專利名稱：聚合物水分散體的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備聚合物水分散體的方法，并涉及該聚合物分散體在藥物劑型中作為輔配劑的用途。
許多公開發表的文獻涉及制備聚合物水分散體方法方面的研究，其中包括H.Fikentscher等人的文章(發表在Angew.Chem.72(1960)856)、A.Alexander的文章(發表在Prog.Polym.Sci.(聚合物科學進展)3(1971)145)、G.Markert的文章(發表在Angew.Makromol.Chem.123/124(1984)285)、“Houben-Weyl，第4版，E20/2，1150”中發表的文章和歐洲專利EP-A-0 450 437及EP-A-0 627 450。
根據不同的應用領域，這類聚合物分散體往往以全部中和或部分中和的形式加以使用。在這種情況下，分散體可以在聚合期間或聚合之后進行中和。
在這方面常常發現，中和的聚合物水分散體的貯存穩定性，尤其是pH穩定性不總是令人滿意的。例如，在貯存期間pH值會發生所不希望的下降，從而導致分散體的性質會急劇劣化。
再則，正如有關文獻[Friedrich Hlscher，“分散合成高聚物，第一部分(Springer Verlag Berlin，1969)，第77頁]所指出，聚合過程中反應體系的pH值對于聚合速度、聚合后殘余單體含量以及體系的膠體穩定性都起重要作用。例如，采用緩沖溶液調節pH值會導致生成相當量的電解質，從而會導致產生所不希望的體系凝集。
本發明的目的在于提供一種制備單體含量低且沒有上述缺點的貯存穩定性好的聚合物水分散體的方法。
我們已經發現，按照本發明制備聚合物水分散體的方法可以達到這一目的，該方法是在水相體系中，在聚合引發劑存在下使至少一種可進行自由基聚合的烯鍵不飽和單體進行聚合，其中包含在制備過程中通過加入至少兩種不同的堿試劑而其中至少一種堿試劑又是分多步加入的這種方法來調節水分散體的pH值。
本發明方法中所用的可自由基聚合的烯鍵不飽和單體包含選自下列一組的化合物單烯鍵不飽和的C3～C8羧酸的C1～C24烷基酯、單烯鍵不飽和的C4～C8二羧酸的C1～C24烷基酯、脂族C1～C24羧酸的乙烯酯、單烯鍵不飽和C3～C8羧酸的酰胺、C1～C24烷基乙烯醚、單烯鍵不飽和C3～C8羧酸的N-C1～C24烷基取代酰胺、單烯鍵不飽和C3～C8羧酸的N，N-C1～C24二烷基取代酰胺、N-乙烯基內酰胺、N-乙烯基胺、苯乙烯和丁二烯。
單烯鍵不飽和C3～C8羧酸和單烯鍵不飽和C4～C8二羧酸的烷基酯包括支化或非支化的C1～C24烷基酯，優選的是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基、正二十二烷基或正二十四烷基這些基的酯。
可以提及的上述烷基的優選代表是支化的或非支化的C1～C12烷基，特別優選的是C1～C6烷基。
所謂含3～8個碳原子的單烯鍵不飽和羧酸指的是例如丙烯酸、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、烯丙基乙酸、乙烯基乙酸和巴豆酸。這些酸的優選代表是丙烯酸和甲基丙烯酸。
所謂含4～8個碳原子的單烯鍵不飽和二元酸指的是例如選自馬來酸、富馬酸、中康酸和衣康酸等代表性化合物，優選的是馬來酸。
所謂脂族C1～C24羧酸的乙烯酯指的是脂族支化的或非支化的、飽和的或不飽和的C1～C24羧酸的乙烯酯。可提及的羧酸例子包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、花生酸、山萮酸和二十四烷基酸。
優選使用上述C1～C12羧酸、尤其是C1～C6羧酸。
所謂含3～8個碳原子的單烯鍵不飽和羧酸的酰胺指的是例如丙烯酸、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、烯丙基乙酸、乙烯基乙酸和巴豆酸的酰胺。這些酰胺中的優選代表為丙烯酰胺(H2C＝CH-CO-NH2)和甲基丙烯酰胺(CH2＝C(CH3)-CO-NH2)。
也可以使用C1～C24烷基乙烯基醚、優選C1～C12烷基乙烯基醚進行聚合。
可以提及的乙烯基醚中的優選的C1～C12烷基，包括支化的或非支化的烷基鏈，例如有甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
可以使用的另一些單體，包括單烯鍵不飽和C3～C8羧酸的N-C1～C24烷基或N，N-C1～C24二烷基取代的酰胺，其烷基為含1～24個碳原子的支化或非支化的脂族烷基，其實例有甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基、正二十二烷基或正二十四烷基，優選的含1～12個碳原子烷基，特別優選的含1～6個碳原子。
含3～8個碳原子的酰胺化的單烯鍵不飽和羧酸已如上述，例如可以是丙烯酸、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、烯丙基乙酸、乙烯基乙酸和巴豆酸。這些酸的優選代表是丙烯酸和甲基丙烯酸。
在這組羧酸中，同樣優選使用的是丙烯酸和/或甲基丙烯酸。
優選的酰胺化共聚單體的例子是N-甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-1-甲基乙基丙烯酰胺、N-正丁基丙烯酰胺、N-1-甲基丙基丙烯酰胺、N-2-甲基丙基丙烯酰胺、N-1，1-二甲基乙基丙烯酰胺、N-正戊基丙烯酰胺、N-正己基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-正丙基甲基丙烯酰胺、N-1-甲基乙基甲基丙烯酰胺、N-正丁基甲基丙烯酰胺、N-1-甲基丙基甲基丙烯酰胺、N-2-甲基丙基甲基丙烯酰胺、N-1，1-二甲基乙基甲基丙烯酰胺、N-正戊基甲基丙烯酰胺、N-正己基甲基丙烯酰胺。
可提及的N-乙烯基內酰胺或N-乙烯基胺可以是選自下列一組的化合物N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己內酰胺、N-乙烯基咪唑、甲基化的N-乙烯基咪唑和N-乙烯基甲酰胺。
為增強聚合物在水中的溶解性，可以使用另外一些單體，其中包含丙烯酰胺基甲基丙磺酸及其鹽類，或乙烯基磺酸及其鹽類。
當然，上述各類單體的混合物也可以混合。
本發明方法特別優選使用的單體是上述丙烯酸和甲基丙烯酸的C1～C6烷基酯，尤其是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酯乙酯。
特別優選的是含50～75wt％上述丙烯酸酯類和含50～25wt％上述甲基丙烯酸酯類的共聚物。
為了制備聚合物，可采用常規的自由基引發劑，也可采用高能輻照其中包括高能電子輻照的方法使單體聚合。
合適的聚合引發劑包括有機過氧化物和氫過氧化物，例如有過氧化二乙酰、過氧化二苯甲酰、過氧化丁二酰、過氧化二叔丁基、過苯甲酸叔丁酯、過新戊酸叔丁基酯、過馬來酸叔丁基酯、氫過氧化枯烯基、二異丙基過氧化二氨基甲酸酯、雙(鄰-甲苯酰)過氧化物、過氧化二癸酰、過氧化二辛酰、過氧化二月桂酰、過異丁酸叔丁基酯、過乙酸叔丁基酯、過氧化二叔戊基、叔丁基氫過氧化物；無機過氧化物，例如堿金屬過氧化焦硫酸鹽、過氧化焦硫酸銨或H2O2；氧化還原引發劑例如H2O2/抗壞血酸、H2O2/Fe2+、過氧化焦硫酸鹽/硫代硫酸鹽、過氧化物/硫代硫酸鹽；偶氮引發劑例如4，4′-偶氮二異丁腈；以及上述引發劑的混合物。
上述聚合引發劑優選的代表是過氧化焦硫酸銨、酸式堿金屬過氧化焦硫酸鹽，尤其是鈉鹽和鉀鹽，以及還有氧化還原引發劑H2O2/抗壞血酸。
所用的引發劑或引發劑混合物用量，以所用單體為基準計為0.01～10wt％，優選的為0.1～1.5wt％，而特別優選的為0.15～0.8wt％。
所用的乳化劑例子是離子型或非離子型表面活性劑。優選的乳化劑是陰離子型乳化劑，例如硫酸月桂酯、硬脂酸鈉、油酸鉀，尤其是C15的磺酸化石蠟。合適的非離子型乳化劑優選的有對正辛基苯酚、對正壬基苯酚、對正癸基苯酚的乙氧基化產物，其乙氧基化度為3～200，優選的為10～120，還有月桂醇、油醇、硬脂醇、油酰胺和硬脂酰胺、硬脂酸和油酸的乙氧基化產物，其乙氧基化度為3～20。還有，陽離子乳化劑也是合適的，例如含至少一個脂肪烴長鏈作為疏水部分的銨、鏻和锍的化合物。
乳化劑對乳液聚合十分重要，其用量以所用單體量為基準計為0.1～10wt％，優選的為0.1～5.0wt％。
現已驚奇地發現，在聚合物水分散體制備過程中，采用添加至少兩種不同的堿試劑而其中至少一種堿試劑是分多次添加的這種方法來調節pH值，能促使生成無凝塊的、低單體含量的以及pH穩定的聚合物分散體。
對本發明來說，上述術語“制備方法”指的是制備聚合物水分散體的整個過程，包括開始聚合、必要的話所進行的后聚合、在聚合之后通過調節pH值到6～10使所制得的分散體穩定化等步驟。
在此過程中，如果至少一種堿試劑具有“緩沖”性質則是有利的。這類緩沖性質例如在弱酸鹽中可以發現(參閱“CD Rmpp化學詞典1.0版，斯圖加特/紐約Georg Thieme出版社”1995)。
除了這些緩沖物質外，原則上可以使用所有有機和無機的堿、尤其是那些可溶于水的堿來調節pH值。
在一種優選的實施方案中，所用的至少一種堿試劑是選自碳酸、硼酸、乙酸、檸檬酸和磷酸的鹽，而其它的堿試劑包含至少一種選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物和氨以及伯、仲和叔胺的堿。
優選的上述弱酸的鹽是堿金屬和堿土金屬鹽，特別優選的是鈉、鉀和鎂鹽。特別優選的緩沖物質是乙酸鈉、檸檬酸鈉、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、碳酸氫鈉和/或硼酸鈉。此外，也可以使用弱的不飽和羧酸鹽，如丙烯酸或甲基丙烯酸的鹽。
堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂和氫氧化鈣。
伯、仲和叔胺的例子包括乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、乙二胺、三乙醇胺和苯胺。
除了上述緩沖物質之外，優選使用的堿試劑有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和/或氨，而氫氧化鈉是特別優選的。
如果在制備聚合物水分散體的過程中至少一種堿試劑而特別是一種或多種上述的緩沖物質至少分兩步添加，這種做法是有利的。
按照本發明，所謂使用不同的堿試劑調節pH的方法指的是，這些試劑既可以一起加入也可以單獨加入。如果每一種不同的堿試劑是在不同時間加入，這種做法是有利的。
本發明方法的一種優選實施方案是，其中(a)上述可自由基聚合的烯鍵不飽和單體中的至少一種代表，優選的為丙烯酸和甲基丙烯酸的C1～C6烷基酯、特別優選的為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯，是在酸性聚合引發劑、優選的為過氧化焦硫酸鈉或鉀存在下且在pH值為1～7.5、優選的為3～7.5、特別優選的為4～7.0的條件下進行聚合，保持pH值恒定的方法是加入選自碳酸、硼酸、乙酸、檸檬酸和磷酸的鹽，優選的方法是加入乙酸鈉、檸檬酸鈉、焦磷酸鈉或焦磷酸鉀、碳酸氫鈉和/或硼酸鈉，(b)在聚合引發劑消耗完之后，在不調節pH值和/或不繼續加緩沖劑條件下使反應混合物進行后聚合反應以降低單體含量，(c)聚合后得到的水分散體中再繼續加入選自碳酸、硼酸、乙酸、檸檬酸和磷酸的鹽，優選的方法是加入乙酸鈉、檸檬酸鈉、焦磷酸鈉或焦磷酸鉀、碳酸氫鈉和/或硼酸鈉，使之產生緩沖作用，以及
(d)隨后，通過加入選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物和氨、優選的為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀這些堿，將該分散體的pH值調節至6～10，優選的為7～9。
或者其中緊隨本方法的步驟(b)之后，按照步驟(d)的方法先將聚合物分散體的pH值調節到6～10、優選的為7～9，然后再進行步驟(c)。
本發明的聚合方法，尤其是按照本方法的步驟a)的方法既可間歇操作，也可半間歇操作。最好采取半間歇操作方法，其中例如取一部分量、通常為10％的聚合所需的聚合引發劑、乳化劑、緩沖物質和單體作為起始物料導入反應器，將該混合物加熱至聚合溫度，在聚合開始發生時再將余下的、即每次余下的聚合引發劑和單體，通過不同的進料口同時計量加入，在聚合期間通過加入至少一種上述的緩沖物質使pH值保持恒定。
聚合反應進行的溫度范圍為40～200℃，優選的為50～140℃，特別優選的為60～100℃。正常情況下聚合是在大氣壓條件下進行的，但也可在低于大氣壓或高于大氣壓下、優選的為1～5巴壓力下進行。
根據批量大小，反應時間正常情況下為1～10小時，常常為1.5～5小時。
為了降低聚合物水分散體中的單體含量，在本方法的步驟(a)聚合之后，可將該水分散體在大氣壓或低于大氣壓的條件下直接加熱至90～100℃，以便除去氣態的殘余單體。加入消泡劑可以防止任何可能產生的氣泡。
降低本發明方法產物中的單體含量的另一種優選的方法是后聚合法，其中通過加入額外的引發劑，優選的是氧化還原引發劑，特別優選的是H2O2、抗壞血酸和硫酸亞鐵的混合物，可以使單體含量降低至100ppm以下，優選的為＜20ppm。在后聚合期間，pH值會下降最多4個單位。為了防止pH值的這種漂移，如需要的話可以加入更多上述的緩沖物質。但是，現已發現，在后聚合過程中免除調節pH值是有利的。
為了制備貯存穩定性好的聚合物水分散體，還有一種有利的做法是，按照本發明方法步驟(a)和(b)使聚合單體完全反應之后再將該體系的pH值調節至6～10，優選的為7～9。
尤其是為了制備pH值穩定的聚合物水分散體，一種有利的做法是，按照本發明方法的步驟b)使聚合單體反應完全之后，開始再加入至少一種選自碳酸、硼酸、乙酸、檸檬酸和磷酸的鹽將該體系的pH值調節至5～7，然后再加入至少一種選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物、氨以及伯、仲、叔胺的堿，以便確定最終所需的pH值范圍，即6～10，優選的為7～9。
另一種可供選擇的方法是，在聚合完成后先加入至少一種上述的堿，然后再加入緩沖劑，或者將兩者同時一起加入。
聚合物的K值在10～250之間，優選的為30～200，更優選的為50～150，最優選的為70～120。所需的特定K值可按常規方法依據原料組成來確定。K值可按照“Fikentscher，纖維素化學，13(1932)58～64和71～74頁”中所述方法進行測定，其中根據K值范圍的不同，在25℃的N-甲基吡咯烷酮中用0.1～5wt％聚合物濃度進行測定。
所制得的聚合物水分散體或溶液的固體含量一般為10～70wt％，優選的為15～65wt％，特別優選的為20～60wt％。
本發明還提供了按本文以上所述聚合方法制得的聚合物水分散體。優選的聚合物分散體是以可自由基聚合的丙烯酸和/或甲基丙烯酸的C1～C6烷基酯、特別是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯為基本單體的一類聚合物的分散體。該分散體的殘余單體含量低于100ppm，優選的為低于20ppm。
聚合物水分散體可通過各種干燥技術轉化成粉末狀，這些干燥技術例如有噴霧干燥法，包括流體噴霧干燥法、輥式干燥法或冷凍干燥法。聚合物分散體有利的低粘度使得采用噴霧干燥法成為一種優選的干燥技術。
如有必要，干燥時也可加入噴霧助劑，例如高分散二氧化硅、硅酸鹽、淀粉和/或淀粉衍生物，纖維素和/或纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮以及聚乙烯醇。
將所制得的聚合物干粉重新分散于水中，就能夠重新制得水分散體或溶液。轉化為粉末料的好處在于簡化運輸的方式并降低滋生微生物之類可能發生的不測事件的危險性。
因此，本發明還提供了將按照本發明方法制備的聚合物水分散體進行干燥而制得的聚合物粉末。根據聚合物組成的不同，有關的聚合物可能是可溶于、可分散于或不可溶于水中的。
本發明水可溶或水可分散的聚合物在藥物劑型應用中特別適于作為成膜劑、粘結劑、潤濕劑和/或可溶于或可分散于胃液中的助溶劑。
本發明水不可溶的聚合物特別適于作為緩釋聚合物，用于延緩釋放活性物質、用于使藥物穩定、用于掩蓋有異味和/或異臭的活性物質的味道或氣味。
水可分散或水不可溶聚合物的優選應用領域是在固體藥劑中作為包衣組合物使用。
當該聚合物用作包衣組合物時，因其極其柔軟和低的粘度，所以一般不必添加任何增塑劑。
本發明還提供了藥物劑型，包含至少一種水可溶或水可分散或水不可溶的聚合物作為包衣組合物、粘結劑和/或成膜輔劑；所說的聚合物，無論以水分散體形式還是以聚合物粉末形式使用，都可按照上述的本發明方法制得。
有包衣的藥劑型其中優選包含涂膜片劑、涂膜微片劑、糖衣片劑、涂膜錠劑、膠囊、晶狀劑、粒狀劑和小丸劑。
含粘結劑的藥劑型其中優選包含片劑、微片劑、芯劑、粒狀劑和小丸劑。
以下實施例舉例說明本發明聚合物水分散體的制備方法。聚合物制備方法實施例1將由497.1g水、3.5g硫酸月桂酯鈉(15％)和53.7g料液1配制成的溶液加熱至75℃，加入7.5g過氧化焦硫酸鈉(7％)，在80℃和pH＝7的條件下，在2小時內連續地加入料液1和2。料液1500.7g水22.6g乙氧基化的壬基苯酚(100乙氧基單位)17.5g焦磷酸鈉(3％)
7.0g硫酸月桂酯鈉(15％)369.0g丙烯酸乙酯158.1g甲基丙烯酸甲酯料液221.1g過氧化焦硫酸鈉(2.5％)讓該批反應物接著后聚合1.5小時，然后冷卻至室溫，接著相繼加入0.2g過氧化氫(30％)溶于8.9g水的溶液和0.3g抗壞血酸與0.5g硫酸亞鐵(1％)溶于23.7g水的溶液。在這一步驟完成之后，分散體的pH值為4。
隨后，通過加入17.6g焦磷酸鈉(3％)將pH值調至6，接著通過加入10％濃度的NaOH水溶液將pH值調至8.5。對比例1將由497.1g水、3.5g硫酸月桂酯鈉(15％)和53.7g料液1配制成的溶液加熱至75℃，加入7.5g過氧化焦硫酸鈉(7％)，在80℃和pH＝8的條件下，在2小時內連續地加入料液1和2。料液1500.7g水22.6g乙氧基化的壬基苯酚(100乙氧基單位)35.1g焦磷酸鈉(3％)7.0g硫酸月桂酯鈉(15％)369.0g丙烯酸乙酯158.1g甲基丙烯酸甲酯料液221.1g過氧化焦硫酸鈉(2.5％)讓該批反應物接著后聚合1.5小時，然后冷卻至室溫，接著相繼加入0.2g過氧化氫(30％)溶于8.9g水的溶液和0.3g抗壞血酸與0.5g硫酸亞鐵(1％)溶于23.7g水的溶液。在這一步驟完成之后，分散體的pH值為6。
隨后，通過加入10％濃度的NaOH水溶液將pH值調至8.5。對比例2將由497.1g水、3.5g硫酸月桂酯鈉(15％)和53.7g料液1配制成的溶液加熱至75℃，加入7.5g過氧化焦硫酸鈉(7％)，在80℃和pH＝7的條件下，在2小時內連續地加入料液1和2。料液1500.7g水22.6g乙氧基化的壬基苯酚(100乙氧基單位)17.5g焦磷酸鈉(3％)7.03g硫酸月桂酯鈉(15％)369.0g丙烯酸乙酯158.1g甲基丙烯酸甲酯料液221.1g過氧化焦硫酸鈉(2.5％)讓該批反應物接著后聚合1.5小時，然后冷卻至室溫，接著相繼加入0.2g過氧化氫(30％)溶于8.9g水的溶液和0.26g抗壞血酸與0.5g硫酸亞鐵(1％)溶于23.7g水的溶液。在這一步驟完成之后，分散體的pH值為4。
隨后，通過加入10％濃度的NaOH水溶液將pH值調至8.5。實施例2將按照實施例1和按照對比例1與2制備的聚合物分散體進行單體含量分析并對其作貯存穩定性試驗。結果匯總于下表中。
1)將水分散體用120μm篩網過濾后測得；2)制備成品分散體后直接測得；3)貯存2周后測得。
表中結果證實，按照本發明方法(實施例1)制備的聚合物分散體顯示最佳的貯存穩定性(pH穩定性)以及所要求的低殘留單體含量和低比例的凝結物。實施例3咖啡因丸緩釋涂覆層在一個流動床涂膜器(Streal，Aeromatic公司生產)中，將500g直徑為0.7～1.4mm的咖啡因小丸，用實施例1制備的丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯共聚物30％的分散體進行涂覆。采用Wurster法將分散體噴涂在小丸上。涂層配方的組成如下丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體(30％) 41.66％滑石 12.5％消泡劑Pharsil 21046 VP 0.025％水 45.815％入口空氣溫度設定為45℃，而出口空氣溫度為27℃。以15克/分噴涂速度進行操作，一共耗用477.2克噴涂懸浮體。噴涂結束后，在45℃下干燥3分鐘。
噴涂處理后的小丸具有光滑的表面。在藥物釋放裝置中按照USP 23(依據Pharmatest PTW)方法對活性物質的釋放進行測定，在前2小時內是在0.08N鹽酸(模擬胃液)中發生釋放的，隨后是在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液(模擬腸液)中發生釋放的。
得到的釋放數據如下1小時1％2小時2％4小時11％8小時55％12小時 70％24小時 95％實施例4皮膚滲透治療藥劑將10g心得安-HCl和30g聚乙二醇400溶于100g水中，并將此溶液緩慢攪拌于860g 30wt％的按本發明實施例1制備的丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體中。加畢后，繼續緩慢攪拌1小時。將此制劑攤鋪在一張聚酯薄片(Hostaphan，赫司特公司產)上，該聚酯薄片置于一個帶有100μm涂膜棒的涂膜裝置(購自Erichsen公司)上，然后在55℃下干燥。分別重復該涂布和干燥的操作，直至干膜的厚度達150μm為止。
權利要求
1.一種制備聚合物水分散體的方法，包括在一種水相體系中、在聚合引發劑存在下使至少一種可自由基聚合的烯鍵不飽和單體聚合，該方法包括在制備過程中通過加入至少兩種不同的堿試劑而其中至少一種堿試劑是分多步加入的這種方法來調節該水分散體的pH值。
2.如權利要求1所要求的方法，其中不同堿試劑的加入是在不同時間完成的。
3.如權利要求1或2中任何一項所要求的方法，其中所說的聚合是在酸性聚合引發劑存在下發生的。
4.如權利要求1～3中任何一項所要求的方法，其中所用的至少一種堿試劑是選自碳酸、硼酸、乙酸、檸檬酸和磷酸這些酸的鹽，而另外的堿試劑包含至少一種選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物、氨以及伯、仲和叔胺的堿。
5.如權利要求1～4中任何一項所要求的方法，其中所述的可自由基聚合的烯鍵不飽和單體包含選自下列一組的化合物單烯鍵不飽和的C3～C8羧酸的C1～C24烷基酯、單烯鍵不飽和的C4～C8二羧酸的C1～C24烷基酯、脂族C1～C24羧酸的乙烯酯、單烯鍵不飽和C3～C8羧酸的酰胺、C1～C24烷基乙烯醚、單烯鍵不飽和C3～C8羧酸的N-C1～C24烷基取代酰胺、單烯鍵不飽和C3～C8羧酸的N，N-C1～C24二烷基取代酰胺、N-乙烯基內酰胺、苯乙烯和丁二烯。
6.如權利要求1～5中任何一項所要求的方法，其中可自由基聚合的烯鍵不飽和單體包含丙烯酸和/或甲基丙烯酸的C1～C6烷基酯。
7.如權利要求1～6中任何一項所要求的方法，其中至少一種堿試劑的加入是至少分兩步進行的。
8.如權利要求1～7中任何一項所要求的方法，其中選自碳酸、硼酸、乙酸、檸檬酸和磷酸這些酸的鹽的加入是至少分兩步進行的。
9.如權利要求1～8中任何一項所要求的方法，其中a)使至少一種可自由基聚合的烯鍵不飽和單體在酸性聚合引發劑存在下、在pH值為1～7.5的條件下進行聚合，通過加入選自碳酸、硼酸、乙酸、檸檬酸和磷酸這些酸的鹽使pH保持恒定，b)在聚合引發劑消耗完之后，在不調節pH值條件下使反應混合物進行后聚合以降低單體含量，c)在聚合后得到的水分散體中再加入選自碳酸、硼酸、乙酸、檸檬酸和磷酸這些酸的鹽，使之產生緩沖作用，以及d)隨后，通過加入選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物及氨這些堿將該分散體的pH值調節至6～10。或者其中緊隨本方法的步驟b)之后，按照步驟d)的方法先將聚合物分散體的pH值調節至6～10，然后再進行步驟c)。
10.如權利要求9所要求的方法，其中烯鍵不飽和單體和步驟a)中的聚合引發劑是以半間歇的操作方法通過不同的加料口同時計量加入到聚合反應器中去的。
11.如權利要求9所要求的方法，其中氧化還原體系用作步驟b)的后聚合引發劑。
12.如權利要求9所要求的方法，其中由H2O2、抗壞血酸和/或硫酸亞鐵構成的氧化還原體系用作步驟b)的后聚合引發劑。
13.如權利要求9所要求的方法，其中步驟c)和d)是同時進行的。
14.按照權利要求1所規定的方法制得的一種聚合物水分散體。
15.如權利要求14所要求的聚合物水分散體，其殘留單體含量低于100ppm。
16.由權利要求14所規定的聚合物水分散體經干燥后制得的一種聚合物粉末。
17.如權利要求14所規定的聚合物分散體作為藥物劑型的輔配劑的用途。
18.如權利要求17所要求的用途，該用途是作為固體藥物劑型涂覆組合物。
19.一種固體藥物劑型，其中包含按照權利要求1所規定方法制備的聚合物。
全文摘要
一種制備聚合物水分散體的方法,包含在水相體系中使至少一種可自由基聚合的烯鍵不飽和單體在聚合引發劑存在下進行聚合,其中在制備過程中通過加入至少兩種不同的堿試劑而其中至少一種所說的堿試劑是分多步加入的這種方法來調節該水分散體的pH值。
文檔編號C08F220/14GK1257079SQ9912464
公開日2000年6月21日 申請日期1999年12月15日 優先權日1998年12月15日
發明者M·安格爾, K·科爾特, A·桑納 申請人:Basf公司