專利名稱：環糊精醚的制作方法
技術領域：
本發明是有關一種新型組合物，它包含環糊精的環氧丁烯(EpB)衍生物(HBenCD)或者環糊精的混合醚，其中至少有一個醚取代基是環氧丁烯(HBenRCD的R取代基是除了環氧丁烯之外的醚取代基)。本發明還涉及到環糊精醚的兩個新穎的制備方法。本發明還公開了有關HbenCD或者HBenRCD與客體分子形成包合配合物。這種包合配合物在制藥、化妝品和食品工業中用途廣泛。而且，本發明還涉及到HBenRCD、HbenCD或者它們的包合配合物在熱塑性材料、紡織和膜工業中的應用。
環糊精改性的所屬領域的技術人員會理解眾多方法可以將環糊精分子改造成何種程度。環糊精的每個葡萄糖單元在2，3，6位都有三個羥基是可以利用，因此α-環糊精有18個羥基或者說有18個可以取代的位點，其最大取代度(DS)為18。與之相類似，β-環糊精、γ-環糊精的最大DS分別為21和24。
通常，DS是用平均DS來表示，即定義為每個葡萄糖單元所具有的取代基的數目。例如，β-環糊精的DS為21，那么平均DS為3(21/7＝3)。正如所屬領域的技術人員所理解的那樣，DS可以反映所運用的分析技術。例如，用NMR測定DS會只給出一個值。相反，用基質輔助激光解吸附電離-飛行時間質譜儀(MALDI-TOF MS)測定結果事實上反映出這些產品實際上是具有各種取代度的物質的混合物，(參見圖3)。這種分布呈正態分布(高斯分布)，DS的值一般反映的是平均DS值。
從結構上來看，環糊精是一種環狀物，其伯位羥基位于較小的圓周上，而仲位的羥基位于大的圓周上。由于這種排列，使得內部的環面是疏水的，而外層親水性足以使環糊精溶解于水。由于內層與外層界面的差異，使得環糊精可以作為主體分子來與客體分子形成包合配合物，條件是只要這個客體分子有合適的大小來結合環糊精空腔。環糊精包合配合物能夠溶在水里，因此可以介導一些不溶水或者微溶于水的客體分子進到含水環境中。環糊精的這種特性使得它在制藥、化妝品和食品工業中特別有用。有關環糊精配合物的綜述請參見ChemRev.，1997，1325-1357和Supramolecular Chemistry，1995，6，217-223。
環糊精的生產包括首先將淀粉用α-淀粉酶部分分解成小分子量的淀粉，接著用環糊精葡糖基轉移酶處理，形成環狀結構。在選擇性地存在某些有機物進行反應，(例如甲苯)，就會形成晶體的環糊精配合物，這有助于分離具有確定的環狀大小的環糊精。該生產過程在Szejtli等的綜述中有詳盡描述(Compr.Supramol.Chem，1996，3，41-56)。這步過程生成了上述提到的最初的環糊精。表1列舉了環糊精的一些物理特性。
表1 α-、β-和γ-環糊精的物理特性
正如表1所述，相對于α-環糊精和γ-環糊精而言，β-環糊精的空腔很大，是非常優選的，而且是目前應用最廣泛的環糊精，但是不幸的β-環糊精在水中的溶解度是異常的低。許多研究者發現這個困難可以通過制備低取代度的衍生物而在某種程度上得以克服(通常低于7)。
盡管環糊精有許多已知的衍生物，但是優選通過鹵代反應(US4,638,058)或者環氧化物開鏈反應(US4,727,064)制備環糊精醚。
在一些特殊情況下，醚的形成可以進行聚羥基化(EP486445A2)。通過環氧化物開鏈反應而形成醚的優選方法在US3,459,731和US4,727,064中進行了描述。優選的環氧化物是環氧乙烷(EO)和環氧丙烷(PO)。需要強調指出的是環氧化物開鏈反應可以產生一個新的伯羥基(來自EO)或者仲羥基(來自PO)。這些新形成的羥基反過來可以與環氧化物反應，以及形成低聚側鏈。這種衍生物的特征在于其摩爾取代數(MS)，也就是指相對于每個羥基連接在環糊精上的環氧基團總數。正如DS一樣，MS可以用來表示平均摩爾取代數，其為與環糊精反應的所有的環氧基總數除以環糊精的葡萄糖單體數目。因為鏈的延伸，所以摩爾取代可以超過可利用的羥基數。除了環氧化物開鏈形成的羥基外，這些側鏈通常不含有適于進一步反應的官能團。研究者已經可以通過并入一些陰離子性或者陽離子性的基團作為初始環氧化物的一部分，從而克服了這一局限(US3,453,257)。
除了在制藥、化妝品和食品工業中的應用，環糊精還開始在塑料、紡織工業中有所作為。例如，US5,603974中公開了一種隔離膜組合物，其含有熱塑性塑料和取代的環糊精。為了獲得與熱塑性塑料足夠的相容性，因此環糊精必須被取代。發明還進一步要求被取代的環糊精在包合物復合體包合配合物中基本上是游離的，這就意味著在膜中的大部分分散的環糊精衍生物都不含有客體分子。這種膜層作為屏障來阻止水、脂肪烴和芳香烴、羧酸、醛等的通過。
與之相類似，WO97/30122公開了一個用于飲料瓶的剛性聚合物飲料瓶的熱塑性塑料/環糊精的組合物。理想優選的熱塑性塑料是聚對苯二甲酸乙二酯(PET)，并且理想優選的環糊精衍生物是乙酰基化并三甲硅烷基化作用得到的環糊精。正如US5,603,974所說的那樣，這個發明要求在化合之前，客體分子不能夠被環糊精主體附著。
在EP186,146中，公開了環糊精配合物與香料、殺蟲劑或者殺真菌劑形成的配方以及將它們加入聚乙烯中。JP88-265,926公開了一種透明塑料，這種塑料里含有緩釋包合配合物，它是通過聚酯與香料、殺蟲劑等形成的麥芽環糊精配合物混合而制備的。根據報道麥芽環糊精配合物的透明度比由α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精制備的相應配合物的透明度要高。
JP01-149,884公開了以片狀、條帶狀或者纖維狀形式持續釋放的殺蟲劑、空氣清新劑以及除臭劑。將合適的環糊精配合物與塑料材料以及吸水性的聚合物形成這些可持續釋放的材料。JP02-240,166公開了在塑料產品(例如垃圾袋)生產過程中除臭劑和環糊精配合物的制備和應用。
3，4-環氧-1-丁烯(EpB)是由丁二烯單環氧化形成的(US4,897,498)。在酸性條件下，用低級脂肪醇將該環氧化物開鏈，導致了2-烷氧基-3-丁烯-1-醇的形成。在堿性條件下，形成1-烷氧基-3-丁烯-2-醇是理想的。這些丁烯醇能夠進一步與丙烯酸和甲基丙烯酸反應，形成丙烯酸酯，它們可以用于隨后的聚合反應。(US2,504,082)而且，在Pd(0)配合物催化劑的存在下，3，4-環氧-1-丁烯與一個氧親核體反應導致了1，4-二氧-2-丁烯的形成(US5,189,199)。而且，在四氫呋喃的存在下(一種酸性催化劑)，3，4-環氧-1-丁烯發生聚合反應并且提供一個親核引發劑促使了新穎的聚醚化合物的形成(US5,502,137)。所有這些反應的產物都是不飽和的，因此提供在進一步的反應中有用的官能團。例如，US5,502,137公開了一種不飽和的聚醚，其能夠被氫還原產生一種獨特的、完全飽和的聚醚，具有很多有用的特性。
考慮到環糊精廣泛的用途，因此有必要制備新穎的環糊精的衍生物，其可以在包合配合物生成過程中使用。這種包合配合物可以用來輸送客體分子，或者通過捕獲那些不需要的分子而形成包合配合物。如果這些新穎的環糊精衍生物可以被加入型材中，那么是很有利的。如果環糊精衍生物所具有的官能團能夠進一步精制那么它們就會非常有用。我們已經發現這些衍生物可以通過3，4-環氧-1-丁烯與α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精反應獲得。
形成主體-客體分子配合物的能力。
2.與有機溶劑可以溶混混溶的主體分子，其包含環糊精的環氧丁烯衍生物(HBenCD)或者是至少有一個醚取代基是環氧丁烯的環糊精的混合醚(HBenRCD的R取代基是除了環氧丁烯之外的醚取代基)，主體分子的特征在于其DS的范圍大約在9.0到18-24(取決于所使用的環糊精的類型)并具有形成主體-客體分子配合物的能力。
3.制備環糊精醚的新方法。
4.包合配合物，其含有水溶性的HbenCD或者HBenRCD和存在于HBenCD或者HBenRCD中的客體分子(其中R取代基是除了環氧丁烯之外的醚取代基)，其特征在于DS在約0.02到約9.0之間。
5.包合配合物，其包含可以與有機溶劑混溶的HBenCD或者HBenRCD和存在于HbenCD或者HBenRCD中的客體分子(其中R取代基是除了環氧丁烯之外的醚取代基)，其特征在于DS大約在9.0到大約18-24(取決于所使用的環糊精的類型)。
6.型材，其含有約0.01％到10％的一種或多種包合配合物，該包合配合物含有HBenCD或者HBenRCD和客體分子。
圖2顯示的是環糊精與EpB反應，生成了伯醇或者仲醇產物。
圖3顯示的是Hben-β-CD衍生物的基質輔助激光解吸附電離-飛行時間質譜，所測定的DS值范圍在2-11，中心DS在6.4。
圖4顯示的是Hben-β-CD衍生物的基質輔助激光解吸附電離-飛行時間質譜，所測定的DS值范圍在8-21，中心DS在13.5。
圖5顯示的是在含水介質中氫化可的松在等溫條件下的溶解度(在DS為6.0和6.5的羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)存在的情況下)。
圖6顯示氫化可的松與DS為6.0和6.5的羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)的表觀結合常數的計算。
圖7顯示的是布洛芬在等溫條件下在含水介質中的溶解度(在DS為6.0和6.5的羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)存在的情況下)。
圖8顯示的是布洛芬與DS為6.0和6.5的羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)的表觀結合常數的計算。
圖9顯示的是格列本脲在等溫條件下在含水介質中的溶解度(在羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)存在的情況下)。
圖10顯示的是格列本脲與羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)的表觀結合常數的計算。
圖11顯示的是甲苯在等溫條件下在含水介質中的溶解度(在羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)存在的情況下)。
圖12顯示的是甲苯與羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)的表觀結合常數的計算。
圖13顯示的是水楊酸在等溫條件下在含水介質中的溶解度(在羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)存在的情況下)。
圖14顯示的是水楊酸與羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)的表觀結合常數的計算。
圖15顯示的是檸檬醛在等溫條件下在含水介質中的溶解度(在羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)存在的情況下)。
圖16顯示的是檸檬醛與羥丁烯基-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)的表觀結合常數的計算。
發明詳述一方面發明涉及一種新組合物，它包含環糊精的環氧丁烯衍生物(HBenCD)和至少有一個醚取代基是環氧丁烯的環糊精的混合醚(HBenRCD的R取代基為除了環氧丁烯之外的醚取代基)。這些新穎的HBenCD醚衍生物是由環糊精和3，4-環氧-1-丁烯之間的堿催化反應而形成的。混合醚(HBenRCD)可以通過類似的方法制備，即環氧丁烯與其它的醚化試劑同時或者先后反應，從而生成HBenRCD。
在本發明中起作用的環糊精包括任何由葡萄糖通過α-1，4糖苷鍵連接而成的環狀低聚物。優選的是那些包含6個、7個或者8個葡萄糖單體的環糊精，正如圖1所示。最為優選的環糊精是那些包含6或者7個葡萄糖單體的環糊精(α-環糊精或者β-環糊精)。在本發明中α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精混合物也是有用的。在這些混合物中，α-環糊精所占的重量范圍可為1-99％，β-環糊精可以占到重量的1-99％，而γ-環糊精所占的重量范圍也可為1-99％。優選的混合物的組成是α-環糊精占10-90重量％，β-環糊精占10-90重量％，而γ-環糊精占10-90重量％。
3，4-環氧-1-丁烯和環糊精與EpB反應生成的產物的結構在圖2中列出。平均MS(或者x)在大約0.01到100之間。優選的平均MS在約0.05到10之間。最優選的平均MS在約0.1到7之間。
正如圖2所示，環氧化物與環糊精的羥基反應可以產生一個新的伯醇(如果反應發生在EpB的C3)或者仲醇(如果反應發生在EpB的C4)。現有發明表明，在堿性條件下，與醇的反應通常發生在C4，而在酸性條件下發生在C3(US2,504,082)當選用α-環糊精時，DS的值范圍可以為約0.01到18。而對于β-環糊精，DS的值可以為約0.01到21；對于γ-環糊精，DS的值可以為約0.01到24。優選的DS取決于最終用途。
如果在應用時使得產物的水溶性增加，這對于制藥工業應用是有利的，優選的DS為約0.02到9.0。更優選的DS是約1.0到7.0。
如果最終的應用是要求在有機溶劑里或者熱塑性材料中具有更好的溶解度，那么優選有較高的DS。更優選的DS值的范圍為約9.0到18-24，取決于所使用的環糊精的類型(α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精)。甚至更為優選的范圍是約12到18-24，取決于所應用的環糊精的類型。
所屬領域的技術人員非常明白只有將所選用的環糊精的類型、MS和DS與每一個特定的用途相匹配，才能得到最為優選的DS和MS。在這個范圍內，可以考慮廣泛的DS和MS值。
正如以前提到的，本發明的另一個方面是基于環糊精的混合醚的新組合物，其中至少有一個醚取代基是環氧丁烯(HBenRCD的R取代基為除了環氧丁烯之外的醚取代基)。環氧化物是一種O-烷基化劑，可以用來制備的混合醚HBenRCD，包括低級環氧烷類例如環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷、四氫吡喃和縮水甘油。其它環氧化物包括芳基取代的或者鹵代的環氧烷類，例如氧化苯乙烯或者表氯醇。本發明中也可以使用這些環氧化物的混合物。優選的低級環氧烷類包括環氧乙烷和環氧丙烷，其中環氧丙烷是最為優選的環氧化物。環糊精與這些環氧化物的反應與上述的EpB反應一樣，具有許多相同的要求。
在制備環糊精的混合醚時，沒有必要通過環糊精與環氧化物反應而得到其它的醚基R。這些醚基R可以通過環糊精與非環氧化物的O-烷基化劑反應而得到。合適的非環氧化物O-烷基化劑包括烷基、羥烷基、芳基烷基、羧烷基、(烷氧羰基)烷基、烯丙基或者乙烯基鹵化物，磺酸鹽或者重氮甲烷。非環氧化物的O-烷基化劑的混合物也可以被使用。非環氧化物的O-烷基化劑的具體例子包括氯代甲烷、甲基碘、溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代丁烷、丙甲基磺酸酯、氯乙酸甲酯或乙酯、氯乙酸鈉、氯乙酸、卞基溴、硫酸二甲酯、1-N，N-二烷基氨基-2-氯乙烷等。優選的非環氧化物O-烷基化劑是氯代甲烷、溴代乙烷和氯乙酸鈉。
在制備至少有一個醚取代基是環氧丁烯的環糊精混合醚時，可以在環糊精加上其它取代基，即通過同時加入環氧丁烯和一種或者多種環氧化物和/或其它O-烷基化劑，或者通過順序添加環氧丁烯和一種或者多種環氧化物和/或其它O-烷基化劑)。所屬領域的技術人員認識到環氧化物/O-烷基化劑的添加順序能夠影響取代方式，因此影響它們的物理性質。
所有已知的制備環糊精醚的方法都涉及到在堿性條件下將環糊精與O-烷基化劑的反應。尤其是有兩種方法可以實踐。盡管這兩種方法都可以用來制備本發明的HBenCD和HBenRCD化合物，但是事實證明這些方法都不如本發明的方法。
在第一個已知方法中，我們稱其為“水法”，環糊精溶解在水里，向溶液中添加堿性的金屬氫氧化物(典型的是NaOH或KOH)，然后添加O-烷基化劑。該方法也可以任選使用有機共溶劑。反應接觸溫度可以在0-140℃之間。盡管該反應也可以在加壓容器中進行，但是一般選擇在大氣壓力下進行。
水法有一些優點但也有一些缺點。一個優點是可以提高控制DS、MS和取代形式的能力。該方法不利的地方在于(1)無機鹽濃度有可能過高，必須從反應混合物中去除，(2)O-烷基化劑與水而不是與環糊精反應，(3)環氧化物與水的開鏈反應促使聚醚二醇的形成，以及(4)產物從水中的分離。
但是在本發明中這樣一種方法仍然可以被用來制備所介紹的新組合物。例如，如果環糊精和EpB在堿性水溶液中反應，該水溶液任選包含一種有機共溶劑，那么通過控制溫度(0-140℃)和堿的濃度就可以獲得位置選擇性。在低溫和低堿濃度下，在C2上發生的反應多于在C6上的，而在低溫和高堿濃度下，在C6上的反應多于在C2上的。該方法在WO90/12035、EP0536318 B1、US4,870,060、US4,764,604以及US5,173,481中都有所描述；因此這些文獻的全部內容都可以引入作為參考。其中要注意的是這些參考中沒有一個提到環糊精的EpB衍生物或者一個取代基為EpB的環糊精的混合醚。
我們很吃驚的發現，當環糊精與環氧丁烯的反應在較高的溫度和壓力下進行時，在反應混合物已經加熱到反應溫度后再向混合物中添加環氧丁烯，具有一些明顯的優點。第一，反應非常迅速，在US3459731和US5173481中提到了環糊精與環氧丙烷(比EpB更活躍的環氧化物)的反應時間是很長的，通常超過18個小時。利用我們的步驟，反應時間縮短到不到2小時，并通過檢測反應容器的壓降可以判斷化學反應的完成。而且不需要有共溶劑。
第二并且是更為重要的是，化學反應更為連續，來自于環氧丁烯與水和其它環氧丁烯分子反應產生的副產物更少。為了對EpB和β-環糊精反應過程產生的雜質直接比較，我們進行了兩個實驗。第一，在反應混合物被加熱到反應溫度之前添加EpB，第二，在反應混合物被加熱到反應溫度之后添加EpB。定量計算每一混合物中的丁烯二醇的量。前一反應中丁烯二醇的含量占溶液重量的6.0％，而后者的丁烯二醇所占溶液的重量只有3.9％。而EpB低聚物的所占重量的百分比也很低，分別為0.5％和0.74％。兩種情況下所得到的DS值是相似的。
由于這些副產物與產物一樣，都是水溶性的，因此它們很難從產物中去除，純化工作變的非常困難。然而本步驟所產生產品的副產物很少，所以不需要很多純化，很容易以更高的產量分離出去。用一種與水不相混溶的有機溶劑通過液-液萃取的方法將HBenCD或者BenRCD水溶液中的副產物去除。合適的有機萃取溶劑可以包括烴類(例如庚烷或己烷)、芳香族(例如苯、甲苯或者二甲苯)、酮類(例如甲乙酮或者甲基異丁酮)、氯化溶劑(氯仿或者二氯甲烷) 或者酯類(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯等)。這個萃取過程中優選的溶劑是酯類，最優選的溶劑是乙酸乙酯。
因此，制備本發明環糊精醚的第一種方法包括將含有環糊精、水和堿性的金屬氫氧化物的反應混合物加熱達到高溫；在該高溫下將O-烷基化劑添加到反應混合物中形成環糊精醚。優選的高溫是約50-200℃，更優選是約100-140℃。優選的反應壓力范圍為0.1到10個大氣壓，更優選為1.0到5個大氣壓。對于堿性的金屬氫氧化物，我們所指的是堿金屬或者堿土金屬氫氧化物。氫氧化鉀是本方法中優選的堿性的金屬氫氧化物。堿性的金屬氫氧化物的化學配比范圍可以在0.1到20摩爾當量之間，優選0.1到10摩爾當量，尤其優選范圍是0.1到1摩爾當量。優選的O-烷基化劑是EpB。
所屬領域的技術人員認識到產物的DS很大程度上取決于所采用的EpB的化學配比。為制備低DS的HBenCD，那么EpB的用量為每個環糊精分子0.1到20個當量的EpB，優選為每個環糊精0.1到10個當量的EpB，而最優選為每個環糊精分子5-8個當量的EpB。
在這些條件下EpB與環糊精反應得到的產品組成使環糊精的DS值的范圍從2到11，中心位置在約DS 6。這些環糊精醚具有很好的水溶性(見表4)。很難將也存在于反應混合物中的水溶性副產物與HBenCD分離開。去除這些副產物的最為有效的方法是將它們萃取到一種有機溶劑里，然后將含水介質和有機介質分離。由于產物具有很高的水溶性，所以只有很少量產物丟失在有機層里，因此產物的分離產率是很好的。那些在有機化合物純化領域的技術人員認識到所分離產物的純度取決于相對于所存在的含水物質的有機溶劑的體積、進行萃取的次數和萃取的溫度。
所用溶劑的量可以占所存在的水相介質體積的10％到500％，萃取次數可以是1到10次。進行萃取的溫度可以是10℃到剛剛低于溶劑沸點的溫度。最優選的溶劑量是與反應混合物的體積比是1∶1，優選的萃取次數是6次，而最為優選的溫度是70℃。
當副產物用有機溶劑通過萃取去除以后，將產物通過水分與有機溶劑的共同蒸發從水相中分離出來。為達到這個目的，適用的溶劑包括能與水形成低沸點的共沸物的任何有機溶劑，這包括醇類、酯類、芳香族和酮類。優選的溶劑是醇類，最優選的溶劑的乙醇。產物以粘性油分離，它可凝固成為白色粉末。MALDI-TOF質譜顯示，產物實際上是環糊精環的不同取代度的許多化合物的混合物(見圖3)。
制備低DS的環糊精的方法不能產生DS超過10.5-11的材料。當準備制備高DS(目標DS為14)的羥基丁烯基化-β-環糊精衍生物時，我們失望地發現從反應中獲得的產物始終是低于我們所期望的取代度值。增加反應溫度，增加反應時間，增加金屬堿的當量，增加EpB的當量，或者同時增加上述條件的組合，都沒有使取代度達到期望的水平。這些嘗試所得材料的DS值都沒有超過10.5-11。
然而，我們驚奇的發現通過添加等量的有機共溶劑到合水介質中，同時將金屬堿的當量從0.25增加到1.0使得產物具有更高的取代水平(參見例4)。可以使用的合適溶劑包括那些能與水共混溶的有機溶劑，例如醇類、酮類和酯類。優選的溶劑是醇類，并且最為優選的溶劑是異丙醇。
通過MALDI-TOF質譜來分析反應混合物，顯示有DS值為14.5的物質存在(DS的范圍為8到21)。這個產物被分離后DS值有輕微的降低(DS13.5，參見圖4)，這可能是由于在分離過程中高取代物質的損失從而導致了最終產物的DS輕微下降。
高取代度的羥基丁烯基化-β-環糊精難以用純化低取代產物的萃取方法來純化它。由于它在有機介質中溶解性很好，使其與反應副產物一起被萃取到有機相中，導致產率損失很多。所以，這種衍生物要通過透析來純化。透析也是一個純化衍生化的環糊精的方法(US5,173,481；其全部內容可以引入作為參考)。
制備環糊精醚的第二種方法是“非水法”。在非水法中，環糊精懸浮于包含O-烷基化劑的反應介質中，并且在合適的溫度下進行反應。
類似于水法，非水法也有一些優點，同時存在一些缺點。這個方法的優點是不管所選用的催化劑或者溶劑是什么類型，通過與環糊精三個羥基的每一個進行反應都可以獲得較高的DS和MS值。該方法的缺點包括(1)無機鹽濃度高，而無機鹽需要從反應混合物中清除，(2)O-烷基化劑與醇反應而不與環糊精反應，(3)由于環氧化物與醇的開環反應，產生了聚醚二醇和(4)不能對DS、MS和取代方式進行控制。
但是在本發明中這樣一種方法仍然可以被用來制備所介紹的新組合物。該類方法在US3,459,731中有所公開；該文獻的全部內容可以引入作為參考。盡管在US3,459,731中提到氧化丁二烯作為可能的環氧化物用于反應，但是氧化丁二烯沒有被明確提出作為環糊精的醚化劑，并且沒有提供足夠的細節來幫助本領域普通技術人員來重復他們的發明，以制備水溶性的、低DS的環糊精衍生物。而且，US3,459,731的發明涉及是制備高DS和MS的環糊精醚衍生物，這些醚用于合成聚氨酯泡沫。發明人沒有推測或者期望使用環糊精醚作為主體分子來生成包合配合物，也沒有推測這些醚可以溶解在水里或者熱塑性樹脂中。事實上，US3,459,731的實踐不能產生可溶于水或者熱塑性材料的環糊精醚，并且也不適合于配合物的形成。
我們驚奇的發現環糊精的堿性鹽可以在非水環境中與EpB、環氧化物或者其它O-烷基化劑反應，產生很多比以前描述的非水法的明顯優點。本發明方法比以前公知方法的優點在于(1)去除了過多的無機鹽，不必進行太多的純化過程，(2)使那些產生聚醚二醇的副反應減少到最低以及(3)減少了反應混合物中的水。堿性的環糊精鹽如下生成首先是將環糊精溶解在含有堿金屬或者堿土金屬(統稱為堿)氫氧化物的水溶液中，接著通過把環糊精鹽結晶從適合的溶劑中分離出來，清洗以除掉過多的堿性的金屬氫氧化物，干燥除去結晶的溶劑。
優選的堿性的金屬氫氧化物包括NaOH、KOH、LiOH和Ca(OH)2。最優選的金屬堿為KOH和NaOH。用于溶解環糊精堿性金屬氫氧化物的含量范圍可以為1-75重量％。最為優選的堿性的金屬氫氧化物含量范圍為30-50重量％。
優選的結晶溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇。溶劑可以選擇性地含有1-30％的水。最優選的結晶溶劑是乙醇。
然后將環糊精的堿性鹽懸浮在包含所需量的EpB或者EpB/O-烷基化劑的有機溶劑中。這個反應最好在高溫下進行，如果需要，壓力也要升高。優選的溫度范圍是在約50℃到250℃之間。更為優選的溫度是在約80℃到150℃之間。優選的壓力為約大氣壓到200psi。更為優選的壓力是約10psi到100psi。
優選的有機溶劑包括正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇。最為優選的有機溶劑是異丙醇和叔丁醇。添加到反應混合物中的EpB或者EpB/O-烷基化劑的量取決于所要達到的DS和MS值。在這個范圍內，可以考慮大范圍的EpB或者EpB/O-烷基化劑。
在希望的溫度和壓力下經過了充分的接觸時間，將反應混合物冷卻、過濾去除任何固體。通過減壓法將惰性有機溶劑去除得到所希望的產物。所得產物可以用本領域公知的方法進行進一步純化。
本發明的另外一個方面涉及含有HBenCD或者HBenRCD和客體分子的包合配合物。這些包合配合物可以根據它們的用途大致分為兩類。本發明的這個方面的基礎是驚奇地發現HBenCD和HBenRCD衍生物在水中(DS范圍大約為0.02到9.0)和熱塑性中(DS范圍大約從9到18-24，這取決于所采用的環糊精的種類)的溶解度非常高。而且，我們發現HBenCD和HBenRCD衍生物可以與許多客體分子形成包合配合物。這些客體分子的表觀結合常數大于其它環糊精衍生物。這些HBenCD和HBenRCD/客體分子的配合物在水中很容易溶解。
第一類是用于制藥、化妝品、食品和相關工業領域，它們的用途主要基于這些包合配合物可以比母體疏水性客體分子具有增加的水溶性，因此為那些不溶于水或者微溶于水的客體分子進入含水環境提供了一個途徑。而且，客體分子形成復合物可以穩定藥物分子并降低其揮發性。一般來說，用于這類包合配合物的HBenCD和HBenRCD衍生物的優選的DS為約0.02到9.0。
客體分子的實例包括抗病毒制劑、抗腫瘤制劑、治療神經系統疾病的制劑、抗細菌和抗真菌劑、甾體、非甾體類抗風濕制劑、強心苷、寡核甘酸以及苯并二氮雜草衍生物、苯并咪唑、哌啶、哌嗪、咪唑或者三唑。對于形成本發明的包合配合物特別有用的客體分子包括疊氮胸腺嘧啶(AZT)、前列腺素、布洛芬、氫化可的松、洛索洛芬鈉、睪酮、吡羅昔康、貝奈克酯、碘、地塞米松、硝化甘油、鹽酸海克西替頭孢替安、thyaprofenic、氯氮_、伊曲康唑、大蒜油和托吡酯。在制藥工業中，這種復合物可以用于口服制劑、眼科用藥、鼻腔給藥、透皮制劑或者腸道制劑。
第二類包合配合物用于熱塑性型材。該用途需要環糊精醚能夠在熱塑性中溶解，因此優選DS的值較高。在這種情況下，優選的DS范圍從大約9.0到18-24之間，取決于所使用的環糊精的類型。更為優選的環糊精的范圍是從大約12到18-24，取決于所采用的環糊精類型。這些型材優選含有0.01-10重量％的這種包含配合物，更優選為1-5重量％的包合配合物。
對于這一應用，可以使用的客體分子有香料、矯味劑、殺真菌劑、抗細菌劑、胺、二胺、除臭劑、殺蟲劑等。發明中特別有價值的是在香料、矯味劑和殺真菌劑。香料和矯味劑的實例包括(但是不局限于)檀香油、檸檬、花旗松、廣藿香、草莓、香子蘭。殺真菌劑的實例包括(但是不局限于)銅鹽、鋅鹽、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸、甲醛和異噻唑啉。在發明中，異噻唑啉和銅、鋅或者乙二胺四乙酸(EDTA)的結合十分有用。
適合與環糊精形成包合配合物的熱塑性包括(但是不局限于)聚烯烴、芳香聚脂、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物、聚腈類、聚酰胺、脂肪族聚脂、芳香-脂肪族共聚酯、C1-C10的纖維素酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乳酸酯、聚合羥基丁酸酯、聚合羥基丁酸酯-戊酸酯共聚物、聚己內酯、玻璃紙以及基混合物。優選的熱塑性材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯-丙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸乙二酯-聚萘二甲酸乙二酯共聚物，其中對苯二甲酸二羧酸所占的摩爾百分比的范圍在1-99摩爾％之間，聚己二酸丁二醇酯-對苯二甲酸酯共聚物中芳香族二羧酸酯所占的摩爾百分比的范圍在10-60摩爾％之間，醋酸纖維素、乙酸-丙酸纖維素、乙酸-丁酸纖維素、乙酸-苯二甲酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、聚乳酸、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯-乙烯醇共聚物以及其混合物。
本發明的配合物可以通過任何本領域公知方法產生。例如根據Chem Rev.，1997，97，1325-1357和Supramolecular Chemistry，1995，6，217-223中描述的技術產生這種復合物。文章的內容在此可以引入作為參考。
本發明通過其優選實施方案的下列實施例進一步描述，但應理解為這些實施例只是為了更好地描述，除非特別指出，這些實施例并不限制發明的范圍。除非特別說明，原材料都是市場上可以買到的。除非特別說明，所有的比例都是用重量表示。
產物的DS和DS的范圍用MALDI-TOF質譜來測定(PerSeptiveBiosystems Voyager Elite DE MALDI-Time-of-Flight Instrument)。樣品的平均DS通過樣品的所有成分的重量平均而得到。樣品的鹽含量用Philips PW2400型帶有鉻靶管的X射線熒光分光光度計測定。數據用Omega數據系統UniQuant文件包分析處理。
實施例1.β-環糊精的堿金屬鹽的制備β-環糊精的鹽是通過將3.0摩爾的β-環糊精溶解在12L的軟化水中，并且添加66摩爾的NaOH或者KOH顆粒制備而成。β-環糊精的鈉(或者鉀鹽)在室溫下通過緩慢添加20升無水乙醇，并不斷攪動，從而使產物逐漸沉淀出來而分離。漿料攪動一夜使產物結晶。產物通過過濾分離，濾餅用無水乙醇清洗。干燥后可以獲得2.7摩爾的產物。
實施例2.有機溶劑里制備高DS的羥基丁烯-β-環糊精(HBen-β-CD)1升搪玻璃壓力反應器裝入β-環糊精的鉀鹽(0.75摩爾)和254g的叔丁醇。EpB(1.7摩爾)加到反應容器中后密封該容器。反應混合物加熱到113-120℃，容器的壓力上升到3.4bar。反應混合物在113-120℃攪動7小時。然后將反應混合物冷卻到室溫，壓力降低到大氣壓，然后將樣品從容器中取出。將反應混合物轉移到濾器漏斗上，通過過濾將固體去除。固體然后用叔丁醇清洗，將濾過液與母液合并。合并后的溶液在80℃真空濃縮，產生63g的琥珀油。MALDI-TOF質譜證實了DS范圍的中心在19的EpB/β-環糊精加合物的存在。
實施例3.高溫度和壓力的情況下制備低DS的羥基丁烯β-環糊精(HBen-β-CD)水(400ml)、β-環糊精(280g，0.25摩爾)和KOH(3.46g，0.062摩爾)裝入一個壓力反應器中，一邊攪拌一邊加熱到100℃。將3，4-環氧-1-丁烯(EpB)(140.2g，2.0摩爾)裝入反應容器中，添加時間為35-45分鐘，容器內壓力不斷上升，達到1.5bar。EpB很快被消耗，根據是蒸汽壓力在15分鐘內很快降低到添加前的水平。反應混合物保持在100℃再反應1小時以確保完全反應。然后將反應混合物冷卻到低于50℃，并用HCl中和。用乙酸乙酯萃取水層將反應副產物去除。將水與乙醇共同蒸發，使灰白色晶體產物生成，產率為80-85％。將最終產物進行真空干燥后，進行MALDI-TOF質譜、HPLC和元素分析表征。根據這些基本步驟，制備了6個樣品，分析結果在表2中描述。
表2 HBen-β-CD的數據分析概述
1由HPLC檢測，2由MALDI-TOF質譜檢測，3由元素分析得到實施例4.水/有機溶劑系統中制備高DS的羥基丁烯β-環糊精HBen-β-CD水(200ml)異丙醇(200ml)，β-環糊精(252g，0.22摩爾)和KOH(12.54g，0.22摩爾，1當量)裝入壓力反應器中，一邊攪拌一邊加熱到100℃。將3，4-環氧-1-丁烯(EpB)(350ml，311.5g，4.44摩爾)裝入反應容器中，添加時間為35-45分鐘，使容器內壓力不斷上升，達到3.0bar。EpB很快被消耗，蒸汽壓力在1小時內降低到添加前的水平。反應混合物保持在100℃再反應2小時以確保完全反應。然后將反應混合物冷卻到低于50℃，并用HCl中和。一部分反應混合物用透析純化。將溶劑去除后，生成灰白色粉末狀的產物。進行MALDI-TOF質譜測定證實產物的DS值為13.5，各種物質的DS的范圍在8到20之間。
實施例5.制備羥基丁烯-α-環糊精(HBen-α-CD)水(400ml)、α-環糊精(280g，0.29摩爾)和KOH(4.10g，0.25摩爾)裝入壓力反應器中，一邊攪拌一邊加熱到100℃。將3，4-環氧-1-丁烯(EpB)(162.6g，2.32摩爾)泵入反應容器中，時間為35-45分鐘，容器內壓力不斷上升，達到大約1.5bar。EpB很快被消耗，蒸汽壓力在15分鐘內降低到添加前的水平。反應混合物保持在100℃再反應1小時以確保完全反應。然后移走熱源，將反應混合物冷卻到50℃以下，并用HCl中和。溶液在70℃時用乙酸乙酯萃取將副產物去除。將水與乙醇共同蒸發，使灰白色晶體產物生成，產率為80-85％。分離結束后，將最終產物在50℃真空干燥72小時，然后進行MALDI-TOF質譜、進行HPLC和元素分析表征。根據這些基本步驟，制備了4個樣品，分析結果在表3中描述。
表3 HBen-α-CD樣品的分析
1由HPLC檢測，2由MALDI-TOF質譜檢測，3由元素分析得到實施例6.HBen-β-CD的溶解度分析HBen-β-CD在特定溶劑中的溶解度是通過在裝有300mg的HBen-β-CD的試管中加入150μL所研究的溶劑來確定的。樣品在25℃超聲處理10分鐘。再繼續添加150μL的溶劑直到固體完全被溶解為止。
表4詳細列舉了DS為6.0和6.5的羥基丁烯-β-環糊精(HBen-β-CD)在水中、乙醇-水混合物以及丙二醇中的溶解度。在所有三個溶劑體系中，該物質都顯示了很好的溶解度。只有一個溶劑(96％的乙醇)中，DS6.0和DS6.5的材料的溶解度有些輕微差別。并且，與母體環糊精相比，這些產物在水中的溶解度顯著提高(表1)。表4羥基丁烯-β-環糊精(HBen-β-CD)在各種溶劑中的溶解度
實施例7.羥基丁烯-β-環糊精的溶解度分析羥基丁烯-β-環糊精(HBen-β-CD)和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)在等溫條件下的溶解度如下測定將過量的客體分子加入到5.0cm3的HBen-β-CD和HP-β-CD溶液中，濃度分別為0％、0.5％、1.0％、5.0％、10.0％和20％。懸浮液在25℃攪拌24小時。不溶解的殘渣用0.22μM的濾器去掉。溶液用1∶1的水/乙醇混合物稀釋，客體分子的濃度用HP 8542二極管矩陣式分光光度計采取分光光度法測定。客體分子的溶解度表達為環糊精衍生物濃度的函數。表觀結合常數由等溫條件下溶解度的斜率計算得到。被評價的客體分子為與水不相混溶的藥物、香料和其它有機分子。這包括氫化可的松、布洛芬、格列本脲、甲苯、水楊酸和檸檬醛(檸檬油的主要的香氣成分，是順式和反式檸檬醛的混合物)。
不同濃度的HBen-β-CD和HP-β-CD中這些材料的溶解度顯示在圖5、7、9、11、13和15中。這些圖中所示的資料表明，除了氫化可的松，HBen-β-CD比HP-β-CD的溶解這些客體分子的能力更強，目前在市場上出售的環糊精衍生物中，HBen-β-CD常被選擇用來溶解與水不相混溶的材料。
表5總結了HBen-β-CD和HP-β-CD的表觀結合常數，它們是根據圖6、8、10、12、14和16的結果計算出來的。結合常數越高表示環糊精與客體分子的結合效率越高。HBen-β-CD的兩個樣品(DS＝6.5和6.0)在復合物形成的能力方面沒有什么顯著性差異(參考圖5和7，客體分子是氫化可的松和布洛芬)。除了氫化可的松之外，HBen-β-CD的結合常數高于HP-β-CD的結合常數。在HBen-β-CD/氫化可的松形成復合物時，結合常數的大小表明HBen-β-CD與氫化可的松可以有效地結合。
表5.客體分子/環糊精衍生物復合物的表觀結合常數
盡管參考優選實施方案和實施例具體地描述了本發明，但是對于那些在所屬領域的技術人員，可以對本發明進行變化和改進是顯而易見的。這種變化和改進應被視為在本發明范圍內，本發明范圍由所附的權利要求限定。
權利要求
1. 一種環糊精醚，其包含至少一個3，4-環氧-1-丁烯(EpB)取代基。
2.根據權利要求1所述的環糊精醚，其包括α-環糊精、β-環糊精或者γ-環糊精。
3.根據權利要求1所述的環糊精醚，其平均取代度(DS)的范圍在大約0.02到大約9.0之間。
4.根據權利要求1所述的環糊精醚，其平均DS的范圍在大約1.0到大約7.0之間。
5.根據權利要求1所述的環糊精醚，其平均DS的范圍在大約9.0到大約18-24之間。
6.根據權利要求1所述的環糊精醚，其平均DS的范圍在大約12到大約18-24之間。
7.一種環糊精醚，其包含至少一個3，4-環氧-1-丁烯(EpB)取代基和至少一個R取代基，其中R取代基由除了EpB之外的O-烷基化劑得到。
8.根據權利要求7所述的環糊精醚，其包括α-環糊精、β-環糊精或者γ-環糊精。
9.根據權利要求7所述的環糊精醚，其中所述O-烷基化劑是低級環氧烷類；芳基或者鹵代的環氧烷類；烷基、羥烷基、芳烷基、羧烷基、(烷氧基羰基)烷基、烯丙基或乙烯基鹵化物；磺酸鹽；或者其混合物。
10.根據權利要求7所述的環糊精醚，其中所述O-烷基化劑是環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷、四氫吡喃、縮水甘油、氧化苯乙烯、表氯醇、重氮甲烷、氯代甲烷、甲基碘、溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代丁烷、丙甲基磺酸酯、氯乙酸甲酯或乙酯、氯乙酸鈉、氯乙酸、卞基溴、1-N，N-二烷基氨基-2-氯乙烷或者其混合物。
11.根據權利要求7所述的環糊精醚，其平均DS的范圍在約0.02到9.0之間。
12.根據權利要求7所述的環糊精醚，其平均DS的范圍在約1.0到7.0之間。
13.根據權利要求7所述的環糊精醚，其平均DS的范圍在約9.0到18-24之間。
14.根據權利要求7所述的環糊精醚，其平均DS的范圍在約12到18-24之間。
15.一種含有環糊精3，4-環氧-1-丁烯衍生物的水溶性主體分子，所述主體分子的平均DS為大約0.02到大約9.0之間，并具有形成主體-客體配合物的能力。
16.根據權利要求15所述水溶性主體分子，其中DS的范圍在約1.0到7.0之間。
17.一種水溶性主體分子，其包含環糊精的混合醚，其中至少一個醚取代基是3，4-環氧-1-丁烯(EpB)，并且至少一個是除了EpB之外的醚取代基，所述主體分子的平均DS為大約0.02到大約9.0之間，并具有形成主體-客體配合物的能力。
18.根據權利要求17所述的水溶性主體分子，其中DS的范圍在大約1.0到大約7.0之間。
19.一種包合配合物，其包含(a)含有環糊精的3，4-環氧-1-丁烯衍生物的水溶性主體分子，所述主體分子的平均DS為大約0.02到大約9.0之間；和(b)客體分子或者客體分子的結合物。
20.根據權利要求19所述的包合配合物，其中客體分子選自抗病毒制劑、抗腫瘤制劑、治療神經疾病制劑、抗細菌制劑、抗真菌制劑、甾體、非甾體抗風濕制劑、強心苷、寡核甘酸、苯并二氮雜草衍生物、苯并咪唑、哌嗪、哌啶、咪唑和三唑。
21.根據權利要求19所述的包合配合物，其中的客體分子選自疊氮胸腺嘧啶、前列腺素、布洛芬、氫化可的松、洛索洛芬鈉、睪酮、吡羅昔康、貝奈克酯、碘、地塞米松、硝化甘油、鹽酸海克西替頭孢替安、thyaprofenic、氯氮_、伊曲康唑、大蒜油和托吡酯。
22.一種包合配合物，其包含(c)含有環糊精的混合醚的水溶性主體分子，該醚中至少一個醚取代基為3，4-環氧-1-丁烯(EpB)，至少一個是除了EpB之外的醚取代基，所述主體分子的平均DS為大約0.02到大約9.0之間；和(d)一種客體分子或者客體分子的結合物。
23.根據權利要求22所述的包合配合物，其中客體分子選自抗病毒制劑、抗腫瘤制劑、治療神經疾病制劑、抗細菌制劑、抗真菌制劑、甾體、非甾體抗風濕藥物、強心苷、寡核甘酸、苯并二氮雜草衍生物、苯并咪唑、哌嗪、哌啶、咪唑和三唑。
24.根據權利要求22所述的包合配合物，其中客體分子選自疊氮胸腺嘧啶、前列腺素、布洛芬、氫化可的松、洛索洛芬鈉、睪酮、吡羅昔康、貝奈克酯、碘、地塞米松、硝化甘油、鹽酸海克西替頭孢替安、thyaprofenic、氯氮_、伊曲康唑、大蒜油和托吡酯。
25.一種不溶于水的主體分子，其包括環糊精的3，4-環氧-1-丁烯衍生物，所述主體分子的平均DS為大約9.0到大約18-24之間，并具有形成主體-客體復合物的能力。
26.根據權利要求25所述的不溶于水的主體分子，其中DS的范圍在大約12到大約18-24之間。
27.一種不溶于水的主體分子，其含有環糊精的混合醚，其中至少一個醚取代基為3，4-環氧-1-丁烯(EpB)，至少一個為除了EpB之外的醚取代基，所述主體分子的平均DS為大約9.0到大約18-24之間，并具有形成主體-客體復合物的能力。
28.根據權利要求27所述的不溶于水的主體分子，其中DS的范圍在大約12到大約18-24之間。
29.一種包合配合物，其包括(a)不溶于水的主體分子，其包含環糊精的3，4-環氧-1-丁烯衍生物，所述主體分子的平均DS為大約9.0到大約18-24之間；和(b)一種客體分子或者客體分子的結合物。
30.根據權利要求29所述的包合配合物，其中的客體分子選自香料、矯味劑、殺真菌劑、抗細菌劑、胺、二胺、除臭劑、殺蟲劑。
31.根據權利要求29所述的包合配合物，其中的客體分子選自檀香油、檸檬香、花旗松、廣藿香、草莓、香子蘭、氯化銅、鋅鹽、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸、甲醛、異噻唑啉、丙氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、亮氨酸、賴氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、嘧啶或者苯胺的衍生物、1，4-苯二胺、1，2-二氨基環己烷、1，4-二氨基丁烷、1，8-二氨基辛烷和2，4二氨基甲苯。
32.一種包合配合物，其包含(c)不溶于水的主體分子，其含有環糊精的混合醚，其中至少一個醚取代基為3，4-環氧-1-丁烯(EpB)，至少一個為除了EpB之外的醚取代基，所述主體分子的平均DS為大約9.0到大約18-24之間；和(d)一種客體分子或者客體分子的結合物。
33.根據權利要求32所述的包合配合物，其中的客體分子選自香料、矯味劑、殺真菌劑、抗細菌劑、胺、二胺、除臭劑、殺蟲劑。
34.根據權利要求32所述的包合配合物，其中的客體分子選自檀香油、檸檬香、花旗松、廣藿香、草莓、香子蘭、氯化銅、鋅鹽、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸、甲醛、異噻唑啉、丙氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、亮氨酸、賴氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、嘧啶或者苯胺的衍生物、1，4-苯二胺、1，2-二氨基環己烷、1，4二氨基丁烷、1，8-二氨基辛烷和2，4二氨基甲苯。
35.一種熱塑性型材，其包含大約0.01重量％到10重量％的包合配合物，該包合配合物包含(a)不溶于水的主體分子，其包括環糊精的3，4-環氧-1-丁烯衍生物，所述主體分子的平均DS為大約9.0到大約18-24之間和(b)一種客體分子或者客體分子的結合物。
36.根據權利要求35所述的熱塑性型材，其包含大約1重量％到5重量％的包合配合物。
37.根據權利要求35所述的熱塑性型材，其包含選自以下的熱塑性塑料聚烯烴、芳香聚脂、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物、聚腈、聚酰胺、脂肪族聚脂、芳香-脂肪族共聚酯、C1-C10的纖維素酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乳酸酯、聚合羥基丁酸酯、聚羥基丁酸酯-戊酸酯共聚物、聚己內酯、玻璃紙以及其混合物。
38.根據權利要求35所述的熱塑性型材，其包含選自以下的熱塑性塑料聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯-丙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二酸乙二酯、聚對苯二甲酸乙二酯-萘二酸乙二酯共聚物、聚四亞甲基已二酸酯-對苯二甲酸酯共聚物、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸苯二甲酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、聚乳酸、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯-乙烯醇共聚物以及其混合物。
39.一種熱塑性型材，其包含大約0.01重量％到10重量％的包合配合物，該包合配合物包含(c)不溶于水的主體分子，其包含一個環糊精的混合醚，其中至少一個醚取代基為3，4-環氧-1-丁烯(EpB)，至少一個為除了EpB之外的醚取代基，所述主體分子的平均DS為大約9.0到大約18-24之間，和(d)一種客體分子或者客體分子的結合物。
40.根據權利要求39所述的的熱塑性型材，其包括大約1重量％到大約5重量％的包合配合物。
41.根據權利要求39所述的熱塑性型材，其包含選自以下的熱塑性塑料聚烯烴、芳香聚脂、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物、聚腈、聚酰胺、脂肪族聚脂、芳香-脂肪族共聚酯、C1-C10的纖維素酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乳酸酯、聚合羥基丁酸酯、聚合羥基丁酸酯-戊酸酯共聚物、聚己內酯、玻璃紙以及其混合物。
42.根據權利要求39所述的熱塑性型材，其包含選自以下的熱塑性塑料聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯-丙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二酸乙二酯、聚對苯二甲酸乙二酯-萘二酸乙二酯共聚物、聚四亞甲基己二酸酯-對苯二甲酸酯共聚物、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸苯二甲酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、聚乳酸、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯-乙烯醇共聚物以及其混合物。
43.一種環糊精的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)將環糊精溶解在含有堿性的金屬氫氧化物的水溶液中，以生成堿性環糊精鹽；(b)向該水溶液中添加結晶溶劑使堿性環糊精鹽形成沉淀。(c)清洗堿性環糊精鹽以去除過量的堿性的金屬氫氧化物；和(d)將從步驟(c)中得到的堿性環糊精鹽與O-烷基化劑在合適的條件下接觸，生成環糊精醚。
44.根據權利要求43所述的方法，其中的堿性的金屬氫氧化物為NaOH、KOH、LiOH或者Ca(OH)2。
45.根據權利要求43所述的方法，其中所用的結晶溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，以及任選含有水。
46.根據權利要求43所述的方法，其中步驟(d)中在惰性有機溶劑存在下進行。
47.根據權利要求46所述的方法，其中惰性有機溶劑是正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇。
48.根據權利要求43所述的方法，其中步驟(d)在反應溫度的范圍在大約50℃到大約250℃之間，壓力范圍在大約一個大氣壓到大約200psi之間進行。
49.根據權利要求43所述的方法，其中所述環糊精是α-環糊精、β-環糊精或者γ-環糊精。
50.根據權利要求43所述的方法，其中所述O-烷基化劑是低級環氧烷；芳基或者鹵代的環氧烷；烷基、羥烷基、芳基烷基、羧烷基、(烷氧基羰基)烷基、烯丙基或乙烯基鹵化物；磺酸酯；或者其混合物。
51.根據權利要求43所述的方法，其中所述O-烷基化劑是3，4-環氧-1-丁烯、環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷、四氫吡喃、縮水甘油、氧化苯乙烯、表氯醇、重氮甲烷、氯代甲烷、甲基碘、溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代丁烷、丙甲基磺酸酯、氯乙酸甲酯或乙酯、氯乙酸鈉、氯乙酸、卞基溴、1-N，N-二烷基氨基-2-氯乙烷、硫酸二甲酯或者其混合物。
52.一種制備環糊精醚的方法，所述方法包括以下步驟(a)將環糊精溶解在含有堿性的金屬氫氧化物的水溶液中，生成堿性環糊精鹽；(b)向該水溶液中添加結晶溶劑使堿性環糊精鹽形成沉淀；(c)清洗堿性環糊精鹽去除過多的堿性的金屬氫氧化物；和(d)將從步驟(c)中得到的堿性環糊精鹽與3，4-環氧-1-丁烯接觸，或者與EpB和除了EpB之外的O-烷基化劑接觸，在有機溶劑中進行反應，使用的條件下可以有效地生成環糊精醚
53.根據權利要求52所述的方法，其中所述環糊精是α-環糊精、β-環糊精或者γ-環糊精。
54.根據權利要求52所述的方法，其中所述O-烷基化劑是環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷、四氫吡喃、縮水甘油、氧化苯乙烯、表氯醇、重氮甲烷、氯代甲烷、甲基碘、溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代丁烷、丙甲基磺酸酯、氯乙酸甲酯或乙酯、氯乙酸鈉、氯乙酸、卞基溴、1-N，N-二烷基氨基-2-氯乙烷、硫酸二甲酯或其混合物。
55.根據權利要求52所述的方法，其中所述惰性有機溶劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇。
56.根據權利要求52所述的方法，其中步驟(d)在溫度范圍在大約50℃到大約250℃之間，壓力范圍在大約一個大氣壓到大約200psi之間進行。
57.一種制備環糊精醚的方法，所述方法包括以下步驟(a)加熱含有環糊精、水和一種堿性的金屬氫氧化物的反應混合物，升到高溫度；和(b)在該高溫度下將O-烷基化劑加入到反應混合物中，生成環糊精醚。
58.根據權利要求57所述的方法，其中所述高溫為大約60到大約200℃之間。
59.根據權利要求57所述的方法，其中所述環糊精是α-環糊精、β-環糊精或者γ-環糊精。
60.根據權利要求57所述的方法，其中所述O-烷基化劑是3，4-環氧-1-丁烯、環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷、四氫吡喃、縮水甘油、氧化苯乙烯、表氯醇、重氮甲烷、氯代甲烷、甲基碘、溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代丁烷、丙甲基磺酸酯、氯乙酸甲酯或乙酯、氯乙酸鈉、氯乙酸、卞基溴、1-N，N-二烷基氨基-2-氯乙烷、硫酸二甲酯或其混合物。
61.一種制備環糊精醚的方法，所述方法包括以下步驟(a)加熱含有環糊精、水和一種堿性的金屬氫氧化物的反應混合物，升到高溫度；(b)在該高溫度下將O-烷基化劑加入到反應混合物中，生成環糊精醚；和(c)將從步驟(b)中得到的反應混合物與有機萃取溶劑接觸，其條件有效地將不想要的反應產物從反應混合物中去除。
62.根據權利要求61所述的方法，其中所述有機萃取溶劑選自庚烷、己烷、苯、甲苯、二甲苯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸丙酯。
63.根據權利要求62所述的方法選，其中所述有機萃取溶劑是乙酸乙酯。
64.根據權利要求61所述的方法，其中所述O-烷基化劑為3，4-環氧-1-丁烯、環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷、四氫吡喃、縮水甘油、氧化苯乙烯、表氯醇、重氮甲烷、氯代甲烷、甲基碘、溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代丁烷、丙甲基磺酸酯、氯乙酸甲酯或乙酯、氯乙酸鈉、氯乙酸、卞基溴、1-N，N-二烷基氨基-2-氯乙烷、硫酸二甲酯或者其混合物。
全文摘要
本發明涉及一種新的組合物，其包含環糊精的環氧丁烯(EpB)衍生物(HBenCD)或者環糊精的混合醚，其中至少一個醚取代基為環氧丁烯(HBenRCD，其中R為除EpB以外的醚取代基)。本發明還涉及環糊精醚的制備新方法。本發明進一步還涉及由HBenCD或HBenRCD和客體分子形成的包合配合物。這種包合配合物在制藥、化妝品和食品工業中用途廣泛。另外，本發明還涉及到HBenCD或HBenRCD，或者它們的包合配合物在熱塑性材料、紡織或膜工業中的應用。
文檔編號C08B37/16GK1398267SQ99817095
公開日2003年2月19日 申請日期1999年12月30日 優先權日1999年12月16日
發明者C·M·布錢恩, 小D·W·狄克遜, J·L·拉姆伯特, R·J·奧弗曼, M·D·伍德, J·斯澤特里, L·斯澤特 申請人:伊斯曼化學公司