專利名稱：改進的溶劑萃取制備生物降解聚合物微球體的方法和同法制備治療局部炎癥的微球體的方法
技術領域：
本發明涉及一種改進的用溶劑萃取法制備可生物降解的聚合物微球體的方法和一種制備用于治療局部炎癥特別是治療竇炎和中耳炎的可生物降解的聚合物微球體的方法。
酯類，特別是含有單分子丙醇酸和乙醇酸的單獨或混合聚酯，由于其較高的生物適應性、生物降解能力和人體適用性，這一點已由其在縫合術中的穩定作用而為人所知，在持續的藥物輸送系統的開發中已引起極大關注。通常，它們以微球體、移植片和纖維的形式使用。各種用可生物降解的聚酯制備微球體的方法已有報道。其中，溶劑蒸發法廣泛采用。該方法是將聚合物溶于適當的溶劑中，然后將治療劑溶解或分散，治療劑本身已溶于含表面活性劑的水相中。然后，加熱蒸發出聚合物的溶劑而得到微球體。
由于其特有的制備工藝，此方法僅可用于包囊疏水性藥物，所以最近開發出了一種W/O/W型的乳液法，它是單獨制備一種含水溶性藥劑的水相，然后將其分散到有機相中，從而可提高藥劑的包囊效力。另外，還公開了一種溶劑擴散法，它是將水溶性溶劑如丙酮加入到作為聚合物溶劑的有機溶劑中，以便很容易地使有機溶劑擴散到外層水相中。近來，已開發出一種溶劑萃取法，通過用不能溶解聚合物但可與聚合物溶劑較好混合的非溶劑萃取有機溶劑來固化聚合物。
因此，本發明的目的在于提供一種改進了的用溶劑萃取法制備可生物降解的聚合物微球體的方法和一種用同樣的方法來制備用于治療局部炎癥的可生物降解的聚合物微球體的方法，該方法克服了常規技術中所遇到的上述問題。
本發明的另一目的在于提供一種改進了的用溶劑萃取法制備可生物降解的聚合物微球體的方法和一種用同樣的方法制備用于治療局部炎癥的微球體的方法，該方法與常規的溶劑萃取法相比能夠更有效地防止藥劑包囊效力的降低。
本發明的另一目的在于提供一種改進了的用溶劑萃取法制備可生物降解的聚合物微球體的方法和用同樣的方法制備用于治療局部炎癥的微球體的方法，該方法本質上是要開發一種連續釋放的治療劑以治愈局部炎癥。
本發明的另一目的在于提供一種改進了的用溶劑萃取法制備可生物降解的聚合物微球體的方法和用同樣的方法制備用于治療局部炎癥的微球體的方法，該方法能有效地治愈臭鼻癥如竇炎和中耳炎。
根據本發明制備可生物降解的聚合物微球體的方法包括如下步驟首先通過混合內層水相和含有其中溶有可生物降解的聚合物的聚合物有機溶劑的有機相制備W/O型乳狀液，然后將所得乳狀液很好地分散；制備其中溶有聚合物非溶劑的外層水相；將上述W/O型乳狀液加到外層水相中制備W/O/W型乳狀液；除掉聚合物有機溶劑。
根據本發明制備治療局部炎癥的可生物降解的聚合物微球體的方法包括如下步驟通過混合含有水溶性β-乳胺抗生素試劑和/或β-青霉素酶抑制劑的內層水相和含有其中溶有可生物降解的聚合物的聚合物有機溶劑的有機相制備W/O型乳狀液，然后將所得乳狀液很好地分散；制備其中溶有聚合物非溶劑的外層水相；將上述W/O型乳狀液加入到外層水相中制備W/O/W型乳狀液；除去聚合物有機溶劑。
本發明另外的優點、目的和特征通過以下描述將更加明白。
臭鼻癥如竇炎和中耳炎通常是由外部侵入的細菌引起的并且不能有效地治愈，因為患處被骨頭所包圍。因此，由系統的治療途徑來治療此病是很困難的。所以，為了有效地治愈上述病癥，需要一種具有連續性和長時間療效的藥物。另外，治療該病時，由于病癥部位應該是開放的，故選用移植片是可能的。因此，為了保持開放狀態并持續釋放藥物，推測使用將抗生素制成微球體的包囊方法。
本發明中，為了將水溶性治療劑加到可生物降解的聚酯微球體中，特別是加到聚丙醇酸中，采用W/O/W型乳液法，并且采用溶劑萃取法以提高所用治療劑的包囊效力。
也就是說，不同于常規方法中制成W/O/W型乳狀液之后加入非溶劑以便除去聚合物溶劑，由現有技術看來本方法的改進之處在于在制成W/O/W型乳狀液之前將非溶劑與外層水相混合。因此，根據本發明，聚合物固化要在短時間內完成，從而提高治療劑的包囊效力。
本發明中，可提及的聚合物非溶劑有乙醛、乙腈、丙酮、丙烯醛、烯丙醇、苯胺、苯甲醇、丁醇、二硫化碳、環己醇、二氯苯、二甘醇、二乙砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1,4-二噁烷、二丙砜、乙基乙酰胺、乙醇、乙酰胺、乙酸乙酯、乙二胺、環氧乙烷、乙基甲酰胺、甲酸、糠醇、庚醇、己二醇、己醇、碘苯、甲醇、甲胺、苯甲酸甲酯、亞甲基甘醇酸酯、甲基乙基砜、甲酸甲酯、甲基丙基砜、辛醇、1,5-戊二醇、苯肼、丙醇、異丙醇、丙二醇、吡啶、氧化苯乙烯(styreneoxidil)等等。其中優選使用乙酸乙酯來制造所需的超微球體。其濃度相對于外層水相來說為0.5-10％重量。
本發明中，聚丙醇酸的濃度優選為1-15％重量。
本發明中，加到有機溶劑中的表面活性劑可以是脂肪酸、鏈烯、烷基碳、硅氧烷、硫酸酯、脂肪族醇的硫酸酯、硫酸化脂肪和磺化油、磺酸鹽、脂肪族磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、本素磺酸酯、磷酸酯、聚氧乙烯、聚甘油、多元醇、咪唑啉、鏈烷醇酰胺、雜胺(hetamine)、磺基甲胺、磷脂和山梨糖醇酯20、山梨糖醇酯40、山梨糖醇酯60及山梨糖醇酯80等等。其中優選使用山梨糖醇酯類，其含量為1-10％。本發明中，優選二氯甲烷作為聚合物有機溶劑，內層水相與有機相的此率為1∶1-1∶20。
本發明中，0.1-5重量份的聚乙烯醇作為外層水相的表面活性劑加到100重量份的水中，外層水相與有機相的體積比優選200∶1。
可用于本發明的治療劑為β-乳胺抗生素如α-氨基芐青霉素、羥氨芐青霉素及它們的鹽，和β-青霉素酶抑制劑如青霉烷砜酸(舒巴坦)和克拉維酸。將以上兩種試劑有效地結合起來可以降低微生物的抗藥性。
另外，在本發明中，制造W/O/W型乳狀液時，要使用攪拌器、均化器、超聲裝置等。
接著來介紹本發明的實施例。然而下列實施例不局限于所公開的描述。
實施例Ⅰ將作為內層水相的羥氨芐青霉素鈉溶解于蒸餾水中到飽和濃度，將作為有機相的10重量份的聚丙醇酸和5重量份的山梨糖醇酯80溶解到100重量份的二氯甲烷中。然后將2重量份的乙酸乙酯溶于98重量份由0.5重量份聚乙烯醇溶于100重量份蒸餾水中所形成的水溶液中，由此形成外層水相。用渦流攪拌器將內層水相和有機相按體積比1∶12.5進行混合得到W/O型乳狀液，然后用超聲裝置將所得混合物好好分散。之后，用均化器以1000-8000轉/分(rpm)將外層水相均勻攪拌，并將上述W/O型乳狀液以1∶200的體積比緩慢加入到外層水相中得到W/O/W型乳狀液。將此復合乳狀液攪拌約30分鐘以除去聚合物有機溶劑并過濾，然后在真空爐中干燥一天，從而制得可生物降解的聚合物微球體。
實施例Ⅱ將作為內層水相的青霉烷砜酸鈉溶于蒸餾水中至飽和濃度，將作為有機相的10重量份的聚丙醇酸和5重量份的山梨糖醇酯80溶于100重量份的二氯甲烷中。然后將2重量份的乙酸乙酯溶于98重量份由0.5重量份聚乙烯醇溶于100重量份蒸餾水中所形成的水溶液中，由此形成外層水相。用渦流攪拌器將內層水相和有機相按體積比1∶16.7進行混合得到W/O型乳狀液，然后用超聲裝置將所得混合物好好分散。之后，用均化器以1000-8000轉/分(rpm)將外層水相均勻攪拌，并將上述W/O型乳狀液以1∶200的體積比緩慢加入到外層水相中得到W/O/W型乳狀液。將此復合乳狀液攪拌約30分鐘以除去聚合物有機溶劑并過濾，然后在真空爐中干燥一天，從而制得可生物降解的聚合物微球體。
對比實施例常規方法(溶劑萃取法)中制備W/O/W型乳狀液時沒有在其中加入非溶劑，非溶劑是在后一階段加入的，而本發明的方法(改進的溶劑萃取法)中聚合物非溶劑自開始就存在于外層水相中，將二者相互比較，有關試劑膠囊比率(％)和試劑包囊效力(％)如下試劑包囊比率(％)=(微球體中試劑的量/所取微球體的量)×100試劑包囊效力(％)=(微球體中試劑的量/起始加入的試劑量)×100
盡管本發明優選的實施方案為了作為證明而公開，但本領域的技術人員都會理解各種改變，添加和取代都是可以的，而不會脫主所附的權利要求書中所述的本發明的范圍和精神。
權利要求
1．一種制備可生物降解的聚合物微球體的方法，包括如下步驟首先通過混合內層水相和含有其中溶有可生物降解的聚合物的聚合物有機溶劑的有機相來制備W/O型乳狀液，然后將所得乳狀液很好地分散；制備外層水相，其中聚合物非溶劑溶解于含有表面活性劑的蒸餾水水溶液中；將上述W/O型乳狀液加到外層水相中制備W/O/W型乳狀液；除去聚合物有機溶劑。
2．權利要求1的方法，其中所說的可生物降解的聚合物為聚丙醇酸。
3．權利要求1的方法，其中所說的聚合物非溶劑選自乙醛、乙腈、丙酮、丙烯醛、烯丙醇、苯胺、苯甲醇、丁醇、二硫化碳、環己醇、二氯苯、二甘醇、二乙砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1,4-二噁烷、二丙砜、乙基乙酰胺、乙醇、乙酰胺、乙酸乙酯、乙二胺、環氧乙烷、乙基甲酰胺、甲酸、糠醇、庚醇、己二醇、己醇、碘苯、甲醇、甲胺、苯甲酸甲酯、亞甲基甘醇酸酯、甲基乙基砜、甲酸甲酯、甲基丙基砜、辛醇、1,5-戊二醇、苯肼、丙醇、異丙醇、丙二醇、吡啶、氧化苯乙烯。
4．權利要求3的方法，其中所說的聚合物非溶劑是乙酸乙酯。
5．權利要求3的方法，其中所說的聚合物非溶劑相對于外層水相以0.5-10％重量加入。
6．一種制備用于治療局部炎癥的可生物降解的聚合物微球體的方法，包括如下步驟通過混合含有水溶性β-乳胺抗生素試劑和/或β-青霉素酶抑制劑的內層水相和含有其中溶有可生物降解的聚合物的聚合物有機溶劑的有機相制備W/O型乳狀液，然后將所得乳狀液很好地分散；制備其中溶有聚合物非溶劑的外層水相；將上述W/O型乳狀液加入到所述外層水相中制備W/O/W型乳狀液；除去聚合物有機溶劑。
7．權利要求6的方法，其中所說的β-乳胺抗生素試劑為α一氨基芐青霉素、羥氨芐青霉素或它們的鹽，所說的β-青霉素酶抑制劑為青霉烷砜酸、克拉維酸或它們的鹽。
8．權利要求6的方法，其中所說的局部炎癥為竇炎和中耳炎。
9．權利要求7的方法，其中所說的局部炎癥為竇炎和中耳類。
全文摘要
一種用溶劑萃取法制備可生物降解的聚合物微球體的方法和一種同法制備用于治療局部炎癥的可生物降解的聚合物微球體的方法,它能有效治療臭鼻癥如竇炎和中耳炎。由于先將聚合物非溶劑加到了外層水相中,所以聚合物的固化可在短時間內完成,同時提高了所用治療劑的包囊效力。
文檔編號C08J3/12GK1217731SQ97194263
公開日1999年5月26日 申請日期1997年4月1日 優先權日1996年4月1日
發明者鄭署榮, 權翊贊, 金龍熙 申請人:韓國科學技術研究院, 株式會社太平洋