一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] 左旋對羥基苯甘氨酸是一種重要的醫藥中間體，主要用于半合成β -內酰胺抗生 素。左旋對羥基苯甘氨酸為非天然氨基酸，必須通過人工合成的方法得到，其合成方法大 致可分為兩類：一種是生物酶催化法，選擇性合成D-HPG，該法選擇性高，路線短，但因生物 菌培養問題，以及原料對羥基苯海因生產過程會產生大量含酚廢水，使其大規模工業化生 產困難；第二種方法是誘導結晶拆分合成法，如：申請號為W02009/127446、ΕΡ0530879Α1， ΕΡ0450684Α1、CN200810054625. 0、CN92402863. 6 和 CN200610025197. X 的專利分別公開了 DL-HPG的化學合成及拆分法，該方法先制備混旋對羥基苯甘氨酸，再經誘導結晶法拆分得 到左旋對羥基苯甘氨酸，通過母液持續套用，混旋對羥基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸 轉化率為83 %，上述化學合成拆分法是目前國內工業化生產左旋對羥基苯甘氨酸普遍采用 的方法，但該拆分方法生產存在很多弊端，如步驟長、生產能力低、固體物料周轉量大、轉化 率低等，生產成本較高。
[0003] 申請號為CN102757156A的中國專利公開了一種由混旋對羥基苯甘氨酸合成左旋 對羥基苯甘氨酸的合成方法，通過一體化的拆分、消旋得到左旋對羥基苯甘氨酸，混旋對羥 基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸的單程轉化率為80%，簡化了工藝流程，但是采用該方 法生產左旋對羥基苯甘氨酸，因母液中大量投入消旋催化劑水楊醛，持續套用會產生大量 因水楊醛氧化產生的有色雜質，嚴重影響產品質量，導致產品吸光值高，且其轉化率低，成 本高。該方法母液套用超過五次時，產品吸光值即超出合格指標，母液淘汰量大，產生大量 含有無機鹽及有機雜質的廢水。
【發明內容】
[0004] 有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方 法，本發明得到的左旋對羥基苯甘氨酸轉化率高，并且拆分劑單耗低，并對淘汰母液進行處 理，回收了其中的混旋對羥基苯甘氨酸、無機鹽，工藝環保。
[0005] 本發明提供了一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，包括以下步驟：
[0006] Α)將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑 形成的復鹽；
[0007] Β)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經過攪 拌析晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸；
[0008] 所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。
[0009] 優選的，所述堿液為氨水、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。
[0010] 優選的，與堿液混合后得到的混合溶液的pH值為4?8。
[0011] 優選的，所述左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質量比為I : (1? 5) 〇
[0012] 優選的，步驟Α)中，所述混合反應為：
[0013] Al)將混旋對羥基苯甘氨酸、水和酸混合加熱溶解，得到混旋對羥基苯甘氨酸溶 液；
[0014] A2)向上述混旋對羥基苯甘氨酸硫酸溶液中加入拆分劑，反應結晶析出左旋對羥 基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽；
[0015] A3)將上述含有復鹽的反應液分離、洗滌和干燥，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分 劑形成的復鹽。
[0016] 優選的，所述混旋對羥基苯甘氨酸和所述酸中氫離子的摩爾比為I : (1?1. 4)。
[0017] 優選的，步驟Al)中所述酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
[0018] 優選的，所述步驟B)為：
[0019] BI)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經過攪 拌析晶，得到左旋對羥基苯甘氨酸粗品與含有拆分劑的溶液；
[0020] B2)所述左旋對羥基苯甘氨酸粗品與水和酸混合溶解，經脫色、過濾后，向左旋對 羥基苯甘氨酸的酸溶液中滴加堿液至等電點，經過濾、干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
[0021] 優選的，所述堿液為氨水、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液；所述酸為硫酸、鹽 酸或磷酸。
[0022] 優選的，所述含有拆分劑的溶液循環用于步驟A)中與混旋對羥基苯甘氨酸進行 反應。
[0023] 與現有技術相比，本發明提供了一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，包括以下 步驟：A)將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形 成的復鹽；B)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經過 攪拌析晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸；所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。 本發明以右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸為拆分劑，將混旋對羥基苯甘氨酸進行拆分，得到 左旋對羥基苯甘氨酸。本發明合成工藝簡單，所用拆分劑易得，左旋對羥基苯甘氨酸轉化率 高，拆分劑單耗低。另外，本發明提供的合成方法形成的母液經消旋可持續多次套用，廢水 產生量較現有技術的合成方法可減少一倍以上。
[0024] 結果表明，混旋對羥基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸轉化率可以達到95%， 拆分劑單耗可達到0.025以內。左旋對羥基苯甘氨酸旋光可達到-158°以上，吸光值為 0. 01?0. 025,右旋對羥基苯甘氨酸含量可達到未檢出水平。質量指標明顯優于現有技術。
【具體實施方式】
[0025] 本發明提供了一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，包括以下步驟：
[0026] A)將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑 形成的復鹽；
[0027] B)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經過攪 拌析晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸；
[0028] 所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。
[0029] 所述拆分劑為右旋扁桃酸時，其反應過程為：
[0030]
【主權項】
1. 一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： A) 將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成 的復鹽； B) 將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經過攪拌析 晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸； 所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述堿液為氨水、氫氧化鈉水溶液或 氫氧化鉀水溶液。
3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，與堿液混合后得到的混合溶液的pH 值為4?8。
4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑 形成的復鹽與水的質量比為1 : (1?5)。
5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟A)中，所述混合反應為： A1)將混旋對羥基苯甘氨酸、水和酸混合加熱溶解，得到混旋對羥基苯甘氨酸溶液； A2)向上述混旋對羥基苯甘氨酸硫酸溶液中加入拆分劑，反應結晶析出左旋對羥基苯 甘氨酸與拆分劑形成的復鹽； A3)將上述含有復鹽的反應液分離、洗滌和干燥，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形 成的復鹽。
6. 根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于，步驟A1)中所述酸為硫酸、鹽酸或磷 酸。
7. 根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于，混旋對羥基苯甘氨酸和所述酸中的 氫離子的摩爾比為1 : (〇. 5?0. 7)。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟B)為： B1)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經過攪拌析 晶，得到左旋對羥基苯甘氨酸粗品與含有拆分劑的溶液； B2)所述左旋對羥基苯甘氨酸粗品與水和酸混合溶解，經脫色、過濾后，向左旋對羥基 苯甘氨酸的酸溶液中滴加堿液至等電點，經過濾、干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
9. 根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述堿液為氨水、氫氧化鈉水溶液或 氫氧化鉀水溶液；所述酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
10. 根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述含有拆分劑的溶液循環用于步 驟A)中與混旋對羥基苯甘氨酸進行反應。
【專利摘要】本發明提供了一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，包括以下步驟：A)將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽；B)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經過攪拌析晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸；所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。本發明以右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸為拆分劑，將混旋對羥基苯甘氨酸進行拆分，得到左旋對羥基苯甘氨酸。本發明合成工藝簡單，所用拆分劑來源廣泛、成本低，并且左旋對羥基苯甘氨酸轉化率高。另外，本發明提供的合成方法形成的母液經消旋后可持續套用，減少了廢水產生量，并實現了廢水中物料及無機鹽的回收。
【IPC分類】C07C229-36, C07C227-34
【公開號】CN104529801
【申請號】CN201410853806
【發明人】謝建中, 劉超
【申請人】河南新天地藥業股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月31日