專利名稱：使用惰性可取代稀釋劑制作包括隱形眼鏡的成型水凝膠物件的改良方法
技術領域：
本發明是關于成型水凝膠物件(包括軟式隱形眼鏡)的制造，更具體，是關于使用一種新穎惰性可取代稀釋劑，直接模制此種物件的方法。
直到最近，水凝膠型式的軟式隱形眼鏡一直是以車床切割或者旋轉澆鑄進行制造。于車床切割方法中，將一種實質上無水親水性聚合體(干凝膠)的鏡片毛坯或扣狀物，以機械方式切割，并在精密車床上拋光成鏡片形狀，接著與水或鹽水接觸，以使聚合體水合并形成所要的水凝膠鏡片。于車床切割操作中所用的機械步驟，是與硬式隱形眼鏡制造上所用者類似，惟必須留量，以供鏡片在聚合體水合期間的膨潤作用使用。
于旋轉澆鑄方法中，將少量親水性單體混合物置于一個凹面、經光學拋光模具中，并將此模具旋轉，同時使單體聚合而形成干凝膠鏡片。鏡片的兩個光學表面，于聚合反應期間同時形成，其外表面是藉凹面模具表面所形成，而其內表面則藉該旋轉模具所產生的離心力與該聚合反應混合物的表面張力的共同作用而成形。將藉以制成的鏡片，與水或鹽水接觸，以使聚合體水合，并形成水凝膠鏡片，尤如在車床切割鏡片的情況一樣。
最近，已發展出一種制造水凝膠隱形眼鏡的改良方法，此方法不僅比車床切割方法或旋轉澆鑄方法更具經濟效益，而且具有能夠更精確控制經水合鏡片最終形狀的優點。此種新穎方法是包括直接模制一種單體混合物，其中是將該混合物溶解于一種非水性、可取代溶劑中，將此混合物置于一個具有最后所要水凝膠(意即經水膨潤)鏡片精密形狀的模具中，并使此單體/溶劑混合物接受使單體聚合的條件，于是產生呈最后所要水凝膠鏡片形狀的聚合體/溶劑混合物(此聚合反應較佳是于一種非水性媒質中進行，因為水會干擾此聚合反應，且會不利地影響所形成聚合體的性質)。于聚合反應完成后，以水取代此溶劑，以產生水合鏡片，其最后尺寸與形狀是十分類似最初模制的聚合體/溶劑物件的尺寸與形狀。水凝膠隱形眼鏡的此種直接模制法，是揭示于Larsen，美國專利4，495，313，及Larsen等人，美國專利4，680，336、4，889，664及5，039，459中。
于Larsen，美國專利4，495，313及Larsen等人，美國專利4，889，664與5，039，459中，所揭示的可取代稀釋劑，為多羥醇的水可取代的硼酸酯。于Larsen等人，美國專利4，680，336中，所揭示的可取代稀釋劑為水可取代的有機化合物，以其粘度與其漢生(Hansen)內聚力參數相對于欲制備的水凝膠的聚合體成分的內聚力參數為基礎作選擇。
本發明是基于發現一種新穎組合物種類，其可在成型水凝膠物件(例如軟式隱形眼鏡)的直接模制中，作為可取代稀釋劑使用。
成型水凝膠物件，例如軟式隱形眼鏡，是藉下列步驟制備(1)模制或澆鑄一種聚合反應混合物，其包括(a)一種單體混合物，此混合物包含主要比例之一或多親水性單體，例如甲基丙烯酸2-羥乙酯，及一或多種交聯用單體;及(b)一種惰性、可取代的非水性稀釋劑，選自包括
(ⅰ)乙氧基化烷基糖苷;
(ⅱ)乙氧基化雙酚A;
(ⅲ)聚乙二醇;
(ⅳ)丙氧基化與乙氧基化烷基糖苷的混合物;
(ⅴ)乙氧基化與丙氧基化烷基糖苷與具有至高12個碳原子的二羥醇的單相混合物;
(ⅵ)ε-己內酯與C2-6烷二醇及三醇的加成物;
(ⅶ)乙氧基化C3-6烷三醇;及(ⅷ)由(ⅰ)至(ⅶ)，其中一或多種的混合物，在使該單體混合物聚合的條件下，產生該單體的共聚物與該稀釋劑的成型凝膠;及(2)接著以水取代該稀釋劑。
除了上文引述的Larsen與Larsen等人的專利以外，其他有關聯的先前技藝，包括下列Larsen，美國專利4，565，348;
Ohkada等人，美國專利4，347，198;
Shepherd，美國專利4，208，364;
Mueller等人，歐洲專利EP-A-O493320A2;及Wichterle等人，Re.27，401(美國專利3，220，960)。
于本發明方法中所采用的惰性、可取代、非水性稀釋劑，是選自下列族群(ⅰ)乙氧基化烷基糖苷;
(ⅱ)乙氧基化雙酚A;
(ⅲ)聚乙二醇;
(ⅳ)丙氧基化與乙氧基化烷基糖苷的混合物;
(ⅴ)乙氧基化與丙氧基化烷基糖苷與具有至高12個碳原子的二羥醇的單相混合物;
(ⅵ)ε-己內酯與C2-6烷二醇及三醇的加成物;
(ⅶ)乙氧基化C3-6烷三醇;及(ⅷ)由(ⅰ)至(ⅶ)，其中一或多種的混合物，所采用的稀釋劑根本上為水可取代的。意即，該單體的共聚物與該稀釋劑的成型凝膠，是以溶劑處理，以移除此稀釋劑，及最后以水取代之。于大多數情況下，用以移除該惰性稀釋劑的溶劑，是為水(或水溶液，例如生理食鹽水)。但是，若需要，且依本發明方法中所用的惰性稀釋劑的溶解度特性而定，首先用以取代此惰性稀釋劑的溶劑，可為一種有機液體，例如乙醇、甲醇、丙酮、甘油，其混合物，或其類似物，或一或多種此等有機液體與水的混合物，接著以純水(或生理食鹽水)萃取，而產生成型凝膠，此凝膠包括已被水膨潤的該單體的共聚物。
乙氧基化與丙氧基化烷基糖苷為下式(Ⅰ)的組成物 其中R1表示C1-6烷基(較佳為甲基)，各R個別表示-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-，且w、x、y及z的總和為在約5至50(較佳為5至30)范圍內的數目，且表示環氧乙烷或環氧丙烷單位在此組成物中的總數。由式(Ⅰ)所表示的稀釋劑，可為(ⅰ)乙氧基化烷基糖苷，(ⅱ)丙氧基化烷基糖苷，(ⅲ)混合的乙氧基化/丙氧基化烷基糖苷，或(ⅰ)、(ⅱ)及(ⅲ)的兩種或三種的混合物，其條件是在由式(Ⅰ)所表示的組成物的混合物中，主要比例的R基團是表示-CH2-CH2-基團。乙氧基化與丙氧基化烷基糖苷為市購可得的產物，其是藉由環氧乙烷或環氧丙烷與烷基糖苷反應而制成。
乙氧基化或丙氧基化糖苷亦可采用于與二羥醇(具有至高12個碳原子，且較佳為至高6個碳原子)的混合物中。此兩種物質的混合物，應具有致使該混合物為單相的比例。可使用的二羥醇，其說明例包括乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇及其類似物。
乙氧基化雙酚A為式(Ⅱ)化合物 其中R2表示-H2-CH2-，且m+n為在約2至約100(較佳為約4至約20)范圍內的數目，且表示環氧乙烷單位在此組成物中的總數。乙氧基化雙酚A為市購可得的產物，其是藉由環氧乙烷與雙酚A反應而制成。
聚乙二醇為可由式(Ⅲ)表示的化合物
其中n表示一個數目，致使聚乙二醇的分子量在約300至約10，000的范圍內，且較佳為約400至5000。此種聚乙二醇為市購可得的產物。
ε-己內酯與C2-6烷二醇及三醇的加成物，是于適當觸媒存在下，藉由ε-己內酯與C2-6烷二醇或三醇反應而制成。具有分子量在約300至約500范圍內的此種加成物，是優先使用于本發明中。ε-己內酯與烷二醇及三醇的加成物，為市購可得的產物。
乙氧基化三醇，例如乙氧基化三羥甲基丙烷、乙氧基化甘油、乙氧基化1，2，6-己三醇等，亦可作為惰性烯釋劑使用。此種物質的分子量，通常是在約200至約1000的范圍內。
一或多種上述物質的混合物，亦可用于本發明中。較佳實例包括聚乙二醇與乙氧基化雙酚A的混合物，聚乙二醇與乙氧基化烷基糖苷的混合物，乙氧基化及/或丙氧基化烷基糖苷與乙氧基化雙酚A的混合物，及乙氧基化烷基糖苷與乙氧基化三醇的混合物。
于本發明方法中所用的單體混合物，是含有主要比例的親水性單體，例如甲基丙烯酸2-羥乙酯(“HEMA”)作為主成分，一或多種交聯用單體，及選用少量其他單體，例如甲基丙烯酸。HEMA為一種較佳親水性單體。可采用的其他親水性單體，包括丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸2-羥丙酯、丙烯酸2-羥丙酯、甲基丙烯酸3-羥丙酯、N-乙烯基四氫吡咯酮、單-甲基丙烯酸甘油酯、單-丙烯酸甘油酯等。
可于本發明中采用的其他親水性單體，包括具有一或多個末端羥基的聚氧化乙烯多元醇，該末端羥基是已被含有可聚合雙鍵的官能基所取代。其實例包括經由聚乙二醇、乙氧基化烷基糖苷及乙氧基化雙酚A，與一或較多摩爾當量之一種封端基團(例如甲基丙烯酸異氰酸基乙酯(“IEM”)、甲基丙烯酸酐、氯化甲基丙烯酰、氯化乙烯基苯甲酰或其類似物)反應，而產生一種具有一或多個末端可聚合烯烴基團的聚乙二醇，該末端基團是經過鏈結部分(例如胺基甲酸酯基或酯基)而結合至該聚乙二醇。下文實例是包括此種“封端”聚氧化乙烯多元醇的數種代表性制法。
可以單獨或合并方式采用的交聯用單體，是包括二甲基丙烯酸乙二醇酯(“EGDMA”)、三甲基丙烯酸三羥甲基丙烷酯(“TMPTMA”)、三甲基丙烯酸甘油酯、二甲基丙烯酸聚乙二醇酯(其中該聚乙二醇具有分子量至高例如約5000)，及其他聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸酯，例如上述含有兩個或多個末端甲基丙烯酸酯部分的封端聚氧化乙烯多元醇。此交聯用單體是以一般數量使用，例如每100克反應性單體混合物為約0.00415至約0.0156摩爾。此交聯用單體可為一種親水性單體。
可使用的其他單體，包括甲基丙烯酸，其是用以影響該水凝膠于平衡下將吸收的水量。甲基丙烯酸通常用量為約0.2至約8重量份數，以每100份親水性單體計。可存在于此聚合反應混合物中的其他單體，包括甲基丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸、紫外線吸收性單體等。
一種聚合反應觸媒是包含于此單體混合物中。此聚合反應觸媒可為一種化合物，例如過氧化月桂酰、過氧化苯甲酰、過碳酸異丙酯、偶氮雙異丁腈或其類似物，其在適度提升溫度下，會產生自由基，或者此聚合反應觸媒可為一種光起始劑系統，例如一種芳族α-羥基酮，或一種三級胺加上一種二酮。光起始劑系統的說明例為2-羥基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮，以及樟腦醌與4-(N，N-二甲基胺基)苯甲酸乙酯的組合物。此觸媒是以催化上有效量使用于該聚合反應混合物中，例如每100份親水性單體(例如HEMA)為約0.1至約2重量份數。
下文實例是說明本發明的實作。于實例中所采用的一些物質確認如下乙氧基化雙酚A[乙氧基化2，2-雙(4-羥苯基)丙烷]-“Photonol7025”[于式(Ⅱ)中的m+n＝8]與“Photonol7028”[于式(Ⅱ)中的m+n＝4];
乙氧基化三羥甲基丙烷-“Photonol7158”[分子量＝730];
4-甲氧基酚[氫醌單甲醚]-“MEHQ”;
甲基丙烯酸異氰酸基乙酯-“IEM”;
N，N-二甲基丙烯酰胺-“DMA”;
聚乙二醇-“PEGnnnn”，其中“nnnn”是指其分子量;
乙氧基化(或丙氧基化)甲基糖苷-“GLUCAM的E-5、P-10、E-10及E-20”-[“E-5”表示共5個環氧乙烷單位加入甲基糖苷中，“P-10”表示共10個環氧丙烷單位加入甲基糖苷中，等等];
異樹根皮酮二異氰酸酯[5-異氰酸基-1-(異氰酸基甲基)-1，3，3-三甲基環己烷]-“IPDI”;
聚乙二醇nnn硼酸酯-“PEGnnnBAE”“1，4-丁二醇硼酸酯-“1，4-BDBAE”;
甲基丙烯酸羥乙酯-“HEMA”;
甲基丙烯酸-“MAA”;
二甲基丙烯酸乙二醇酯-“EGDMA”三甲基丙烯酸三羥甲基丙烷-“TMPTMA”;
2-羥基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮-“DAROCURE1173”;
聚己內酯三醇-ε-己內酯與基油的反應產物(酯)，分子量約300-“PCLT300”;
1，2，6-三羥基己烷-“1，2，6-THH”;
二乙二醇-“DEG”;
乙二醇-“EG”;
1，4-丁二醇-“1，4-BuDiol”;
1，4-丁二醇/硼酸酯-“1，4-BDBAE”;
1，2-丙二醇-“1，2-ProDiol”;
硼酸/甘油酯-“BAGE”下述試驗方法是采用于實例中。
試驗方法1PhotoDSC測定所有光卡計度量是于裝有830光卡計配件與Omnitherm軟體的DuPont DSC 910型單元上進行。于每一情況中，試樣大小為4.5-6.0毫克。操作條件如下溫度45℃，N2氣氛(于照射之前，在40毫升/分鐘下進行10分鐘滌氣)，UV燈來源的強度為2.5-3.0mW/cm2。
最大聚合速率(Rmaxp是由下列方程式計算而得Rmaxp＝([M]o/Qoo)(dQ/dt)max(1)其中Qoo與[M]o是個別表示被試樣所釋放的總熱量，及甲基丙烯酸酯雙鍵濃度，且(dQ/dt)max為所發現的熱釋放的最大速率(于t＝Tmax下)[Tmax＝達尖峰放熱的時間，其是與聚合反應抵達其最大反應速率時的時間一致]。應注意的是，Qoo是得自DSC軌跡，其方式是將放熱圖下方的面積積分(每試樣單位質量所釋放的總熱量，意即Qm)，并將此量乘以試樣質量。[M]。是藉由簡單地計算此配方(包括稀釋劑)中的雙鍵濃度而得。必須測定RMM[“反應性單體混合物”]的密度，以計算[M]。，以每單位體積RMM中甲基丙烯酸酯基團的摩爾數表示。
已發現對于可成功地采用于所使用的特定反應性單體混合物中的惰性、可取代稀釋劑而言，Tmax通常是在約0.2至約3.5分鐘的范圍內，且較佳為約0.4至約2.5分鐘。因此，測定任何所提議的隋性、可取代稀釋劑是否可與任何所予反應性單體混合物一起使用，以產生可作為隱形眼鏡使用的該單體共聚物的成型凝膠(任何形狀均可-其不需呈供試驗的隱形眼鏡形狀)的一種合宜試驗方法，是藉上文所示Photo DSC試驗，測定其Tmax。關于該特定RMM的有用惰性、可取代稀釋劑，將會產生在上文所予范圍內的Tmax。
亦已發現，在大多數情況下，為產生光學透明凝膠，是需要該反應性單體混合物的%轉化率(以DSC軌跡下方的面積(直到Tmax)除以DSC軌跡下方的總面積而測得)，于上文所示光DSC試驗中，于Tmax下為至少40%，且較佳為至少50%。
試驗方法2RMM與稀釋劑密度度量所有液體密度均藉基于阿基米德原理的方法進行度量。使用一種備有液體密度工具組(可得自制造商)的Sartorius研究天平，以進行所有度量。此方法包括在待測液體內及液體外，將一個玻璃吊錘稱重。此玻璃吊錘的體積，是使用一種已知密度的液體(例如水)預先測定。
高粘度液體(例如硼酸酯)的密度，是使用一種鋁比重瓶測定，該比重瓶的體積已在設定溫度下，使用去離子水進行度量。
試驗方法3張力性質(模數、伸長率及強度)將待測鏡片切割成所要的試樣尺寸與形狀，并度量橫截面面積。然后將試樣連接在裝有載荷傳感器的十字頭移動式測試儀器的上方夾具中。使十字頭下降至最初隔距，并將試樣連接至固定夾具上。然后以恒定應變速率使試樣拉伸，并記錄所形成的應力-應變曲線。其伸長率是以百分比表示，而抗張模數與強度是以psi(磅/平方英寸)表示。已發現對一種可作為隱形眼鏡使用的成型凝膠而言，該成型凝膠的模數，應至少為約20psi，且較佳為至少約25psi。
試驗方法4重量分析水含量供重量分析水含量度量用的試樣，是按下述制備于多個20毫米直徑×3毫米深的圓柱形聚苯乙烯孔穴中，以手填滿已脫氣的HEMA系配方，并于N2氣氛中，于螢光管下熟化約20分鐘。全部經度量的能量劑量，為1.2-1.6焦耳/平方公分。使用加熱平板，使聚合體/稀釋劑圓盤自聚苯乙烯孔穴中脫模。然后將此圓盤，以7號木塞鉆孔器切割，而得9-10毫米直徑圓盤。典型上，是將聚苯乙烯孔洞，填滿足量反應性單體混合物，以獲得1-1.5毫米厚圓盤。將稀釋劑膨潤的聚合體圓盤，于70℃下，在去離子水中水合3小時，接著使其在室溫下，再保持3天。然后將圓盤移離D1(去離子)水浴，風干10-15小時，接著于100℃下真空干燥(＜1.5毫米Hg柱)2小時。稱取各圓盤的重量，然后將圓盤置于生理食鹽水溶液中，歷經2天。然后將聚合體圓盤移離食鹽水溶液，小心吸干以移除表面水，并再一次稱重。然后以下述方程計算其水含量%水＝100(m濕-m干)/m濕(2)其中m干與m濕是分別表示水合前與水合后，聚合體圓盤的重量。
試驗5氧透氣性(DK)氧透氣性是藉Fatt等人的方法度量，“水凝膠鏡片與物質的氧傳送性與透氣性的度量”，國際隱形眼鏡臨床期刊，第9卷/第2期，1982年3月/4月號，第76頁。于此方法中是使用一種極譜氧感測器，其是由一個4毫米直徑金陰極與一個銀-氯化銀環陽極所組成。所度量的氧透氣性是以Dk表示，其中D表示氧在受測物質中的擴散系數，且k為氧在此物質中的溶解度。透氣性(Dk)單位為(平方公分/秒)(毫升O2/毫升·毫米Hg柱)。
下述六個實例是說明反應性交聯劑的制備(實例1-4)，及兩種先前技藝稀釋劑的制備(實例5與6)實例1雙封端乙氧基化雙酚A(BPA890)的合成于5升三頸圓底燒瓶中，添加728克(1.255摩爾)無水Photonol 7025(分子量＝580克/摩爾)、1.5升無水乙腈、1.0克4-甲氧基酚(MEHQ)及0.5克辛酸亞錫(相對于二醇，約0.1%摩爾)。于添加此等成分后，將所形成的溶液以干燥O2滌氣30-45分鐘(一種氣體擴散器，是供此項目的使用)。于完成此O2滌氣后，將365克(2.35摩爾)甲基丙烯酸異氰酸基乙酯(IEM)與730克乙腈，加入1升添液漏斗中(此項操作較佳是在N2下進行)。
然后將此添液漏斗的內容物(意即IEM溶液)，逐滴加至5升圓底燒瓶中，且激烈攪拌。此添加作業應花費約2-3小時完成。于完成IEM添加后，將添液漏斗以50-100毫升乙腈沖洗。追蹤反應的進展，其方式是追蹤其紅外線光譜中，于2270cm-1處的NCO吸收的消失情況。于減壓下移除乙腈，并將所形成的粘性液態雙封端雙酚A890，以剛制成的形式使用。
實例2雙封端聚乙二醇(PEG)4000的合成將總共200克(0.05摩爾)的無水PEG4000置于裝有機械攪拌器及氣體入口管的1升三頸圓底燒瓶中。于此反應容器中，建立無水氮氣被覆。于此燒瓶中，添加375克無水乙腈，并將此PEG4000靜置，直到其已完全溶解為止。接著，添加兩滴辛酸亞錫及500ppmMEHQ。于100毫升添液漏斗中，添加15.52克(0.100摩爾)IEM與50毫升乙腈。于完成此IEM的添加后，追蹤反應進展，其方式是追蹤其紅外線光譜中，于2270cm-1處的NCO吸收的消失。于反應完成后，于減壓下移除乙腈，并直接使用所形成的白色蠟狀雙封端PEG 4000。
實例3雙封端聚乙二(PEG)4500的合成將總共22534克(0.05摩爾)無水PEG 4500，置于裝有機械攪拌器及氣體入口管的1升三頸圓底燒瓶中。將此系統連續以干燥氮氣與干燥氧氣沖洗。于此澆瓶中添加375克無水乙腈，并使PEG 4500靜置，直到其已完全溶解為止。接著，添加2滴辛酸亞錫及500ppm MEHQ。于100毫升添液漏斗中，添加15.52克(0.100摩爾)IEM，及50毫升乙腈。于完成此IEM的添加后，追蹤其反應進展，其方式是追蹤在2270cm-1處的NCO吸收的消失。于反應完成后，于減壓下移除乙腈，并直接使用所形成的白色蠟狀雙封端PEG 4500。
實例4GLUCAME-20/聚乙二醇(PEG)4500衍生物的合成將總共100克的無水PEG 4500(0.022摩爾)，置于裝有機械攪拌器與氣體入口管的三頸1升圓底燒瓶中。然后將此系統連續以干燥氮氣及干燥氧氣沖洗。然后于此燒瓶中，添加375克無水乙腈，并使PEG 4500靜置，直到其已完全溶解為止。接著，添加2滴辛酸亞錫及500ppm MEHQ。于添液漏斗中，添加3.41克(0.022摩爾)IEM及10毫升乙腈。于完成此IEM的添加后，追蹤反其應進展，其方式是追蹤其紅外線光譜中，于2270cm-1處的NCO吸收的消失。當此吸收峰已完全消失時，將上述反應混合物轉移至500毫升添液漏斗中。將此添液漏斗的內容物，慢慢加至三頸圓底2升燒瓶中，此燒瓶中含有200克無水乙腈與4.89克(0.022摩爾)異樹根皮酮二異氰酸酯(IPDI)的溶液。應預作準備，以在整個添加過程提供有效機械攪拌。于添加完成后，藉由監測集中在其紅外線光譜中的3400cm-1處的PEG羥基吸收峰的消失，追蹤此反應。然后在上述混合物中，添加6.0克(0.006摩爾)GLUCAM E-20于50毫升乙腈中的溶液。于2270cm-1處的NCO吸收已消失后，在減壓下移除乙腈，并直接使用所形成的白色粉末GLUCAME-20/PEG 4500固體。
實例5PEG400硼酸酯稀釋劑(PEG400BAE)的合成將總共400克(1摩爾)聚乙二醇400(PEG400)，置于2升回轉式蒸發器燒瓶中。于此燒瓶中，添加123.7克(2.0摩爾)硼酸。將此燒瓶置于回轉式蒸發器上，并使壓力慢慢降至0.5-1.0毫米Hg柱。于建立完全真空后，使浴溫慢慢上升至92℃。當形成此硼酸酯時，自反應中回收水。直接使用此透明粘性液體PEG400BAE。[此稀釋劑為由Larsen等人美國專利5，039，459與4，889，664所揭示的先前技藝稀釋劑的說明例]。
實例61，4-丁二醇硼酸酯(1，4-BDBAE)的合成將總共277.7克(4.5摩爾)硼酸，置于3升回轉式蒸發器燒瓶中。于此燒瓶中，添加1223克，1，4-丁二醇(13.6摩爾)。然后將此燒瓶置于回轉式蒸發器上，并使壓力慢慢降至0.5-1.0毫米Hg柱。于建立完全真空后，在每20分鐘約5℃下，使浴溫慢慢上升至85℃。當形成此硼酸酯時，自反應中回收水。直接使用此透明粘性液體1，4-BDBAE。[此稀釋劑為由Larsen等人美國專利5，039，459與4，889，664所揭示的先前技藝稀釋劑的說明例]。
實例7-35于此等實例中，是采用各種稀釋劑，以自下述反應性單體混合物制備軟式隱形眼鏡使用96.8%(重量比)HEMA、1.97%甲基丙烯酸、0.78%二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、0.1%三甲基丙烯酸三羥甲基丙烷酯(TMPTMA)及0.34%DAROCUR1173，制備一種摻合物。于此單體混合物中，添加欲被評估的惰性、可取代稀釋劑。于環境溫度下，組分混合成此配方后，使此混合物于減壓(40毫米Hg柱)下攪拌30分鐘(于25℃下)，接著轉移至隱形眼鏡模具中。于約50℃下，將已充填的模具曝露于UV光下(波長＝300-380毫微米，劑量＝1.2-1.6焦耳/平方公分)，歷經20分鐘。然后打開此模具，并于70℃下，在生理食鹽水中放置3.0小時，以移除惰性稀釋劑及任何殘留未反應的單體。于此最初水合期間后，使鏡片在新鮮生理食鹽水浴中，平衡至室溫。然后根據試驗方法3、4及5，測試鏡片。
下文諸表是顯示關于實例7-35，所評估的稀釋劑，其單體/稀釋劑比例，及根據試驗方法3、4及5所進行試驗的結果
實例36-39于此等實例中，是采用Photonol7025作為稀釋劑，且并用一種反應性單體混合物，此混合物中含有各種比例的HEMA、實例4的反應性交聯劑及Darocur1173。下述為一種說明制法將一種含有25%(重量比)實例4中所述的PEG4500-GLU-CAME-20衍生物、0.35%DAROCUR1173及74.7%HEMA的單體混合物，與Photonol7025(為一種惰性、可取代的稀釋劑)混合，該稀釋劑的量是致使構成一種48%單體、52%稀釋劑的摻合物。于65℃下，將上述配方充分混合后，使此混合物在減壓(40毫米Hg柱)下攪拌30分鐘(于65℃下)，接著轉移至隱形眼鏡模具中。將已充填的模具，于約65℃下，曝露于UV光(波長＝300-380毫微米，劑量＝1.2-1.6焦耳/平方公分)下，歷經20分鐘。然后將模具打開，并于70℃下，置于生理食鹽水中3.0小時，以移除該惰性稀釋劑及任何殘留的未反應單體。于此最初水合期間后，使鏡片在新鮮生理食鹽水浴中平衡至室溫。然后根據試驗方法3、4及5測試鏡片。
下表顯示關于實例36-39，于反應性單體混合物中所用的比例，及根據試驗方法3、4及5所進行試驗的結果。
實例40-44于此等實例中，是使用Photonol7025作為稀釋劑，且并用呈各種比例的HEMA、MAA、PEG4500XL(實例3)、BPA890XL(實施1)及Darocur1173的反應性單體混合物。下文為一種說明制法一種反應性單體摻合物，由5.78%(重量比)實例3中所述的PEG4500交聯劑、11.1%實例1中所述的乙氧基化雙酚A交聯劑、0.34%DAROCUR1173、1.98%甲基丙烯酸及80.8%HEMA所組成，將此摻合物與一足量Photonol7025混合，以構成48%單體混合物與52%稀釋劑。于65℃下將上述摻合物充分混合后，使此混合物于減壓(40毫米Hg柱)下攪拌30分鐘(于65℃)，接著轉移至隱形眼鏡模具中。于約65℃下，將已充填的模具曝露于UV光(波長＝300-380毫微米，劑量＝1.2-1.6焦耳/平方公分)下，歷時20分鐘。然后打開模具，并于70℃下，置于生理食鹽水中3.0小時，以移除該惰性稀釋劑及任何殘留的未反應單體。于此最初水合期間后，將鏡片于新鮮生理食鹽水浴中平衡至室溫。然后，根據試驗方法3、4及5測試鏡片。
下表顯示關于實例40-44的單體比例，及根據試驗方法3、4及5所進行試驗的結果。
實例45-59于此等實例中，是使用Photonol7025作為稀釋劑，且并用呈各種比例的HEMA、MAA、PEG4000XL(實例2)、二縮水甘油基雙酚A二甲基丙烯酸酯(實例1)、及Darocur1173的反應性單體混合物。下文為一種說明性制法一種反應性單體摻合物，由90.6%(重量比)HEMA、1.98%(重量比)MAA、5%(重量比)實例2中所述的PEG4000XL交聯劑、2.04%(重量比)實例1的二縮水甘油基雙酚A二甲基丙烯酸酯交聯劑、及0.34%DAROCUR1173所組成，將此摻合物與足量Photonol7025混合，以構成48%單體混合物與52%稀釋劑。于65℃下將上述摻合物充分混合后，使此混合物于減壓(40毫米Hg)下攪拌30分鐘(于65℃下)，接著轉移至隱形眼鏡模具。將已充填的模具，于約65℃下，曝露于UV光(波長＝300-380毫微米，劑量＝1.2-1.6焦耳/平方公分)下，歷經20分鐘。然后打開此模具，并于70℃下，置于生理食鹽水中3.0小時，以移除該惰性稀釋劑及任何殘留的未反應單體。于此最初水合期間后，使鏡片于新鮮生理食鹽水浴中平衡至室溫。然后，根據試驗方法3、4及5測試鏡片。
下文諸表是顯示關于實例45-59的單體比例，及根據試驗方法3、4及5所進行試驗的結果
實例60-69于此等實例中，是使用GLUCAME20作為稀釋劑，且并用呈各種比例的HEMA、MAA、PEG4500XL(實例3)、二縮水甘油基雙酚A二甲基丙烯酸酯(實例1)及Darocur1173的反應性單體混合物。下文為一種說明性制法一種反應性單體摻合物，由5.7%(重量比)實例3中所述的PEG4500交聯劑、4.98%實例1中所述的乙氧基化雙酚A、0.35%DAROCUR1173、1.98%甲基丙烯酸酸及87.0%HEMA所組成，將此摻合物與足量GLUCAME-20混合，以構成48%單體混合物與52%稀釋劑。于65℃下將上述摻合物充分混合后，使此混合物于減壓(40毫米Hg)下攪拌30分鐘(于65℃下)，接著轉移至隱形眼鏡模具中。將已充填的模具，于約65℃下，曝露于UV光(波長＝300-380毫微米，劑量＝1.2-1.6焦耳/平方公分)下20分鐘。然后打開此模具，并于70℃下置于生理食鹽水中3.0小時，以移除惰性稀釋劑及任何殘留的未反應單體。于此最初水合期間后，使鏡片在新鮮生理食鹽水浴中平衡至室溫。然后，根據試驗方法3、4及5測試鏡片。
下文諸表是顯示關于實例60-69的單體比例，及根據試驗方法3、4及5所進行試驗的結果
實例70(單封端聚乙二醇3350的合成)“PEG3350MC”將總共200克(0.060摩爾)無水PEG 3350，置于裝有機械攪拌器及氣體入口管的三頸燒瓶中。將此系統以干燥氮氣，接著以干燥氧氣沖洗。于此PEG 3350中添加600克無水乙腈，并使其混合，直到全部PEG 3350已完全溶解為止。接著，添加2滴辛酸亞錫及500ppm MEHQ。經由滴液漏斗添加8.69克(0.056摩爾)甲基丙烯酸異氰酸基乙酯。使此反應在室溫下進行24-28小時。藉由其紅外線光譜中在2270cm-1處的NCO吸收的消失，追蹤反應的進展。然后在減壓下移除乙腈，且直接使用此白色蠟狀單封端PEG 3350。
實例71-107于此等實例中，是使用各種稀釋劑與稀釋劑混合物，且并用一種由HEMA、DMA、PEG4000XL(實例2)、二縮水甘油基雙酚A二甲基丙烯酸酯(實例1)、PEG3350MC(實例70)及Darocur1173所組成的反應性單體混合物。下文為一種說明性制法使用64.7%(重量比)HEMA、20.0%N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、實例2中所述的雙封端PEG4000交聯劑、2.0%實例1中所述的乙氧基化雙酚A交聯劑、6.0%實例70中所述的單封端PEG3350、及0.34%Darocur1173，制備一種反應性單體摻合物。于60重量%此單體摻合物中，添加40%PEG1000作為惰性、可取代稀釋劑。于60℃下將上述摻合物充分混合后，使此混合物于減壓(40毫米Hg)下攪拌30分鐘(于60℃下)，接著轉移至隱形眼鏡模具中。于約60℃下，將已充填的模具曝露于UV光(波長＝300-380毫微米，劑量＝1.2-1.6焦耳/平方公分)下20分鐘。然后打開模具，并于70℃下，置于生理食鹽水中，以移除惰性稀釋劑及任何殘留的未反應單體。于此最初水合期間后，使鏡片在新鮮生理食鹽水浴中平衡至室溫。然后根據試驗方法3、4及5測試鏡片。
下文諸表是顯示關于實71-107的單體比例，及根據試驗方法3、4及5所進行試驗的結果
實例108甲基丙烯酸異氰酸基乙酯封端的PEG2000單甲醚的合成將總共200克(0.10摩爾)無水PEG 2000單甲醚，加入裝有機械攪拌器與氣體入口管的1升三頸燒瓶中。將總共600克無水乙腈加入燒瓶中，并使該單甲氧基PEG 2000完全溶解。然后將此系統以干燥氮氣，然后以干燥氧氣沖洗。接著，于此燒瓶中添加兩滴辛酸亞錫與500ppm 4-甲氧基氫醌(MEHQ)。使用滴液漏斗，將15.51克(0.10摩爾)甲基丙烯酸異氰酸基乙酯于50克乙腈中的溶液，逐滴添加至該1升燒瓶的內容物中。使此反應在室溫下進行24-28小時。追蹤反應的進展，其方式是監測其紅外線光譜中，于2270cm-1處的NCO吸收的消失。于認定反應完成(于2270cm-1處，無吸收)后，在減壓下移除溶劑，并直接使用此白色、蠟狀單封端單甲氧基PEG 2000。
實例109-120使用不同數量的HEMA、20.0%N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、16.0%實例3中所述的雙封端PEG4500交聯劑(PEG4500XL)、8.0%實例1中所述的乙氧基化雙酚A交聯劑(BPA890)、不同數量的實例108中所述的單封端單甲氧基PEG2000(MCmPEG2000)及0.4%Darocur1173，制備反應性單體摻合物。于55重量%此單體摻合物中，添加45%一種惰性、可取代稀釋劑，此稀釋劑是由50%GLUCAME-20與50%Photonol7025所組成。于60℃下將上述摻合物充分混合后，使此混合物在減壓(40毫米Hg)下攪拌30分鐘(于60℃下)，接著轉移至隱形眼鏡模具中。將已充填的模具，于約60℃下，曝露至UV光(波長＝300-380毫微米，劑量＝1.2-1.6焦耳/平方公分)下20分鐘。然后打開模具，并于70℃下，置于生理食鹽水中3.0小時，以移除該惰性稀釋劑及任何殘留的未反應單體。于此最初水合期間后，使鏡片在新鮮生理食鹽水浴中平衡至室溫。然后根據試驗方法3、4及5測試鏡片。
根據實例109-120所制成鏡片的反應性單體混合物配方及其試驗結果，是示于下文諸表中
權利要求
1.一種制造成型水凝膠物件(例如軟式隱形眼鏡)的方法，包括下列步驟(1)模制或澆鑄一種聚合反應混合物，包括(a)一種單體混合物，此混合物包含主要比例的一種或多種親水性單體，及一種或多種交聯用單體；及(b)一種惰性、可取代、非水性稀釋劑，選自包括(ⅰ)乙氧基化烷基糖苷；(ⅱ)乙氧基化雙酚-A；(ⅲ)聚乙二醇；(ⅳ)丙氧基化與乙氧基化烷基糖苷的混合物；(ⅴ)乙氧基化與丙氧基化烷基糖苷與至高12個碳原子的二羥醇的單相混合物；(ⅵ)ε-己內酯與C2-6烷二醇及三醇的加成物；(ⅶ)乙氧基化C3-6烷三醇；及(ⅷ)由(ⅰ)至(ⅶ)，其中一種或多種的混合物，在使該單體混合物聚合的條件下，產生該單體的共聚物與該稀釋劑的成型凝膠；及(2)接著以水取代該稀釋劑，其條件是該惰性、可取代、非水性稀釋劑是經選擇，以致當該聚合反應混合物于光示差掃描卡計中聚合時，其中該聚合反應是于約2.5至3mW/cm2的光強度下，藉紫外線照射引發，則該聚合反應達最大放熱的時間，是在約0.2至3.5分鐘的范圍內，且此單體混合物于最大放熱下轉化成聚合體的百分比，為至少40%。
2.根據權利要求1的方法，其中該惰性、可取代、非水性稀釋劑是經選擇，以致當該聚合反應混合物于光示差掃描卡計中聚合時，其中該聚合反應是于約2.5至3mW/cm2的光強度下，藉紫外線照射引發，則該聚合反應達最大放熱的時間，是在約0.4至約2.5分鐘的范圍內，且此單體混合物于最大放熱下轉化成聚合體的百分比，為至少50%。
3.根據權利要求1的方法，其中該惰性稀釋劑為一種具有式(Ⅰ)組成的組成物或混合物 其中R1表示C1-6烷基，各R是獨立表示-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-，用w、x、y及z的總和為在約5至50范圍內的數目，其條件是在以式(Ⅰ)所表示的組成的混合物中，R基團的主要比例是表-CH2-CH2-基團。
4.根據權利要求3的方法，其中w、x、y及z的總和為在約5至30范圍內的數目。
5.根據權利要求3的方法，其中所有R基團均表示-CH2-CH2-基團。
6.根據權利要求4的方法，其中所有R基團均表示CH2-CH2-基團。
7.根據權利要求1的方法，其中該惰性稀釋劑為式(Ⅱ)的組成物 其中R2表示-CH2-CH2-，且m+n為在約2至約100范圍內的數目。
8.根據權利要求7的方法，其中m+n為在約4至20范圍內的數目。
9.根據權利要求1的方法，其中該惰性稀釋劑為一種聚乙二醇，其是以式(Ⅲ)表示其中n表示一個數目，致使該聚乙二醇的分子量在約300至約10，000的范圍內。
10.根據權利要求9的方法，其中n表示一個數目，致使該聚乙二醇的分子量在約400至約5，000的范圍內。
11.根據權利要求1的方法，其中該惰性稀釋劑為根據權利要求9的聚乙二醇與根據權利要求6的乙氧基化雙酚A的混合物。
12.根據權利要求1的方法，其中該惰性稀釋劑為根據權利要求10的聚乙二醇與根據權利要求3的乙氧基化烷基糖苷的混合物，其中于式(Ⅰ)所表示的組成的混合物中，R基團是表示-CH2-CH2-基團。
13.根據權利要求1的方法，其中該惰性稀釋劑為根據權利要求3的式(Ⅰ)所表示的丙氧基化烷基糖苷的單相混合物，其中R表示-CH2-CH(CH3)-基團，及至高12個碳原子的二羥醇。
14.根據權利要求13的方法，其中該惰性稀釋劑為根據權利要求3的式(Ⅰ)所表示的丙氧基化烷基糖苷的單相混合物，其中R表示-CH2-CH(CH3)-基團，及至高6個碳原子的二羥醇。
15.根據權利要求1的方法，其中該惰性稀釋劑為ε-己內酯與烷二醇或三醇的加成物。
16.根據權利要求15的方法，其中該惰性稀釋劑為ε-己內酯與甘油的加成物。
17.根據權利要求1的方法，其中該惰性稀釋劑為根據權利要求6的乙氧基化雙酚A與根據權利要求2的乙氧基化糖苷的混合物，其中R表示-CH2-CH(CH3)-基團。
18.一種測定組合物利用性的試驗，該組合物是于隱形眼鏡制法中作為惰性、可取代稀釋劑使用，該制法包括將一種聚合反應混合物模制或澆鑄成預定形狀，該混合物包括(a)一種單體混合物，此混合物包含主要比例的一種或多種親水性單體，及一種或多種交聯用單體;及(b)一種惰性、可取代、非水性稀釋劑，在使該單體混合物聚合的條件下，產生該單體的共聚物與該稀釋劑的凝膠;該試驗包括在光示差掃描卡計中，進行該聚合反應混合物中單體的聚合反應，其中該聚合反應是在約2.5至3mM/cm2的光強度下，紫外線照射引發，測定該聚合反應達最大放熱的時間，并將該時間與約0.2至約3.5分鐘的標準時間作比較，及測定該單體混合物轉化成聚合體的百分比，并將該轉化率百分比與至少40%的標準作比較。
19.根據權利要求18的試驗，其中該試驗是包括在光示差掃描卡計中，進行該聚合反應混合物中單體的聚合反應，其中該聚合反應是在約2.5至3mW/cm2的光強度下，藉紫外線照射引發，測定該聚合反應達最大放熱的時間，并將該時間與約0.4至約2.5分鐘的標準時間，作比較，及測定該單體混合物轉化成聚合體的百分比，并將該轉化率百分比與至少50%的標準作比較。
全文摘要
制造成型水凝膠物件例如軟式隱形眼鏡的方法，(1)模制或澆鑄聚合反應混合物，包括(a)單體混合物，包含主要比例之一或多種親水性單體，及一或多種交聯用單體；及(b)惰性、可取代之稀釋劑，在使該單體混合物聚合的條件下，產生該單體的共聚物與該稀釋劑的成型凝膠；及(2)接著以水取代該稀釋劑。
文檔編號C08L71/02GK1105370SQ94108160
公開日1995年7月19日 申請日期1994年7月22日 優先權日1993年7月22日
發明者I·M·努尼茲, F·F·莫洛克, L·D·伊利奧特, J·D·福特 申請人:莊臣及莊臣視力產品有限公司