四成分共聚物及由該共聚物形成的眼用透鏡的制作方法

專利名稱：四成分共聚物及由該共聚物形成的眼用透鏡的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于眼內透鏡或隱形眼鏡等的眼用透鏡、特別是可折疊的(foldable)眼內透鏡(foldable IOL)的親水性共聚物(copolymer)，也就是水凝膠。
眼內透鏡(IOL)用于在白內障手術時插入眼內以代替除去的水晶體，自1949年首次用于移值以來，一直在進行著有關其材料的各種研究。隨著手術方法的巨大變革以及手術方法的進步，IOL所要求的特性也發生了變化。最近，隨著超聲波乳化吸引技術等的普及，切開很小的創口即可除去混濁的水晶體等，因此對于插入的IOL所要求的特性也在逐漸發生變化。例如，為了達到從小的創口即可插入的目的，就要求能夠以折疊的形式插入，然后在囊內展開的特性，也就是所說的作為可折疊IOL的特性。鑒于此，對于IOL的材料也進行了各種研究。作為IOL的材料一直是廣泛使用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚硅氧烷、丙烯酸樹脂等；作為可折疊的IOL材料使用聚硅氧烷或丙烯酸樹脂，最近也有使用甲基丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸甲酯等的共聚物的。另外，除了對這些材料的研究之外，還在實際應用中采用了下列技術為防止紫外線對視網膜的影響而加入了羥基二苯甲酮或羥苯基苯并三唑紫外線吸收劑；為提高生體適應性和防止細胞沉積而在IOL表面涂布肝素等多糖類。
本發明的聚合物的特征之一在于含有具有吡咯烷酮基的丙烯酸單體作為一部分組成成分。有關該種聚合物的報告例，特別是有關用于眼用透鏡為目的使用的聚合物的報告例，例如有甲基丙烯酰氧基乙基-2-吡咯烷酮和丙烯酸等形成的共聚物(特開平4-28705)；由丙烯酸和吡咯烷酮與酰胺結合的單體形成的聚合物(特開平2-43208)；在聚氧化亞烷基骨架上帶有吡咯烷酮基的聚合物(特公平2-8218)等。特別是作為三成分共聚物公開的不過有下列幾種，乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸羥乙酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物(特開昭53-105250)；甲基丙烯酰氧基乙基-2-吡咯烷酮和甲基丙烯酸烷基酯以及甲基丙烯酸氟代烷基酯的共聚物(特開平5-150197)等。而且有關這些物質的研究主要是以應用于軟性隱型形眼鏡為目的進行的，并不是以應用于IOL為目的，特別是完全沒有涉及作為本發明主要目的的可折疊IOL的應用可能性。
本發明的主要目的是提供一種眼內透鏡或隱形眼鏡等的眼用透鏡，更詳細地說是以應用于可折疊的IOL為主要目的，但是在研究可折疊IOL材料時還必須考慮折射率、表面強度、拉伸強度、復原速度、透明性的維持等。例如包括以下幾方面(1)如果折射率過低，則IOL的厚度過度增大，隨之在周邊部分的色差(收差)變得過大，因此必須要有合適的折射率。具體而言就是折射率最好在1.4-1.6的范圍內。
(2)因為要使用鑷子進行插入可折疊IOL的操作，所以要有能耐受該操作的表面強度和拉伸強度。
(3)可折疊IOL必須在插入后在囊內恢復到原來的形狀。復原速度因實施手術人員的習慣和能力而異，但一般而言，隨著復原速度的加快，會對周圍組織產生機械傷害。另一方面，隨著復原速度的變慢，手術時間會相應地變長，給周圍組織帶來不良影響的可能性加大。因此要求可折疊IOL具有適當的復原速度。
另外還必須要考慮容易成形。基于上述要求的各種可折疊IOL才可以實際應用，有希望開發出更理想的材料。例如，市售的聚硅氧烷類可折疊IOL雖然能夠滿足折射率的要求，但復原速度過快；丙烯酸類可折疊IOL在用鑷子進行插入操作時，有造成壓迫痕跡和傷痕的可能，都要求手術人員具有高精的技術。另外，聚硅氧烷類可折疊IOL不耐激光，容易龜裂凹坑(Pit)，而且還有產生白濁的可能性。
進而，為防止紫外線對視網膜的影響，如果能夠使其中含有紫外線吸收劑則可以得到更好的材料，所以期待開發出一種具有上述性質并且同時具有紫外線吸收效果的優良材料。
本發明人等為解決上述課題，對更適合應用于可折疊IOL的材料進行了研究，結果發現了一種特別優良的材料，該材料是含有具有吡咯烷酮基的丙烯酸衍生物的四成分共聚物。
本發明涉及由下列(a)、(b)、(c)、(d)四成分共聚得到的新的聚合物及其制造方法，以及使用該聚合物的眼用透鏡。 〔式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示低級亞烷掌基，該亞烷基也可以被羥基取代，或者該亞烷基鏈中也可以具有氧原子；下同。〕 〔式中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示 或單鍵，R5、R6、R7、R8分別表示氫原子或低級烷基，m、n、p和q表示1-4的整數；下同。〕 〔式中，R9表示氫原子或低級烷基，R10表示低級烷基；下同。〕 〔式中，R11表示氫原子或低級烷基，R12表示苯基低級烷基、萘基低級烷基、嘧啶基或嘧啶基哌嗪基，該苯基低級烷基和萘基低級烷基的苯環和萘環也可以被低級烷基、低級烷氧基或鹵原子取代；X表示-O-、-NH-或單鍵；下同。〕如果將這些共聚物以構成單元表示，則由下列〔Ⅰ〕、〔Ⅱ〕、〔Ⅲ〕和〔Ⅳ〕表示的構成單元組成，各單元的重量構成比分別為，〔Ⅰ〕40-80、〔Ⅱ〕5-30、〔Ⅲ〕5-20、〔Ⅳ〕5-30。 本發明共聚物中各構成單元的優選重量構成比為，〔Ⅰ〕50-70、〔Ⅱ〕10-25、〔Ⅲ〕5-15、〔Ⅳ〕5-20。
所說的重量構成比是指按記載的數值的比例混合經聚合后各構成成分(單體)得到的共聚物中的構成單元的重量比。
以下對于上述規定的各基團進行詳細說明，低級烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基等具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；低級烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、己氧基等具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；低級亞烷基是指-CH2-、-(CH2)2-、-〔CH2〕3-、-CH(CH3)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-等具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基；鹵原子是指氟、氯、溴等。
上述各基團中特別優選的可例舉R1為氫原子或甲基；R2為-(CH2)2-或-(CH2)3-；R3為氫原子或甲基；R4為-OCH2-或-OCH2CH2-；R9為氫原子或甲基；R10為甲基；R11為氫原子或甲基；R12為芐基、苯乙基或嘧啶基哌嗪基。
上述各基團的組合還是優選組合上述各基團，特別是R1為甲基、R2為-(CH2)2-、R3為氫原子、R4為-OCH2CH2-、R9為甲基、R10為甲基、R11為氫原子或甲基、R12為芐基、苯乙基或嘧啶基哌嗪基的組合為好。
本發明的共聚物優選使用過硫酸鉀、過硫酸銨、二苯甲酮、甲基丙烯酰氧基二苯甲酮或甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯或組合使用這些物質作為聚合引發劑使單體(a)、(b)、(c)和(d)聚合。作為一般用于制造共聚物的聚合引發劑，最廣泛使用的是偶氮二異丁腈，但該方法難以獲得滿足作為本發明目的產物的可折疊IOL材料的物理強度。本發明人對于聚合引發劑進行了深入的研究，結果發現，使用過硫酸鉀、過硫酸銨、二苯甲酮、甲基丙烯酰氧基二苯甲酮或甲基丙類酸N,N-二甲基氨基乙酯或他們的混合物作為聚合引發劑，可以得到滿足作為可折疊IOL的材料所應當具有的物理強度的共聚物。
另外，本發明的共聚物的分子量(粘度平均分子量)以1萬以上為好。一般來說共聚物的分子量不會對共聚物的特性帶來什么影響，并不是重要的因素，但會涉及共聚物的物理強度。在分子量為1萬以下時分子量與物理強度大致呈直線的比例關系，但如果分子量超過1萬，則物理強度接近于達到最大值，改進不明顯。因此在1萬以下時不能得到物理強度穩定的產物，而且作為可折疊IOL的物理強度方面常發生問題，但如果分子量達到1萬以上則不會有問題。但是，如果分子量過大則可折疊IOL變脆，這是所不希望的，所以共聚物的優選分子量范圍為1-10萬，由下述的實施例得到的共聚物的分子量正落在該范圍內。
利用本發明的構成，通過適當選擇各構成成分的比例，可以根據需要設定折射率、表面強度、拉伸強度、復原速度、含水率等。各構成成分的主要作用如下所示。
成分〔Ⅰ〕是廣泛用于聚合物的單體，該單體成分廉價易得，是本發明的共聚物的重要成分，但其自身對于聚合物的性質并不起十分重要的作用，其構成比例的增加會提高親水性，但對折射率或復原速度幾乎無影響。
成分〔Ⅱ〕是本發明的共聚物的特征成分之一，其構成比例的增加與折射率的增大和親水性的增加有關。
成分〔Ⅲ〕是廣泛用于聚合物的物質，但其構成比例的增加與復原性的提高和表面強度的提高有關；但如果過多則會導致折射率的降低和親水性的降低。
成分〔Ⅳ〕是本發明的共聚物的特征成分之一，其構成比例的增加與折射率的增加有關。
通過更好地利用這些特性，可以得到想要的可折疊IOL。優選的成分比例如前所述，利用該優選的成分比例，可以得到一種優良的可折疊IOL，該IOL的折射率為1.4-1.6，復原速度即不過快也不過慢，即3-6秒，表面強度可以充分耐受鑷子的操作，也就是在實際插入眼內時(膨潤時)為10Psi以上，且透明性優良。
本發明的可折疊IOL可以充分耐受使用鑷子的操作或激光照射，消除了丙烯基系可折疊IOL的缺點，也就是說用鑷子進行插入操作時產生壓迫痕跡或傷痕的可能性，并消除了聚硅氧烷類可折疊IOL的缺點，也就是不能耐受激光容易龜裂凹坑(Pit)的問題。
另外，也可以如上所述那樣根據手術者的習慣來調整復原速度，可以將其設定為3-6秒±2秒左右。
可折疊IOL有疏水性的和親水性的，可以依各自目的選擇使用，但本發明的共聚物是親水性的。親水性的可折疊IOL可以在干的狀態下流通和保存，在使用前用精制水使其膨潤后插入眼內。也可以在含水狀態也就是濕狀態下保存。親水性的程度可以根據含水率來推定，對可折疊IOL的生物相容性、柔軟性等會有影響。在本發明的情況下，可以通過選擇各成分的比例來選擇含水率。優選含水率為15-50％。
本發明共聚物也可以分子間交聯，通過交聯來調整物理強度和吸水率。交聯劑例如可以舉出丙烯酸酯類或丙烯酰胺類交聯劑，具體例如有雙甲基丙烯酸乙二醇酯、雙甲基丙烯酸二乙二醇酯或N,N’-亞甲基雙(丙烯酰胺)等，如交聯劑的使用量過多，則聚合物變硬，復原速度變快，但反而會變脆。交聯劑的使用量為相對于單體的總重量(與共聚物重量大致相等)的0.01-2％，優選0.05-1.5％。
為防止紫外線對視網膜的影響，目前廣泛使用的方法是使IOL中含有紫外線吸收劑，但本發明可以含有紫外線吸收劑作為共聚物的構成成分。紫外線吸收劑的種類例如可以使用二苯甲酮類或苯并三唑類的丙烯酸衍生物，具體優選使用下列結構式表示的紫外線吸收劑，特別適合使用4-甲基丙烯酰氧基-2-羥基二苯甲酮。 為達到提高生物相容性和防止細胞等的沉積的目的，最近經常應用將IOL表面用多糖類包衣的技術，本發明共聚物由于在末端具有游離的羥基，可以與多糖類形成共價鍵，不會發生包覆層的剝離問題。此外，該共價鍵非常容易形成，例如只用二乙烯基砜處理即可完成。多糖類的具體例有肝素或透明質酸及其鹽(鈉鹽、鉀鹽等)。
本發明涉及具有可撓性的柔軟的IOL材料。在用鑷子夾取這種IOL時，一般在IOL表面常殘留下鑷子的痕跡，到IOL的復原需要一段時間。但本發明的共聚物表面強度充分，且復原性優良，可以解決上述問題。
另外還可以使用激光來治療后發性白內障，但是在裝入IOL后又需要進行這種治療時，原有的聚硅氧烷類IOL會發生龜裂白濁，有損割透明性的可能性，另外也有引起周圍部分稍稍變性的可能性。但是本發明的共聚物產生上述這種白濁的可能性小，可以維持透明性，另外也幾乎不引起周圍部分的變性。
本發明的共聚物可以容易地成形為實際使用的形狀的可折疊IOL。可以采用公知的方法成形。
本發明的共聚物特別適合于可折疊IOL，但其性質也適用于軟性隱性眼鏡。
參考實施例(單體的合成)參考實施例1丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙基酯(PyEA)的合成在1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮(50ml)和三乙胺(85ml)的氯仿(150ml)溶液中，邊攪拌邊在2小時內滴加丙烯酰氯(50ml)的氯仿(100ml)溶液。將反應液在4℃下攪拌20小時。在50℃下攪拌2小時。冷卻后過濾。將濾液用15％碳酸鈉水溶液洗滌，減壓濃縮。減壓蒸餾得到的油狀物，為標題化合物，收率為70％。bp:112-113℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):6.14(m,3H)；；4.30(t,2H)；3.60(m,4H)；2.20(m,4H)IR(KBr,cm-1):1735,1676,1639,1361與參考實施例1同樣得到以下化合物。甲基丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙基酯(PyEMA)bp:120-122℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):6.10(s,1H)；5.59(s,1H)；4.29(t,2H)；3.59(m,4H)；2.30(m,4H)；1.94(s,3H)IR(KBr,cm-1):1735,1676,1639,1361甲基丙烯酸2-吡咯烷酮-1-基酯(PyMA)bp:92-93℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):6.34-6.83(m,2H)；6.06-6.12(m,1H),5.37(m,2H)；3.57-3.69(m,2H)；1.91-2.50(m,4H)IR(KBr,cm-1):1708,1639,1415甲基甲基丙烯酸2-吡咯烷酮-1-基酯(PyMMA)bp:95-96℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):6.13-6.16(s,1H)；5.59-5.61(m,1H),5.41(s,2H)3.55(t,2H)；1.9-2.43(m,4H),1.96(m,3H)IR(KBr,cm-1):1716,1636,1420參考實施例2N-(2-吡咯烷酮-1-基甲基)丙烯酰胺(PyMAm)的合成混合1-甲氧基甲基-2-吡咯烷酮(65.6g)、丙烯酰胺(75.5g)、甲苯磺酸(0.20g)和吩噻嗪(0.20g)，一邊蒸餾除去生成的甲醇，一邊將混合物在氮氣環境下150℃下攪拌1小時。冷卻殘渣，用丙酮重結晶，得到標題化合物，收率為40％。mp:73-74℃NMR(ppm,TMS,CDCl3):7.31(m,1H)；6.19-6.31(m,2H),5.56-5.72(m,1H),4.75-4.81(d,2H),3.50-3.66(t,2H),1.91-2.44(m,4H)IR(KBr,cm-1):3440,1680,1200-1600與參考實施例2同樣操作，得到以下各化合物。N-(2-吡咯烷酮-1-基甲基)甲基丙烯酰胺(PyMMAm)mp:101-102℃NMR(ppm,TMS,CDCl3):6.70(s,1H)；5.69(s,1H),5.35(s,1H),4.70-4.80(d,2H),3.45-3.62(t,2H),1.95-2.45(m,7H)參考實施例31-丙烯酰基-2-吡咯烷酮(NAPy)的合成以2-吡咯烷酮和丙烯酰氯，與參考實施例1同樣操作，得到標題化合物，收率為70％。bp:85-86℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):7.31-7.65(m,1H)；6.56-6.59(m,1H)；5.74-5.96(m,1H)；3.77-3.96(m,2H)；2.52-2.73(m,2H)；1.85-2.24(2m,2H)IR(KBr,cm-1):1737,1679,1408與參考實施例3同樣操作，得到以下化合物。1-甲基丙烯酰基-2-吡咯烷酮(NMAPy)bp:88-89℃/0.5TorrNMR(ppm,TMS,CDCl3):5.28-5.34(s,2H)；3.72-3.90(m,2H)；2.57-2.67(m,2H)；2.00-2.16(m,2H)；1.97-1.99(s,3H)IR(KBr,cm-1):1745,1676,1403實施例(共聚物的合成及由該共聚物制成的片狀物或棒狀物)實施例1制備由甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)、丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酯(PyEA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)和丙烯酸2-苯基乙酯(PEA)組成的共聚物(HEMA-PyEA-MMA-PEA)以及由該共聚物制備片狀物或棒狀物。
混合HEMA(7g)、PyEA(2g)、MMA(0.5g)、PEA(1g)，再加入過硫酸鉀(0.2g)和水(1.0g)混合，將得到的混合物保持在用隔板隔成0.5mm或0.1mm的間隔并用夾子固定的2片玻璃板(6cm×5cm，使用聚硅氧烷類密封化劑處理過的)之間，在60℃下自由基聚合22小時，在90℃下處理2小時后完成聚合。將得到的片狀物從玻璃板上剝離，浸入精制水中，得到目標共聚物的片狀物。另外，2片玻璃板間的間隔可以根據需要選擇。
制備棒狀物的操作如下將上述混合物裝入硬質玻璃制試管中，用氮氣置換殘存的空氣后，封管，于40℃下加熱72小時，破壞試管取出生成的棒狀物。
與實施例1同樣得到以下的共聚物和由共聚形成的片狀物或棒狀物。HEMA-PyEA-MA-PEA,HEMA-PyEA-MMA-PMA,HEMA-PyEA-MMA-PEMA,HEMA-PyEA-MMA-BzA,HEMA-PyEA-MMA-BzMA,HEMA-PyEA-MMA-BBzA,HEMA-PyEA-MMA-BBzMA,HEMA-PyEA-MMA-NMA,HEMA-PyEA-MMA-NMMA,HEMA-PyEA-MMA-APMP,HEMA-PyEA-MMA-MPMP,HEMA-PyEA-MMA-PMA,HEMA-PyEA-MMA-PMMA,HEMA-PyEMA-MMA-PEA,HEMA-PyMA-MMA-PEA,HEMA-PyMMA-MMA-PEA,HEMA-NAPy-MMA-PEA,HEMA-PyMAm-MMA-PEA,HEMA-PyMMAm-MMA-PEA,HEA-PyEA-MMA-PEA,HPMA-PyEA-MMA-PEA,上述略語表示如下的各化合物(下同)。HEMA甲基丙烯酸-2-羥乙酯HEA丙烯酸-2-羥乙酯HPMA甲基丙烯酸-2-羥丙酯PyEA丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酯PyEMA甲基丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酯PyMA丙烯酸2-吡咯烷酮-1-基甲酯PyMMA甲基丙烯酸-2-吡咯烷酮-1-甲酯NAPy:1-丙烯酰基-2-吡咯烷酮PyMAm:N-(2-吡咯烷酮-1-甲基)丙烯酰胺PyMMAm:N-(2-吡咯烷酮-1-甲基)甲基丙烯酰胺MA丙烯酸甲酯MMA甲基丙烯酸甲酯PMA丙烯酸苯基甲酯PEA丙烯酸2-苯基乙酯PEMA甲基丙烯酸2-苯基乙酯BzA丙烯酸芐酯BzMA甲基丙烯酸芐酯BBzA丙烯酸4-溴芐酯BBzMA甲基丙烯酸4-溴芐酯NMA丙烯酸1-萘基甲酯NMMA甲基丙烯酸1-萘基甲酯APMP:N-丙烯酰基-N’-(2-嘧啶基)哌嗪MPMP:N-甲基丙烯酰基-N’-(2-嘧啶基)哌嗪PMA:N-(2-嘧啶基)丙烯酰胺PMMA:N-(2-嘧啶基)丙烯酰胺PMMA:N-(2-嘧啶基)甲基丙烯酰胺這些共聚物及其片狀物也可以使用下述實施例2的方法制備。
實施例2利用光聚合合成共聚物(HEMA-PyEA-MMA-PEA)以及由該共聚物制成片狀物混合HEMA(7g)、PyEA(2g)、MMA(0.5g)和PEA(1g)，再中入0.2g的二苯甲酮(或4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮)和0.4g的甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯將得到的混合物裝入用隔板間隔成0.5mm或0.1mm并且用夾子固定的2片玻璃板(6cm×5cm，用聚硅氧烷類密封化劑處理過的)之間，用80W的水銀燈紫外線照射48小時使其發生光聚合。將得到的片狀物從玻璃板上剝離，浸入精制水中除去未反應的單體，得到目標共聚物的片狀物。另外，2片玻璃板之間的間隔可以根據需要選擇。
實施例3除甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)、丙烯酸2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酯(PyEA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸2-苯基乙酯(PEA)之外，還含有追加成分4-甲基丙烯酰氧基-2-羥基二苯甲酮(MAHBP)的共聚物(HEMA-PyEA-MMA-PEA-MAHBP)的合成及由該共聚物制成的片狀物或棒狀物混合HEMA(7g)、PyEA(2g)、MMA(0.5g)、PEA(1g)和MAHBP(0.1g)，再加入過硫酸鉀(0.2g)和水(10g)，按與實施例1同樣的操作得到目標聚合物和由該共聚物制成的片狀物或棒狀物。與實施例3同樣操作，得到以下各共聚物及由這些共聚物制成的片狀物或棒狀物。HEMA-PyEA-MMA-BzMA-MAHBP,HEMA-PyEA-MMA-MPMP-MAHBP,HEMA-PyEA-MMA-PEA-MAPHBP,HEMA-PyEA-MMA-PEA-AEBP,HEMA-PyEA-MMA-PEA-HBMAT，上述略語表示以下各化合物(下同)。MAHBP:4-甲基丙烯酰氧基-2-羥基二苯甲酮MAPHBP:4-(2-羥基-3-甲基丙烯酰氧基)丙氧基-2-羥基二苯甲酮AEBP:4-(2-丙烯酰氧基)乙氧基二苯甲酮HBMAT:2-〔2-羥基-3-叔丁基-5-(3-甲基丙烯酰氧基)丙基〕-5-氯-2H-苯并三唑實施例4交聯共聚物的合成及由該共聚物制成的片狀物或棒狀物在實施例1或3的操作中，在進行自由基聚合前的混合物中加入0.01g的雙甲基丙烯酸乙二醇酯(EGBMA)，以下操作同實施例1，得到分子間交聯的共聚物和由該共聚物制成的片狀物或棒狀物。
可以使用其他的交聯劑如雙甲基丙烯酸二乙二醇酯(DEGMA)等雙甲基丙烯酸酯或N,N’-亞甲基雙(丙烯酰胺)等雙丙烯酰胺來代替EGDMA，另外，交聯劑的含量也可以根據需要選擇。
由實施例1或4的方法制備的幾例共聚物的物化性質如表1所示。
表1No. HEMA PyEA MMA PEA BzMA MPMP 折射率(dry) 折射率(wet)17020510-- 1.52 1.472702055 -- 1.51 1.463702010 5 -- 1.51 1.46470205- 5- 1.52 1.46567195- 10 - 1.52 1.476671910 - 5- 1.52 1.47764189- 9- 1.52 1.46864189- -9 1.52 1.459601010 - -20 1.53 1.4610 601010 - -20 1.52 1.4511 559 9- -27 1.53 1.4612 502010 - -20 1.53 1.4613 502010 - -20 1.53 1.46注)No.10及13是未交聯的共聚物，其他為用雙甲基丙烯酸乙二醇酯交聯(按重量比加入0.1％進行交聯)的共聚物。
表1中示出的折射率值是用阿貝折射儀測定的結果。“dry”是指直接測定制成的共聚物所得到的數值，“wet”是指用水使共聚物膨潤并達到平衡狀態時的測定得到的數值。
這些共聚物的含水率、表面強度和拉伸強度、復原速度都具有要求范圍內的數值。各項的測定方法如下。
含水率將切成圓片狀的共聚物置于水中(室溫，2天以上)，使含水量達到平衡狀態后，去除表面附著的水分，測定其重量作為W1。
將試樣在減壓下60℃下脫水處理48小時，測定干燥狀態的重量，作為W2。
計算(W1-W2)/W2的值，算出含水率。
拉伸速度使用YQ-Z-7測定裝置，以12cm/min的拉伸速度進行測定。
復原速度將用水膨潤達到平衡的共聚物切成3.0×3.0cm的大小，用小鑷子折疊后，測定其直到恢復原樣的時間。
實施例5利用多糖類對共聚物表面的修飾將由實施例1或3制備的共聚物置于肝素水溶液(5％)中24小時后，于空氣中晾1小時。然后于含有二乙烯基砜(0.1％)的碳酸鈉緩沖液中(pH11)于40℃下浸泡2小時，之后用磷酸緩沖液洗滌，用水充分洗滌，制成肝素與羥基形成共價鍵狀態的共聚物。
使用透明質酸鈉代替肝素作為多糖類，也可以得到同樣的共聚物。
本發明可以提供特別適用于可折疊IOL的新的共聚物。
其優點歸納如下(1)顯示出從折疊狀態迅速恢復的復原性。
(2)顯示出理想的折射率。
(3)表面強度和拉伸強度優良。
(4)通過改變各單體的構成比例可以獲得所要求的性質。
(5)即使用鑷子操作，也不會留下壓迫痕跡或傷痕。
(6)可以保護視網膜免受紫外線的傷害。
(7)可以耐受激光處理。
(8)因為在分子內具有羥基和吡咯烷酮基，所以可以在生成共聚物后使之進行水和。
(9)因為可以容易地用多糖類修飾表面，而且可以形成共價鍵狀態，所以不會脫離。
(10)可以容易地進行分子間交聯。
權利要求
1．由下式〔Ⅰ〕、〔Ⅱ〕、〔Ⅲ〕及〔Ⅳ〕表示的構成單元形成的共聚物，各構成成分的重量構成比分別為〔Ⅰ〕40-80、〔Ⅱ〕5-30、〔Ⅲ〕5-20、〔Ⅳ〕5-30， 式中，R1表示氫原子或低級烷基；R2表示低級亞烷基，該亞烷基也可以被羥基取代，或該亞烷基鏈中也可以含有氧原子； 式中，R3表示氫原子或低級烷基；R4表示 或單鍵；R5、R6、R7和R8分別表示氫原子或低級烷基；m、n、q和q表示1-4的整數； 式中，R9表示氫原子或低級烷基；R10表示低級烷基； 式中，R11表示氫原子或低級烷基；R12表示苯基低級烷基、萘基低級烷基、嘧啶基或嘧啶基哌嗪基，該苯基低級烷基及萘基低級烷基的苯環和萘環也可以被低級烷基、低級烷氧基或鹵原子取代；X表示-O-、-NH-或單鍵。
2．如權利要求1所述的共聚物，其中各構成成分的重量構成比為〔Ⅰ〕50-70、〔Ⅱ〕10-25、〔Ⅲ〕5-15、〔Ⅳ〕5-20。
3．如權利要求1所述的共聚物，其分子量為1萬-10萬。
4．如權利要求1所述的共聚物，其中R1為氫原子或甲基，R2為-(CH2)2-或-(CH2)3-。
5．如權利要求1所述的共聚物，其中R3為氫原子或甲基，R4為-OCH2-或-OCH2CH2-。
6．如權利要求1所述的共聚物，其中R9為氫原子或甲基，R10為甲基。
7．如權利要求1所述的共聚物，其中R11為氫原子或甲基，R12為芐基、苯乙基或嘧啶基哌嗪基。
8．如權利要求1所述的共聚物，其中R1為氫原子或甲基，R2為-(CH2)2-或-(CH2)3-,R3為氫原子或甲基，R4為-OCH2或-OCH2CH2-,R9為氫原子或甲基，R10為甲基，R11為氫原子或甲基，R12為芐基、苯乙基或嘧啶基哌嗪基。
9．如權利要求1所述的共聚物，是用丙烯酸酯類或丙烯酰胺類交聯劑交聯得到的。
10．如權利要求9所述的共聚物，其中使用的交聯劑是從雙甲基丙烯酸乙二醇酯、雙甲基丙烯酸二乙二醇酯或N,N’-亞甲基雙(丙烯酰胺)中選擇的，交聯劑的量是共聚物構成成分總重量的0.01-2％。
11．如權利要求9所述的共聚物，其中交聯劑的量是共聚物構成成分總重量的0.05-1.5％。
12.如權利要求1或9所述的共聚物，其中含有紫外線吸收劑。
13．如權利要求12所述的共聚物，其中的紫外線吸收劑是二苯甲酮類或苯并三唑類紫外線吸收劑。
14．如權利要求12所述的共聚物，其中的紫外線吸收劑具有丙烯基類殘基，并且是共聚物的1個構成成分。
15．如權利要求12所述的共聚物，其中的紫外線吸收劑是2-羥基-4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮。
16．如權利要求1、9、12中任一項所述的共聚物，該共聚物是用多糖類進行了表面加工。
17．如權利要求16所述的共聚物，其中使用的多糖類是肝素或透明質酸或其鹽。
18．如權利要求16所述的共聚物，其中所說的表面加工是通過聚合物和多糖類型共價鍵來完成的。
19．如權利要求18所述的共聚物，其中共價鍵的形成是使用二乙烯基砜進行的。
20．由權利要求1、9、12或16記載的共聚物成形的眼用透鏡。
21.由權利要求1、2、12或16記載的共聚物成形的可折疊眼內透鏡。
22．由權利要求1、9、12或16記載的共聚物成形的可折疊眼內透鏡，該透鏡具有下列特性(a)折射率1.4-1.6，(b)從折疊狀態恢復原狀的復原速度為3-6秒，(c)膨潤時的拉伸強度為10Psi以上。
23．由下列(a)、(b)、(c)及(d)共聚得到的共聚物， 式中，R1表示氫原子或低級烷基；R2表示低級亞烷基，該亞烷基也可以被羥基取代，或者該亞烷基鏈中也可以含有氧原子； 式中，R3表示氫原子或低級烷基；R4表示 或單鍵；R5、R6、R7及R8分別表示氫原子或低級烷基；m、n、p及q表示1-4的整數； 式中，R9表示氫原子或低級烷基；R10表示低級烷基； 式中，R11表示氫原子或低級烷基；R12表示苯基低級烷基、萘基低級烷基、嘧啶基或嘧啶基哌嗪基，該苯基低級烷基及萘基低級烷基的苯環和萘環也可以被低級烷基、低級烷氧基或鹵原子取代；X表示-O-、-NH-或單鍵。
24．如權利要求23所述的聚合物，其分子量為1萬-10萬。
25．制備如權利要求23所述的共聚物的方法，該方法的特征在于，將權利要求23規定的(a)、(b)、(c)及(d)各成分用過硫酸鉀、過硫酸銨、二苯甲酮、甲基丙烯酰氧基二苯甲酮或甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯或他們的混合物作為聚合引發劑進行共聚。
全文摘要
本發明提供一種用于眼內透鏡或隱形眼鏡等的眼用透鏡、特別是可折疊的眼內透鏡(foldable IOL)的親水性共聚物,以及由該共聚物形成的眼用透鏡。
文檔編號C08F220/00GK1213671SQ9711935
公開日1999年4月14日 申請日期1997年10月7日 優先權日1997年10月7日
發明者李福綿 申請人:參天制藥株式會社, 李福綿