得；其中所述混合溶劑為醇類有機溶劑和 醚類有機溶劑。
6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述醇類有機溶劑選自丙醇、異丙醇、 正丁醇和戊醇中的一種或幾種；所述醚類有機溶劑選自乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚中的 一種或幾種。
7. 根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于醇類有機溶劑的用量為2ml? 5ml/g阿戈美拉汀，所述醚類有機溶劑的用量為2ml?10ml/g阿戈美拉汀。
8. 根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于加熱溶解的溫度為35°C?70°C ; 降溫析晶溫度在〇°C?-20°C ;降溫析晶后過濾并經過真空干燥，其中真空干燥溫度為 30°C?50°C。
9. 一種藥物組合物，其包括權利要求1所述的阿戈美拉汀新晶型和藥用載體。
10. 權利要求1所述的阿戈美拉汀新晶型在制備治療以下疾病藥物中的應用：緊張、疲 勞、睡眠紊亂和焦慮、嚴重抑郁癥、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、由時差導 致的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌發作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖癥、失眠、疼痛、精神紊亂、 癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、與正常或病理性老化有關的各種紊亂、偏頭痛、記憶 喪失、阿爾茨海默病以及腦循環紊亂、褪黑素功能紊亂、性功能障礙、免疫功能失調、排卵抑 制或癌癥。
【專利摘要】本發明公開了一種阿戈美拉汀的新晶型，其X-射線衍射圖譜(XRPD)在2θ角為11.86±0.2、17.59±0.2、18.39±0.2、19.71±0.2、20.49±0.2、21.87±0.2、22.60±0.2、22.97±0.2、23.97±0.2、24.58±0.2、25.34±0.2、27.12±0.2、29.80±0.2、30.30±0.2、31.30±0.2、31.98±0.2和40.55±0.2處有衍射峰。本發明的阿戈美拉汀新晶型制備簡單，重現性好，具有顯著提高的堆密度，同時也具有很好的流動性。
【IPC分類】A61P25-22, A61P25-06, A61P3-10, A61P15-18, A61P3-04, A61P25-20, A61P35-00, A61P25-00, A61P25-24, C07C233-18, A61P25-16, A61P37-02, A61P25-08, A61K31-165, C07C231-24, A61P25-28, A61P1-00, A61P25-18, A61P15-00, A61P9-00
【公開號】CN104529804
【申請號】CN201410757631
【發明人】成永之
【申請人】連云港金康醫藥科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月11日