專利名稱:殺配偶子劑吡唑類的制作方法
本發明屬于植物雜交和有機化學，特別是農業化學范疇。通過雜交技術，在提高栽培植物，特別是谷類的產量和抗性方面已經取得非常重要的進展，而在過去，要使又有花粉又有接受花粉器官的這些種類的植物雜交是非常困難的。
已發現某類化合物具有抑制花粉生成的能力，使用這種化合物可大大地簡化雜交過程，將要雜交的兩株植物簡單地種植在彼此相鄰的小塊窄長的土地上，并將一株植物的土壤用花粉生成抑制劑處理，如果花粉生成抑制劑相當有效，則經處理的植物所產生的所有種子將都是雜交種子，因為花粉是來自于未處理過的植物。
具有花粉生成抑制活性的化合物可參看下列美國專利U.S.4345934，U.S.4147528，U.S.4238220。
本發明提供了一系列結構式如下所示的具有花粉生成抑制作用的吡唑類化合物。
其中R和R1分別代表氯，溴或C1-C4烷基，最好是甲基;
R2是羥基，C1-C4烷氧基，C3-C4鏈烯氧基，C3-C4鏈炔氧基，或植物學上可接受的能形成羧酸鹽的基團，或者R2和R3結合在一起代表-NH-，以形成酰亞胺;
R3為NH2，羥基，或植物學上可接受的能形成羧酸鹽的基團;
如果R2為烷氧基，鏈烯氧基或鏈炔氧基，則R3為NH2;如果R3不是NH2，則R2和R3為相同基團。
本發明也提供了具有花粉生成抑制作用的復方制劑，它們含有上述結構式所示的一種化合物和一種或一種以上植物學上可接受的稀釋劑。本發明也提供了一種對這種處理方法敏感的谷類植物抑制花粉生成的方法，該方法包括在花藥形成前給植物施用可抑制花粉生成劑量的上述結構式的化合物。
本發明進一步還提供了一種產生具有父本和母本品種的雜交谷物種子的方法，它包括將上述的父本和母本品種的種子種植在彼此相鄰但又分開的小塊土地上，用剛剛敘述的花粉生成抑制方法處理上述由母本種子生長出來的母本植物，如果母本植物對這種處理相當敏感，則將處理過的母本植物用上述從父本種子生長出來的父本植物授粉，并產生雜交種子，再從處理過的母本植物采收雜交種子。
在本發明中，所有的溫度以攝氏度數表示;所有的百分比、比例等均以重量單位表示，除非另有說明。
在上面結構式中，術語C1-C4烷氧基包括通過氧原子連接的直鏈或叉鏈的烷基基團，如甲基，乙基，丙基，異丙基、丁基、叔丁基和異丁基。
術語C3-C4鏈烯氧基包括通過一個氧原子連接的不飽和基團，如烯丙基和2-甲基烯丙基。術語C3-C4鏈炔氧基包括通過一個氧原子連接的丙炔基和3-丁炔基等基團。
上面結構式的鹽類是與任何一種植物學上可接受的能形成羧酸鹽的部份形成的。較好的形成鹽的部份包括堿金屬，胺基和季銨基團，特別是鈉，鉀，鋰，C1-C4烷氨基，二烷基氨基和三烷基氨基，以及季銨鹽，比較好的是那些氮原子被四個氫，C1-C18烷基，苯基或芐基取代的季銨鹽，具有一個或二個C10-C18基團的大季銨鹽基團更好。
例如，下列季銨鹽基團，如銨，四甲基銨，二乙基-二甲基銨鹽，二乙基-二丁基銨鹽，芐基-三甲基銨，叔丁基-三甲基銨，苯基-三乙基銨，二乙基-二丙基銨，仲丁基-三甲基銨，異丁基-三乙基銨，二甲基-雙(四癸基)銨，三甲基一十八烷基銨，二乙基一十二烷基一十五烷基銨，二甲基-癸基-十七烷基銨等是有效的，并可根據情況加以選擇，此外，一些胺，如甲胺，丁胺，三乙胺，二丙胺等也易于形成鹽類。
本發明的某些類型的化合物已經過優選，這些經過優選的化合物類型如下，可以理解的是，可從經過優選的類型的化合物中選擇一些基團，按照任何希望的組合方式，進一步形成新的更局限或更廣泛的更好類型化合物。
1)R2是羥基或它的鹽;
2)R2是羥基;
3)R2是烷氧基;
4)R2是甲氧基;
5)R2是鏈烯氧基或鏈炔氧基;
6)R和R1是相同基團;
7)R和R1是氯;
8)R和R1是甲基;
9)R和R1是氯或溴;
10)R2和R3是羥基或其鹽;
11)R3是NH2。
為了保證讀者了解本發明，特提出下列化合物4-羧基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，1-(3-溴-5-甲基苯基)-4-丙氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4，5-二羧基-1-(3，5-二溴代苯基)吡唑，二鉀鹽，1-(3-氯-5-甲基苯基)-4-異丙氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4-乙氧羰基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，4-叔丁氧羰基-1-(3-氯-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，1-(3，5-二氯代苯基)-4-異丁氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4-烯丙氧羰基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，4，5-二羧基-1-(3，5-二甲基苯基)吡唑，4，5-二羧基-1-(3-溴-5-甲基苯基)-吡唑，二鈉鹽，4，5-二羧基-1-(3，5-二溴代苯基)吡唑，雙(三乙基胺)鹽，4-烯丙氧羰基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，
1-(3，5-二氯代苯基)-4-(2-甲基烯丙基)氧羰基-5-吡唑羧酰胺4-烯丙氧羰基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，1-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-甲基烯丙基)-氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4-(2-丁烯基)氧羰基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，4，5-二羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)吡唑，雙(三乙基脒)鹽，4-(3-丁烯基)氧羰基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，1-(3-溴-5-氯苯基)-4-炔丙氧羰基-5-吡唑羧酰胺，1-(3-溴-5-甲基苯基)-4-炔丙氧羰基-5-吡唑羰酰胺，1-(3-溴-5-氯苯基)-4-(2-丁炔基)氧羰基-5-吡唑羧酰胺，1-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(1-甲基炔丙基)氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4，5-二羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)吡唑，1-(3-氯-5-甲基苯基)-4，5-吡唑二羧酰亞胺，1-(3，5-二甲基)-4，5-吡唑二羧酰亞胺，1-(3，5-二溴代苯基)-4，5-吡唑二羧酰亞胺，
1-(3，5-二氯代苯基)-4，5-吡唑二羧酰亞胺，4，5-二羧基-1-(3，5-二氯代苯基)吡唑，雙(四丁基銨)鹽，4，5-二羧基-1-(3-氯-5-氟代苯基)-吡唑，雙(十六烷基-三甲基銨)鹽，4，5-二羧基-1-(3，5-二甲基苯基)吡唑，雙(十一烷基-三乙基銨)鹽，1-(3-氯-5-甲基苯基)-4，5-吡唑二羧酰亞胺，1-(3-溴-5-甲基苯基)4，5-吡唑二羧酰亞胺，1-(3-溴-5-氯代苯基)4，5-吡唑二羧酰亞胺，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，鈉鹽，1-(3，5-二溴代苯基)-4-羧基-5-吡唑羧酰胺，鉀鹽，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，鋰鹽，4-羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，三乙胺鹽，4-羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，甲胺鹽，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，丁胺鹽，4-羧基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，三乙胺鹽，
4-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，三乙醇胺鹽，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，四丁基銨鹽，4-羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，芐基-三乙基銨鹽，1-(3-溴-5-甲基苯基)-4-羧基-5-吡唑羧酰胺，二丁基-二乙基銨鹽，4-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，四甲基銨鹽，4-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，二甲基-雙(十二烷基)銨鹽，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，二乙基-甲基-十八烷基銨鹽，4-羧基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，十七烷基-三甲基銨鹽，4-羧基-1-(3-溴-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，二甲基-丙基-十四烷基銨鹽，1-(3，5-二溴代苯基)-4-羧基-5-吡唑羧酰胺，二甲基-雙(十五烷基)銨鹽，本發明的化合物可通過下述的主要過程制得第一步，由芳肼與(烷氧亞甲基)-氰基乙酸烷基酯反應制得相應的5-氨基-1-苯基-4-1H-吡唑羧酸酯，然后，將該氨基吡唑轉化成相應的5-鹵代吡唑羧酸酯，接著再轉化成5-氰基吡唑羧酸酯，該化合物是制備本專利中花粉生成抑制劑的關鍵中間體。
在主要過程的關鍵步驟中，5-氰基-4-吡唑羧酸酯用強堿，最好是氫氧化鉀水解，可得到預期的4-羧基-5-吡唑羧酰胺。反應式說明如下
在上面反應式中，Alk指的是C1-C4烷基，Halo指的是氯或溴。
在本發明中描述的各步反應過程中均未采用非常過量的任一種反應劑，收率不錯，一般采用等摩爾量即可獲得滿意結果，然而，在一般的有機反應中，為了保證充分利用價格昂貴或難以得到的反應劑，最好是用過量的價格便宜且易得的反應劑，同樣為了得到最佳收率，過程中的各步反應也可以進行較長時間，或在反應完全之前停止，以使整個系統中產物的產量最高，根據情況，可選用上述兩種操作方法中的任何一種。
在上述反應式的第一步反應中，最好用一種低級醇作為反應溶劑，反應溫度最好高些，大約在50-150℃范圍，很清楚，在加壓條件下，反應溫度可超過反應混合物沸點，然而，如果采用適宜的操作安全措施，則反應將可在任一合理的溫度下進行，如0～200℃范圍。
上述反應式中鹵化這一步最好用亞硝酰氯，既用重氮化劑，又可做鹵化劑，生成5-氯代吡唑，亞硝酰氯作為氣體，可以方便地通過鼓泡通入到劇烈攪拌著的反應混合物中，氯化反應可在任何一種惰性有機溶劑中進行，最好用鹵代烷，如氯仿，四氯化碳等。為了使亞硝酰氯在反應混合物中達到最大溶解度，最好選用溫和的溫度范圍0-50℃。
5-溴代吡唑中間體是用亞硝酸烷基酯作重氮化劑和一種適宜的鹵素源進行反應而制備的，亞硝酸異戊酯和亞硝酸叔丁酯等是適宜的重氮化劑，溴仿和元素溴是常用的溴源，反應條件基本上與氯化反應相同。
5-鹵代吡唑的氰化反應可按常規方法用堿金屬的氰化合物，如氰化鈉、氰化鋰或氰化鉀進行。氫化反應可在惰性有機溶劑中進行，最好在非質子溶劑中進行，如二甲基甲酯胺，二甲基亞砜和六甲基磷酰胺等有機溶劑是本步反應特別好的溶劑。氰化反應在高的溫范圍50-200℃中進行較好，最好為80-140℃。
制備4-羧基-5-吡唑羧酰胺的水解反應最方便是用氫氧化鉀在乙醇水液中進行。將堿溶于最小量水中，并加到乙醇中制得反應介質。其它堿金屬的氫氧化合物，如氫氧化鈉和氫氧化鋰也可用于本過程，同樣地，除了乙醇水溶液外，其它的反應溶劑也是有用的，特別是一些烷基醇的水溶液，如甲醇、丙醇和異丙醇，水解反應在略高的溫度范圍50-100℃進行較好，最好是在反應混合物回流溫度下進行。
另外，水解反應也可在無機酸如溴氫酸的水溶液中，于略高的溫度范圍50-100℃下進行，繼續水解將可把羧酰胺基團水解而制得二羧酸化合物，因此，可從5-氰基-4-吡唑羧酸酯一步制得二羧酸化合物，或者經4-羧基-5-吡唑羧酰胺分步制得。
一種改進的制備某些烷基-芳基肼，特別是帶有3-甲基取代基苯肼的方法如下先由相應的苯胺與亞硝酸鈉反應制得重氮鹽，然后，將重氮鹽與亞硫酸鉀按有機化學方法一書(Houben-Weyl，Me-thoden der organische chemie，Vol.10/2，P.180(1967)〕中所述的方法進行反應。在下面的制備實例中說明了剛剛敘述的芳基肼的制備方法。
另一個適用于制備本發明某些例子的化合物方法可從5-氨基吡唑-4-羧酸鹽開始，該中間體在亞硝酸叔丁基酯存在下，在惰性有機溶劑中于溫和溫度下與二甲基二硫化合物反應，室溫即十分滿意。在這一步反應中，該中間體的氨基被甲硫基團所取代，然后，甲硫基中的硫原子用例如過氧化氫氧化劑氧化，得到甲基磺酰基，氧化反應最好在略高的溫度下于醋酸中進行。
該中間體在高溫下，通過與堿金屬氰化合物反應，其甲基磺酰基即被氰基取代，氰基再水解生成酰胺，如上述主要反應過程所示。
本發明的酰亞胺化合物很易通過在高溫條件下，用偶合劑處理4-羧酸-5-吡唑羧酰胺而制得。如下例所示，較好的偶合劑是羰基二咪唑，在常壓或加壓情況下，較滿意的反應溫度范圍大約為50-150℃。
4-羧酸-5-吡唑羰酰胺或4，5-二羧基吡唑的鹽類很容易按一般方法制備，例如將該化合物與適當的堿在烷基醇或酮的水溶液中反應即可。當要制備堿金屬鹽時，堿可以是任何一種合適的堿金屬氫氧化物，烷氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，當要制備季銨鹽時，則將適宜的季銨鹵化物，磺酸鹽，氫氧化物，甲磺酸鹽等在合適的有機溶劑中與羧酸化合物的鈉鹽化合，成鹽的溫度范圍在0-100℃。
也可按常規方法方便地制備4-羧基已被酯化了的化合物通過將4-羧基化合物在有機溶劑中，在有少量作為酯化催化劑的無機酸存在下與醇反應。酯也可通過將酸的堿金屬鹽與欲引入的酯基相應的鹵代物反應而制得，50-100℃溫和溫度即令人滿意，反應時間通常很短。偶合劑有助于酯化反應，但通常并不是必須的。
總之，本發明的化合物可通過下面方法制得(A)水解結構式(Ⅰ)所示的腈
其中R，R1和R2如上定義，以便制備R2為羥基的式(Ⅰ)化合物;如果必要，也可再通過適當的成鹽或酯化作用，以便得到R2不是羥基的式(Ⅰ)化合物;
(B)使R3為NH2和R2為OH的式(Ⅰ)化合物與偶合劑反應，以便生成R2和R3結合在一起代表-NH-的亞酰胺;
(C)水解R3為NH2的式(Ⅰ)化合物，以便生成R3為OH的式(Ⅰ)化合物。
下面的制備和實例進一步說明了本發明。
制備13，5-二甲基苯基肼，鹽酸鹽將250毫升濃鹽酸和185克冰加入到一個三頸圓底燒瓶中，將100克3，5-二甲基苯胺于25分鐘內加入到上述混合物中，加入后，將該混合物于0-5℃攪拌反應15分鐘，然后，將72克亞硝酸鈉在230毫升冰水中形成的溶液于45分鐘內加入到上述混合物中，在這段時間內，混合物溫度控制在-5°-0℃之間。
同時，于20-30℃下，通過鼓泡將二氧化硫通入到317克氫氧化鉀在1100毫升水中形成的溶液中以制備亞硫酸鉀溶液，通入二氧化硫直到溶液最終pH為4時為止，然后，將該溶液冷卻至0℃。
將重氮鹽的混合物加入到亞硫酸鹽的溶液中，將該混合物加熱至85℃，并在此溫度下攪拌1小時，乘熱通過玻璃棉填料過濾，攪拌濾液，過夜并冷卻至室溫。過濾，固體在空氣中干燥過夜，得185克粗品。將粗品溶于工業酒精中，加入水以析出結晶。
然后，將上述產品加入到875毫升濃鹽酸和1750毫升冰水中，混合物加熱至75℃，并攪拌30分鐘以生成鹽酸鹽，乘熱過濾，濾液于攪拌下冷卻過夜，過濾收集固體，于60℃干燥，得到39克預期的中間體。
實例14-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺將38.6克由制備1制得的中間體和37.9克(乙氧亞甲基)氰基乙酸乙酯，36.7克醋酸鈉和30.0毫升乙醇混合在一起，加熱回流20小時，在攪拌下傾入到1立升冰水中，過濾，固體干燥，用乙醇/水重結晶活性炭脫色，得到40.8克5-氨基-1-(3，5-二甲基苯基)-4-吡唑羧酸乙酯，熔點為113-114℃。
將上面制得的中間體30.6克加到180毫升氯仿中，加入22.2克二甲基二硫化合物。當反應物溶解時，在室溫下加入4.6克亞硝酸叔丁基酯，該混合物自然升溫至35℃，再加入另一份4.6克亞硝酸酯，使溫度升高到55℃，然后，按在一小時內加入1毫升亞硝酸酯的速度使反應溫度保持在50℃左右，直到亞硝酸酯加入總量為18.3克時止。將反應混合物攪拌過夜并冷卻，混合物用水洗二次，鹽水洗一次，用分相紙和硫酸鈉干燥減壓除去揮發性物質，得到34.5克油狀殘留物。10.2克的油狀殘留物通過高壓液相層析純化，用己烷∶醋酸乙酯(3∶1)洗脫，得到8.23克的油狀物，它基本上是純凈的1-(3，5-二甲基苯基)-5-甲硫基-4-吡唑羧酸乙酯。
將7.3克上面的中間體加到30毫升醋酸和15毫升30%過氧化氫中，將該混合物在蒸汽浴上加熱105分鐘，然后，冷卻過夜并過濾，固體用水洗滌，干燥，得到5.6克1-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基磺酰基-4-吡唑羧酸乙酯，熔點為120-121.5℃。
將5.0克上述中間體和35毫升二甲基甲酰胺以及1.9克氰化鈉混合在一起，該混合物被加熱至80-90℃，保持30分鐘，然后，攪拌過夜并冷卻，再將它倒入100毫升冰水中，過濾分出固體，干燥，從乙醇/水重結晶，得到3.14克5-氰基-1-(3，5-二甲基苯基)-4-吡唑羧酸乙酯，熔點83.5-84.5℃。
將2.5克上述中間體加入到25毫升乙醇中，再加入1.6克氫氧化鉀，該混合物回流加熱10分鐘，加入7毫升水，再回流加熱1.5小時，然后，傾入100毫升水中，用鹽酸酸化。將該混合物冷卻過夜，過濾，固體干燥后再溶于2N氫氧化鈉中，用鹽酸酸化，收集固體，用400毫升水重結晶，得到1.42克預期產物，熔點223～225℃。
理論值C，60.23;H，5.05;N，16.21;
實驗值C，60.39;H，4.89;N，15.92。
實例24-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺25克3，5-二氯代苯肼鹽酸鹽加到200毫升乙醇，18克醋酸鈉和18.6克(乙氧亞甲基)-氰乙酸乙酯的混合液中，該混合物加熱回流20小時，傾入700毫升冰水中，過濾，固體干燥，從乙醇重結晶，得到28.5克5-氨基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酸乙酯，熔點為157-158℃。
將14.2克上述中間體加到140毫升氯仿中，于室溫下加入8.9克二甲基二硫化合物和3.6克亞硝酸叔丁基酯，再將總量為3.6克的亞硝酸酯分次加入，所得的混合物室溫攪拌過夜，然后，用水洗二次，鹽水洗一次，干燥，減壓蒸發，得到的油狀物用己烷∶醋酸乙酯(7∶2)層析分離，產物從己烷中重結晶，得到10.0克1-(3，5-二氯代苯基)-5-甲硫基-4-吡唑羧酸乙酯，熔點為70-72℃。
9.3克上述中間體用20毫升30%過氧化氫在40毫升醋酸中氧化，如實例1所述，得到7.6克1-(3，5-二氯代苯基)-5-甲磺酰基-4-吡唑羧酸乙酯，熔點為179-181℃。
將7.0克上述中間體加到60毫升二甲基甲酰胺和2.4克氰化鈉中，按實例1的方法進行反應，得到5.7克1-(3，5-二氯代苯基)-5-氰基-4-吡唑羧酸乙酯，熔點為101-103℃。
將2.02克上述中間體溶于40毫升乙醇中，加入1.1克氫氧化鉀。將該混合物回流攪拌15分鐘，加入20毫升水，繼續回流攪拌80分鐘，然后，傾入到150毫升水中，過濾，濾液用鹽酸酸化，酸化的溶液冷卻過夜，過濾，固體干燥，并從醋酸水溶液重結晶，得到1.4克預期產物，熔點為258-260℃(分解)。
理論值C，44.03;H，2.35;N，14.00實驗值C，44.27;H，2.29;N，13.93實例34-甲氧羰基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺將1.1克實例1的化合物懸浮于20毫升甲醇中，鼓泡通入鹽酸氣1分鐘，該混合物加熱回流2小時，然后，傾入到50毫升冰水中，該混合水溶液用氫氧化鈉堿化，過濾，固體真空干燥，從甲苯重結晶，得到0.14克預期產物，熔點為179-180℃。
理論值C，61.53;H，5.53;N，15.38實驗值C，61.76;H，5.40;N，15.11。
實例44-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，鈉鹽2克實例1化合物懸浮于20毫升甲醇中，于攪拌下緩慢加入0.4克甲醇鈉，將該溶液過濾，并減壓蒸發至干，殘留物從甲醇/乙醚重結晶，真空干燥，得到0.65克預期的鹽，熔點為266-268℃。
理論值C，55.52;H，4.30;N，14.94實驗值C，55.27;H，4.49;N，14.66實例54-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，二甲基-雙(C10-C14烷基)銨鹽3.13克實例1化合物在60毫升50%的丙酮水液中混合成漿狀物，加入0.48克氫氧化鈉，溫熱該混合物，再將7.48克Ke-mamine Q(Witco化學公司的Humko化學部)，一種含75%二甲基-雙(C10-C14烷基)氯化銨的溶液加入上述混合物中，室溫攪拌過夜，減壓除去丙酮，該水懸浮液用100毫升二氯甲烷提取，有機層用硫酸鈉干燥，再減壓蒸發，得到7.28克油狀的預期化合物，用元素分析和核磁共振譜鑒定。
實驗值C，70.82;H，11.14;N，7.35NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H);7.22(s，2H)，6.92(s，1H);3.05-3.40(m，4H)，3.19(s，6H)，
2.33(s，6H)，0.7-1.7(m，49H)。
實例61-(3，5-二甲基苯基)-4，5-吡唑二羧酰亞胺2克實例1化合物溶于15毫升二甲基甲酰胺中，再加入1.38克羰基二咪唑，該混合物在蒸汽浴上加熱3小時，然后，倒入150毫升冰水中，過濾，固體減壓干燥，從醋酸重結晶，得到0.88克預期化合物，熔點為233-235°。
理論值C，64.72;H，4.60;N，17.42實驗值C，64.34;H，4.57;N，17.12實例71-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧羰基-5-吡唑甲酰胺將實例2化合物1.5克懸浮在30毫升甲醇中，向該懸浮液通入氯化氫氣體1分鐘，然后在繼續通入氯化氫氣體時在5分鐘內加入30毫升甲醇。將該混合物加熱回流2小時，冷卻，過濾。收集固體并干燥，得到預期的產物1.15克，熔點220-222°。
理論值C，45.88;H，2.89;N，13.38;
實驗值C，46.09;H，3.06;N，13.51。
實例81-(3，5-二氯苯基)-4-乙氧羰基-5-吡唑甲酰胺將實例2化合物2克懸浮于80毫升無水乙醇中并通入氯化氫氣體5分鐘。然后將該混合物加熱回流2小時，冷卻，過濾。收集固體并干燥，得所需要的產物1.25克，熔點164-166°。
理論值C，47.58;H，3.38;N，12.80;
實驗值C，47.49;H，3.38;N，12.69。
實例94-羧基-1-(3，5-二氯苯基)-5-吡唑甲酰胺，鈉鹽將實例2化合物2.5克與25毫升甲醇混和，于攪拌下加入0.45克甲醇鈉。再加入一些甲醇，將此混合物在蒸汽浴上加熱幾分鐘。然后將反應物冷卻并過濾，濾液真空蒸發，得到不純的產物，將此不純物溶于熱甲醇中，用活性炭脫色處理，并用乙醚沉淀，得1.26克預期的產物，熔點278-280°。該產品經核磁共振分析鑒定。
NMR(在DMSOd6中)δ7.98(s，1H);7.22(s，1H);7.56(s，2H)。
實例104-羧基-1-(3，5-二氯苯基)-5-吡唑甲酰胺，二甲基-雙(C10-C14烷基)銨鹽將實例2化合物5克與100毫升50%丙酮水溶液混和，加入0.67克氫氧化鈉。將該混合物溫熱，加入10.35克Kemamine Q。然后將該混合物在室溫攪拌過夜，減壓蒸除丙酮，殘余物水溶液用二氯甲烷提取，有機層真空蒸發，得11.3克油狀物，經元素分析和核磁共振分析鑒定為所需要的產物。
實驗值C，63.98;H，9.43;N，7.13。
NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H);7.24(s，3H);3.05-3.55(m，10H);0.7～1.7(m，54H)。
實例114-羧基-1-(3，5-二氯苯基)-5-吡唑甲酰胺，十八烷基-三甲基銨鹽將實例2化合物5克與100毫升50%丙酮水溶液混和，加入0.67克氫氧化鈉，將該混合物溫熱并攪拌15分鐘，然后加入十八烷基-三甲基氯化銨50%溶液10.6克，并將該混合物攪拌過夜。然后，反應物用100毫升乙酸乙酯提取，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉和分相紙干燥，然后將提取液真空蒸發，得到預期的產物9.95克，熔點141～144°。產品通過元素分析和核磁共振分析鑒定。
實驗值C，60.55;H，8.62;N，8.44。
NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H);7.32(s，1H);7.28(s，2H);3.08～3.44(m，11H);0.7～1.7(m，38H)。
實例121-(3，5-二氯苯基)-4，5-吡唑二甲酰亞胺將實例2化合物4克溶于40毫升二甲基甲酰胺中;加2.38克羰基二咪唑，將該混合物短時間攪拌，然后在蒸汽浴上加熱3小時。將反應物傾入200毫升冰水中，并過濾。將固體干燥，從乙酸-水中重結晶，得到預期的產物1.67克，熔點210～212°。
理論值C，46.84;H，1.79;N，14.90;
實驗值C，47.07;H，1.75;N，14.85。
實例134，5-二羧基-1-(3，5-二氯苯基)吡唑將6.25克5-氰基-1-(3，5-二氯苯基)-4-吡唑羧酸乙酯在100毫升48%溴氫酸中的懸浮液攪拌回流41/2小時，將該混合物冷卻并過濾，固體干燥，從甲苯中重結晶，得到預期的產物3.25克，熔點205°分解。
理論值C，43.88;H，2.01;N，9.30;
實驗值C，44.03;H，2.28;N，9.39。
將本發明化合物用于抑制對其敏感的谷類植物的花粉生成，和將這些化合物調配成可供使用的各種制劑，以及施用該類化合物抑制花粉生成的方法，上述這些構成了本發明的具體內容。
化合物必須在花藥成熟之前施用于植物。但需要注意的是植物的頭狀花序成熟要有一段時間，而且不同的農田植物在不同的時候成熟，因此，如果要獲得最佳的結果，則在被處理的農田中，必須在大多數成熟植物的花藥成熟之前施用該化合物。
在小麥花藥成熟時，其頭狀花序約5～10毫米長。因此，要不斷地分析有代表性的植物，以確定頭狀花序也就是花藥生長發育正在接近成熟的時間。在頭狀花序不到5～10毫米長時，施用本發明的化合物可獲得最好的結果。在其它植物種屬中，類似的頭狀花序發育情況也可用來確定合適的處理時間。
在花藥成熟之前，不僅僅是使用而且必須將化合物施用于植物。本文中，術語“施用”是用來指以這樣一種方式給予化合物，即該化合物能被植物吸收并對靶器官有效。在所有例子中，必須在足夠早的時間使用該化合物，即在花藥成熟前向植物施用該化合物并被植物吸收。
在本發明實踐中，對植物或其生長的土壤使用有效劑量的本發明化合物是必要的。當將該化合物用于葉子時，有效劑量可用分散劑中該化合物的濃度來度量，或者最好用每單位面積土地使用的化合物的量來度量。化合物濃度是一個有用的度量法，因為用于葉子的化合物的用量是局限于保留在葉子上的分散劑的量，對于一定大小的植物來說，這個數量實際上是常數，因此，這就意味著只有通過增加分散劑的濃度才能增加所用的化合物的用量。根據環境，化合物的有效濃度范圍按重量計為約10到1000ppm(百萬份之一)。影響有效用量的因素包括葉子的多汁性，生長速度，和使用時的天氣。一般講用于葉子的最佳濃度是按重量計約為50到1000ppm(百萬份之一)。
計算按照每單位面積土地使用化合物用量的計量法即可用于計算向土壤或向葉子施用的量。當然，可以理解，在所有例子中施用于葉子的配方終歸有一些是施用在土壤中的，因為施用在植物上的制劑不是全部都能粘附在葉子上。一般講，每英畝種植面積要用約0.1到10磅化合物。但更好是每英畝用約0.5到10磅的化合物，最好的施用量是每英畝用約0.5到5磅化合物。
已經觀察到多次施用化合物產生的效果較好，并已有某些結果表明當多次施用時能有效地使用較小的總的化合物用量。這種結果可用這樣的事實來解釋，即不是所有植物在同一時間里生成花藥，而且多次施用也避免了使化合物長期貯存在植物或土壤中的必要。施用化合物2到4次，間隔3到10天是較好的。
特別是，施用本發明化合物2或3次，每英畝每次對葉子施用該化合物約0.125到2磅是特別好的。此外，施用該化合物2或3次，每次使用按化合物重量計約10到20ppm(百萬份之一)的分散劑，并使該分散劑覆蓋植物的葉子，也是一種較好的方法。
另一個特別好的使用本發明化合物的方法是施用于植物生長的土壤中，用藥量為每英畝使用約0.5到5磅化合物，施用一次。
可應用本發明化合物來抑制花粉生成的植物是谷類植物。適合的種屬包括小麥、大麥、谷類、黑麥和小麥屬。更合適的植物品種是小麥和大麥，最合適的品種是小麥。
特別是將應用本發明的植物定義為對本發明化合物敏感的那些植物，即在使用恰當時，該化合物將抑制其花粉生成的那些植物。之所以要用這樣的方式定義植物是因為已觀察到不同的種屬之間和以及一種種屬中各個個體之間活性有相當的差異。例如在大麥中，某些品種需要化合物的用量是其它品種呈現活性所需化合物量的好幾倍。
在其它品種中，其中谷類是非常好的例子，對化合物敏感性的不同比品種的不同更為重要。因此，有必要在這種種屬中篩選敏感的植物，并且使用由這些植物產生的種子以培育出一種能進一步在雜交中使用的敏感的植物品種。
當然，為了正確地使用本發明是需要作一些試驗，特別是在如谷類這樣的品種中。當然，植物種植人員對此是熟知的并已作為常規操作進行。下面，在本文件的試驗部分中清楚地指出了該試驗的性質，所以熟練的專業人員應能運用原有技術的普遍技巧和本文件提供的方法迅速地計劃常規試驗，以鑒定出敏感植物或品種并確定化合物合適的使用劑量。
本發明更深入的方面是通過該花粉生成抑制方法的使用生產雜交種子。將父本和母本品種種子分開種在相鄰的小塊土地上，當然，該母本植物品種必須對本發明化合物敏感。種植土地的面積和位置可能是重要的。某些種屬，例如小麥和大麥，確實不像谷類那樣產生大量的花粉，所以不可能預計花粉會被吹跑得很遠而使雌性植物有高的受精百分比。因此，雌性植物的種植土地應該比較狹窄。例如，可將母本植物和父本植物的種子種在狹長的交替的小塊土地上，只有幾行是寬的種植土地的長軸位置穿過主要風向。
已觀察到母本品種種子要種植得足夠密以抑制植物發育分蘗是有利的。理由是分蘗發育要比植物主體發育晚，而且它們的存在會使決定使用本發明化合物的合適時間變得困難。
如上述所詳細討論的，在合適的時候，將本發明化合物施用在種植母本植物的土地上以抑制這些植物產生花粉。然后，通過父本植物將花粉傳給母本植物并產生雜交種子，這種種子用普遍的方法收割。
本發明化合物可配制成多種配方。由于該類化合物用于植物葉子和植物生長的土地時，兩者都有效，所以基本上可使用所有物理類型的農業化學配方。
最經濟和較好的配方是濃的可與水乳化的或水中可分散的配方。一般講，這種配方包括乳油，懸浮濃縮液和可濕性粉劑及粒劑，在農業化學技術中，這些配方全都是很普通的。然而，為保證完全了解，將對這些配方提出一些討論。
在濃的配方中的化合物濃度與該化合物的使用完全沒有關系。這種配方使用時用水稀釋，該化合物的使用劑量是由該配方被水稀釋的比例或者由每單位種植面積使用該配方的用量來決定的。因此，從任何濃的配方中都能得到任何所需要的使用劑量。農場主和農業化學家已熟悉了一些必要的簡單的計算。
化合物的乳油包括將該化合物溶解在一個可供植物使用的稀釋劑中并配制成方便使用的濃度，這種稀釋劑是一種不能與水混和的有機溶劑和乳化劑的混合物。一般地說，使用的有機溶劑包括芳香族化合物，特別是二甲苯，以及石油餾分特別是石油的萘和烯烴部分，例如稱為重芳香石腦油的部份。萜烯類的溶劑包括松香衍生物，同時也常常使用復雜的醇類如2-乙氧基乙醇，酰胺類例如二甲基乙酰胺可能對本發明化合物特別有用，用于乳油的合適的乳化劑常常可在烷基苯磺酸鹽，烷基硫酸鹽，非離子表面活性劑例如烷基苯酚的環氧乙烷加合物中找到，特別是那些烷基硫酸的金屬鹽和胺鹽。乳化劑用量范圍一般約為乳油重量的1%到10%。
可濕性粉劑含有一種本發明化合物和一種可供植物使用的稀釋劑的緊密混合物，這種稀釋劑由惰性載體和表面活性劑組成。惰性載體常選自易于被水分散的粉末狀物質，例如硅酸鋁鐵載體粘土，蒙脫土，硅藻土和純的硅酸鹽。用于可濕性粉劑的表面活性劑可使用上述用于乳油的相同類型的物質，以及磺化木質素和萘磺酸鹽。將可濕性粉劑壓制成顆粒型，并可由此生產一種可濕性粒劑。這種顆粒具有無粉塵，易于測量和易于傾倒的優點，當加到水中時，一種配制合適的可濕性粒劑產品將分散并形成好的懸浮液。
本發明化合物也可配制成懸浮液，為了經濟，這種懸浮液含有較高的濃度，化合物是以細粉末狀態分散和懸浮在可供植物使用的含水稀釋劑中。用于懸浮產品的表面活性劑系統大多類似于用在可濕性粉劑中的那些物質，但它必須能長期維持該化合物處于被分散狀態。有時候調節液體的密度是可取的，例如通過把一種惰性鹽溶于其中，目的是有助于比較稠重的化合物顆粒懸浮。
當把濃配方制劑稀釋制備化合物的分散劑水溶液并施用于葉子上時，常常使用一種輔助劑以改進分散劑濕潤和粘附在葉子上的能力。經常使用的這種輔助劑為例如植物膠，可乳化的聚丁烯，陽離子和其它表面活性劑，以及木質素衍生物。本發明化合物的分散劑水溶液中使用輔助劑是非常需要的，而且常常可改善結果。不僅可使用種植人員普遍熟悉的市售的輔助劑，而且使用普通的表面活性劑也是有益的;輔助劑的濃度范圍為分散劑的千分之幾。
濃配方劑的分散劑水溶液既可施用于葉子也可施用于植物生長的土壤。當施用于土壤中時，也可有效地使用顆粒配方劑。一種顆粒農業配方劑由本發明化合物組成，常常采用較低的濃度，如按重量計約為顆粒載體的1%到10%，而該載體具有合適的粒子大小以方便使用。典型的粒子大小范圍為20到60目(美國篩孔規格標準)。經常使用的載體如粘土、沙子、磨碎的石頭粉、玉米棒屑等，可從方便和經濟角度進行選擇。除了化合物和載體外，通常不需使用任何輔助劑或其它成分，但或許要用少量溶劑以使該化合物與載體混和。這些載體可以是粉末狀的，通過將粉末狀的載體與粉末狀的化合物相混合然后擠壓該混合物并把它制成所需要大小的粒劑。
為了幫助讀者理解，提供了下列本發明化合物的一些具體的調配制劑的例子，但下列例子僅可理解為配制該類化合物制劑方法的范例。一位農業化學家用下列介紹的制劑作指南，即可使用任何一種本發明化合物作為有效成分方便地制備任何所需要的制劑類型。
配方150%可濕性粉劑實例1化合物 51.6%木素磺酸鹽 5.0沉淀二氧化硅 5.0烷基苯磺酸鈉 5.0
高嶺土 33.4將所有成分混合，通過錘磨機研磨并在空氣沖擊研磨機中磨細。
配方250%可濕性粉劑實例2化合物 51.6%木素磺酸鹽 5.0沉淀二氧化硅 5.0烷基苯磺酸鈉 5.0高嶺土 33.4配方30.5%粒劑實例1化合物 0.52%非離子表面活性劑 0.02白礦物油 0.18粒狀石灰石 99.28將該化合物磨細，將它加到置于一旋轉桶里的石灰石中，其它成分以細噴霧狀形式加入。
配方40.5%粒劑實例2化合物 0.52%非離子表面活性劑 0.02白礦物油 0.18粒狀石灰石 99.28
配方50.4%粒劑化合物 0.4%30/60目硅酸鋁鐵載體 99.6%配方61%粒劑化合物 1.03%30/60目硅酸鋁鐵載體 98.97%配方72%粒劑化合物 2.06%30/60目硅酸鋁鐵載體 97.94%配方84%粒劑化合物 4.12%30/60目硅酸鋁鐵載體 95.88%配方95%粒劑化合物 5.15%30/60目硅酸鋁鐵載體 94.85%配方1010%粒劑化合物 10.31%30/60目硅酸鋁鐵載體 89.69%
配方1115%粒劑化合物 15.46%30/60目硅酸鋁鐵載體 84.54%配方1-11的所有組份是通過將化合物溶在適量的二甲基甲酰胺中并把載體用這種溶液浸漬而制備的。然后將溶劑蒸發，如果需要，可在高溫下進行。
配方121磅/加侖懸浮液化合物 12.1%Pluronic P-104(環氧乙烷-環氧丙烷的 1.0%嵌段共聚物P-104)(非離子表面活性劑)聚硅氧烷防沫劑 0.2%丙二醇 6.0%硅酸鎂鋁 1.0%蒼耳(Xanthan)膠 0.1%水 79.6%將化合物與P-104，防沫劑和部分水置于磨碎機中碾磨45分鐘，然后與剩下的成分混合。
配方1325%可濕性粉劑化合物 26.9%帶有陰離子濕潤劑的木素鈉鹽 10.0%純化二氧化硅 10.0%
高嶺土 53.1%將上述成分徹底混合，然后將該混合物通過一錘磨機碾磨，再通過一空氣沖擊研磨機碾磨。
配方140.5磅/加侖懸浮液化合物 6.2%Tergitol(壬基苯酚加環氧乙烷)TMN-6(非離子表面活性劑) 5.0%純化二氧化硅 0.5%聚硅氧烷防沫劑 0.1%2%蒼耳膠 5.0%水 83.2%將該化合物與部分水，二氧化硅和防沫劑置于一磨碎機中研磨，直到用顯微鏡檢查50%的顆粒小于1微米時為止，然后將該懸浮液與剩余的成分相混合。
配方151磅/加侖懸浮液化合物 12.1%Tergitol TMN-6 1.0%polyfon H(木素磺酸鹽) 2.0%5%硅酸鎂鋁懸浮液 20.0%2%蒼耳膠懸浮液 5.0%聚硅氧烷防沫劑 0.2%水 59.7%
將該化合物與Tergitol，polyfon和部分水置于一磨碎機中研磨，然后與剩下的成分混合。
配方161磅/加侖懸浮液化合物 12.1%Tergitol TMN-6 1.0%polyfon H 2.0%5%硅酸鎂鋁懸浮液 20.0%2%蒼耳膠懸浮液 5.0%丙二醇 6.0%聚硅氧烷防沫劑 0.2%水 53.7%將該化合物與Tergitol，polyfon和部分水置于磨碎機中研磨，然后與剩余的成分混合。
配方171磅/加侖懸浮液化合物 12.1%Makon 12(非離子表面活性劑) 1.0%5%硅酸鎂鋁懸浮液 20.0%2%蒼耳膠懸浮液 5.0%聚硅氧烷防沫劑 0.2%水 61.7%將該化合物與Makon，防沫劑和一部分水置于磨碎機中研磨，然后與剩余的成分混合。
配方181磅/加侖懸浮液化合物 12.1%Makon 12 1.0%丙二醇 6.0%5%硅酸鎂鋁懸浮液 20.0%2%蒼耳膠懸浮液 5.0%聚硅氧烷防沫劑 0.2%水 55.7%將化合物與Makon，防沫劑和一部分水置于磨碎機中研磨，然后與剩余的成分混合。
配方191磅/加侖懸浮液化合物 12.1%pluronic p-104 1.0%5%硅酸鎂鋁懸浮液 20.0%2%蒼耳膠懸浮液 5.0%聚硅氧烷防沫劑 0.2%水 61.7%將化合物與pluronic，防沫劑和一部分水置于磨碎機中研磨，然后與剩余的成分混合。
配方205%懸浮液化合物 5.0%
萘甲醛縮合物鈉鹽 3.0%30%甲醛 0.4%蒼耳膠 0.4%丙二醇 5.0%水 86.2%將該混合物研磨到平均顆粒大小為3微米時為止。
配方215%粒劑化合物 5.0%沙子 95.0%將該化合物溶于N-甲基吡咯烷酮中，將適量的該溶液與載體混合，并將溶劑蒸發。
勘誤表
權利要求
1.一種制備結構式(Ⅰ)所示化合物的方法
其中，R和R1分別代表氯、溴或C1-C4烷基；R2是羥基，C1-C4烷氧基，C3-C4鏈烯氧基，C3-C4鏈炔氧基，或植物學上可接受的能形成羧酸鹽的部份；或R2和R3連結在一起代表-NH-，形成酰亞胺；R3是NH2，羥基，或植物學上可接受的能形成羧酸鹽的部份；如果R2是烷氧基，鏈烯氧基或鏈炔氧基時，則R3是NH2；如果R3不是NH2，則R2和R3是相同基團；該方法包括(A)水解下述結構式所示的腈
其中R，R1和R2如上述定義，以便制備R2為羥基的式(Ⅰ)化合物，如果需要，隨后再通過合適的成鹽或酯化反應，以便提供R2不是羥基的式(Ⅰ)化合物；(B)將R3是NH2和R2是OH的式(Ⅰ)化合物與偶合劑反應，以形成R2和R3結合在一起代表-NH-的酰亞胺；(C)水解R3為NH2的式(Ⅰ)化合物，以形成R3是OH的式(Ⅰ)化合物；
2.按照權利要求
1所述方法，其中R3是NH2。
3.按照權利要求
1或2所述方法，其中R和R1分別代表氯，溴或甲基。
4.按照權利要求
3所述的方法，其中R和R1都是氯或甲基。
5.按照權利要求
1的方法制備下列化合物4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺;4-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺;4-甲氧羰基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺;1-(3，5-二氯代苯基)-4-甲氧羰基-5-吡唑羧酰胺，或其植物學上可接受的鹽等。
6.一種抑制谷類植物花粉生成的方法，包括在花藥成熟前，給植物施用如權利要求
1-5項中的任何一項中所定義的化合物。
專利摘要
通過使用4，5-二羧基或5-羧酰胺-4-羧基(或衍生的羧基)-1-(3，5-二取代苯基)吡唑，抑制谷類植物的花粉生成，該類化合物的使用可促進雜交種子的產生。
文檔編號C07D487/04GK87102443SQ87102443
公開日1987年10月14日 申請日期1987年3月18日
發明者斯蒂芬·艾倫·阿克曼, 詹姆斯·理查德·貝克, 弗雷德·李·賴特 申請人:伊萊利利公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan