硫酰胺的制備方法

專利名稱：硫酰胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及用于為植物和動物生產藥劑、藥物和硫酰胺的制備方法、聚合物和立體異構體醇化合物。
由醇制備硫酰胺通常包括4至5個步驟將醇轉化成鹵化物或磺酰酯，用疊氮基取代鹵素或磺酰酯基得到疊氮化物，然后將疊氮基還原成氨基。另一種方法是，將醇轉化成鹵化物或磺酰酯，用苯二甲酰亞氨基取代鹵素或磺酰酯基，然后用肼除去苯二甲酰亞氨基中的鄰苯二甲酰基得到氨基，由上述兩種方法中任何一種方法制得的胺與氨磺酰化劑反應，由此得到硫酰胺，如果需要，將所得到的硫酰胺脫去保護基。
這種方法具有下述問題上述步驟使其制備復雜化。當在其分子中具有可產生副反應的官能團的化合物進行反應時，需要引入或除去適合于每步反應條件的保護基。和該方法中需要使用極易爆炸和有毒的疊氮化物和肼。
用于制備本發明的硫酰胺的方法包括在三價磷化合物和偶氮二羧酸衍生物存在下的醇和氧代羰基硫酰胺化合物進行反應的步驟。
在一種實施方案中，硫酰胺由式(Ⅰ)表示，醇由式(Ⅱ)表示，且氧代羰基硫酰胺化合物由式(Ⅲ)表示
其中R1和R2獨自選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜環基和用雜環基取代的烷基、所說的相應的雜環基選自吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁酮環、Cephem環、Penem環和Carbapenem環;R3選自烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環基、用雜環基取代的烷基，和吡咯烷基甲基，所說的雜環基選自吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁酮環、Cephem環、Penem環和Carbapenem環;
其中R3如上定義;
其中R1和R2如上定義;且R4為羧基保護基。
在另一實施方案中，該方法進一步包括除去-COOR4的步驟。
因此，本文所述的發明可具有下述優點(1)提供包括可在溫和的和中性的條件下進行的縮合反應和脫去保護基反應的兩個步驟的硫酰胺的制備方法，該制備用常規方法需要4至5個步驟;(2)提供用于制備可作為合成生理活性物質如抗菌劑、解熱劑、止痛劑、增甜劑、鎮靜劑和抗驚厥劑原料的硫酰胺的簡單方法;和(3)提供以高收率制備這類硫酰胺的方法。
當閱讀和理解下述的詳細說明時，對于本領域熟練的技術人員來說本發明的這些優點和其他優點將變得顯而易見。
以下是本文中使用的縮寫AC乙酰基BOC叔丁氧基羰基BZ苯DCM二氯甲烷EtoAC乙酸乙酯Et乙基Me甲基
PMB對甲氧基芐基PNB對硝基芐基Ph苯基THF四氫呋喃TO甲苯t-Bu叔丁基按照本發明，在硫酰胺(Ⅰ)的制備方法中，在三價磷化合物和偶氮二羧酸衍生物存在下，醇(Ⅱ)和氧代羰基硫酰胺化合物(Ⅲ)進行反應。
通過下述圖解可舉例說明本發明的方法
其中R1和R2為例如獨自選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜環基如吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁酮環、Cephem環、Penem環和Carbapenem環，以及分別有這類雜環基取代的烷基;R3為例如選自烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環基如吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁酮環、Cephem環、Penem環和Carbapenem環，以及用雜環基取代的烷基，并且R3優選為吡咯烷基甲基;和R4為羧基保護基。
現將具體地描述該方法。將氧代羰基硫酰胺化合物(Ⅲ)、三價磷化合物和偶氮二羧酸衍生物加入到在惰性非質子傳遞溶劑中的醇(Ⅱ)中，使該混合物進行反應，最好在-70℃至+50℃下反應0.5至20小時，以便得到氧代羰基硫酰胺化合物(Ⅳ)。如果需要，將R4OOC用通常的方法從得到的產物中除去以得到硫酰胺化合物(Ⅰ)。
用于本發明的每一組成部分的優選范圍如下在氧羰基硫酰胺化合物(R4OOCNHSO2NR1R2)(Ⅰ)中的氨基取代基R1和R2的實例包括氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜環基如吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁酮環、Cephem環、Penem環和Carbapenem環，以及用這類雜環取代的烷基如吡咯烷基甲基。R1和R2可是相同或不同的取代基。羧基保護基R4的實例包括烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基和芳基，優選為易除去的碳酸酯形成基。
本文中的醇(R3OH)(Ⅱ)中的R3基團是含碳基，其實例包括烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環基如吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁酮環、Cephem環、Penem環和Carbapenem環，用雜環基取代的烷基特別是吡咯烷基甲基，其中所有的雜環基都可含有取代基。該取代基為不抑制該反應的基團，如烷基、酰基、酰氧基、烷氧基、磺酰基、磺酰氧基，酯化磷酸基和鹵素。本發明的醇的實例包括伯、仲和叔醇，但上述的伯醇是優選的，因為它們具有高的反應活性。
本發明的三價磷化合物的實例包括三烷基膦如三乙基膦和三丁基膦，三芳基膦和三苯基膦和三甲苯基膦，和亞磷酸酯如亞磷酸甲酯、亞磷酸乙酯和亞磷酸苯酯。
本文的偶氮二羧酸衍生物的實例包括偶氮二羧酸烷基酯如偶氮二羧酸甲酯、偶氮二羧酸乙酯和偶氮二羧酸異丙酯;偶氮二腈;偶氮二羧酸酰胺;偶氮二羧酸的雙(二烷基)酰胺如偶氮二羧酸的雙(二甲基)酰胺和偶氮二羧酸的雙(二乙基)酰胺;1，1′-(偶氮二羰基)二亞烷基胺如1，1′-(偶氮二羰基)二吡咯烷和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶。
每一上述化合物的烷基部分為直鏈的、支鏈的或環狀的烷基，一般為具有1至12個碳原子的烷基。上述的環烷基在其環結構中可含有1個或多個雜原子如氧、氮和硫。烷基部分的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、環丙基甲基、吡咯烷基、戊基、異戊基、新戊基、環戊基、環丙基乙基、哌啶基、己基、環己基、環戊基甲基、庚基、環庚基、環戊基乙基、環己基甲基、辛基、環辛基、環己基乙基、壬基和十二烷基，其中所有基團都可含有下述取代基。
每一上述化合物中的鏈烯基部分或炔基部分為在其結構中具有1個或多個未飽和鍵的烷基部分，并且可含有下述的取代基。
在每一上述化合物中的芳烷基部分具有烷基部分和芳基部分結合的結構，一般來說，芳烷基具有7至14個碳原子。其實例包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基、二苯基甲基、甲氧基二苯基甲基、萘基甲基、呋喃基甲基、噻吩基丙基、噁唑基甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基、吲哚基甲基、苯并咪唑基乙基、苯并噻唑基甲基和喹啉基甲基，其中所有基團都可具有下述的取代基。
在每一上述化合物中的酰基部分包括具有14個或更少碳原子的羧酸酰基如直鏈的支鏈的或環烷酰基;一環或二環芳酰基，可含雜原子的芳烷酰基和芳鏈烯酰基;具有14個或更少碳原子磺酰基如烷基磺酰基、芳基磺酰基;具有14個或更少碳原子的碳酸酰基如烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和氨基甲酰基;具有14或更少碳原子的磷酰基如苯基磷酰基;和硫酸酰基即磺基。上述的酰基部分可含下述的取代基。
當每一上述基團具有取代基時，上述的碳數不包括該取代基的碳數。
可鍵合到每一上述基團上的取代基的實例包括具有10個或更少碳原子的碳官能團如直鏈的、支鏈的或環烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、羧酸酰基、氨基甲酰基、保護的羧基和氰基;氮官能團如氨基、酰氨基、胍基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、異硫氰基、異氰基、硝基和亞硝基;氧官能團如烷氧基、芳氧基、氰酰基、氧代基團、羧酸酰氧基、磺酸酰氧基和磷酸酰氧基;硫官能團如烷基硫代基團、烷基磺酰基、芳硫代基團、芳基磺酰基、酰基硫代基團、硫代基團、磺基和氨磺酰基;鹵素如氟、氯、溴和碘;甲硅烷基如三烷基甲硅烷基和二烷基烷氧基甲硅烷基;和甲錫烷基如三烷基甲錫烷基。
當用本發明的方法制備硫酰胺的過程中作為原料使用的化合物在其分子中具有能引起副反應的官能團時，可用一常規方法保護該官能團，然后在縮合反應進行后用常規方法將其脫去。
本發明優選的反應條件如下上述的縮合反應和脫去保護基的反應通常在-80℃至+100℃優選的為-70℃至50℃的溫度下進行10分鐘至25小時優選的進行0.5至20小時。在反應溶液中穩定的產物可允許其放置較長時間。在縮合反應中，優選的是1至5當量的氧代羰基硫酰胺化合物(Ⅰ)、1至5當量的三價磷化合物和1至5當量的偶氮二羧酸衍生物與1當量的醇(Ⅱ)進行反應。在這些反應中，任一下述溶劑都可使用烴，如戊烷、己烷、辛烷、苯、甲苯和二甲苯;鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷和氯苯;醚，如乙醚、甲基異丁基醚、二噁烷和四氫呋喃;酮，如丙酮、甲乙酮和環己酮;酯，如乙酸乙酯、乙酸異丁酯和苯甲酸甲酯;氮化烴，如硝基甲烷和硝基苯;腈，如乙腈和芐腈;酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷基三酰胺;亞砜如二甲基亞砜;有機堿。如二乙胺、三乙胺、環己胺、芐胺、吡啶、甲基吡啶，可力丁和喹啉;以及其他種類的惰性工業溶劑或其混合物。特別是，用于該縮合反應的反應溶劑最好是至少一種選自惰性溶劑如四氫呋喃、二噁烷〕二氯甲烷和乙酸乙酯中的溶劑。如果需要，任一上述的反應都可在無水條件下，通過使用惰性氣體，和/或帶有攪拌的情況下進行。
在除去雜質如未反應物質后，目的產物可通過常規的后處理如吸附、洗脫、蒸餾、沉淀、沉積和色譜法來分離，并且副反應產物和溶劑可通過常規方法如萃取、蒸發、洗滌、濃縮、沉淀、過濾、干燥等方法來分離。
當使用伯醇作為起始原料時，按照本發明，硫酸胺的收率通常為50至90%。在縮合反應中醇的反應活性取決于醇的種類并按伯、仲、叔醇的順序而降低。
如上所述，按照本發明，硫酰胺是通過新方法制備的，在此方法中，在三價磷化合物和偶氮二羧酸衍生物存在下，醇和氧代羰基硫酰胺化合物反應，以便在溫和的和中性的條件下進行縮合反應。用常規方法需要4至5個步驟的硫酰胺化合物的合成被簡化成僅有2個步驟，那就是縮合反應和脫去保護基的反應，這兩個反應都可在溫和的和中性的條件下進行。特別是當使用伯醇作為起始原料時，目的產物硫酸胺可容易地和有效地高收率地合成。
本發明的方法的特征如下1)該方法是優越的，因為硫酰胺由醇僅用2個步驟便可得到。
2)縮合反應進行在溫和的和中性的條件下。
3)當醇具有旋光中心時，縮合反應立體有擇地進行，該反應是SN2取代反應，在此反應中，產物的構型對于起始原料即醇來說發生了反轉。因此，該反應適合得到特定種類的立體異構體。
(本方法的用途)本發明的方法的特征在于硫酰胺由醇特別是伯醇直接得到。硫酰胺用于制備各種生理活性物質(C.H.Lee和H.Kohn，J.Org.Chem.，1990，55，6098)，即β-內酰胺抗菌劑(日本專利申請NO.3-207972)，解熱劑，止痛劑(A.Giraldes，R.Nieves，C.Ochoa，C.Vera de Rey，E.Cenarruzabeitia和B.Lasheras，Eur.J.Med.Chem.，1989，24，497)，增甜劑(G.W.Muller和G.E.DuBois，J.Org.Chem.，1989，54，4471)，鎮靜劑(B.Unterhalt和G.A.Hanewacker，Arch.Pharm.(Weinheim)，1988，321，375)和抗驚厥劑(C.H.Lee和H.Kohn，J.Pharm.Sci。，1990，79，716)，這是因為這類物質和試劑通常在其化學結構中具有硫酰胺。例如，在下述的參考實施例10中得到的(1R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-2〔(3S，5S)-5-磺氨基甲基吡咯烷-3-基〕硫代-1-甲基Carba-2-Penem-3-羧酸是對于抗革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌顯示出很強抗菌活性的新抗菌劑。此外，本發明的由醇制備硫酰胺的方法也用于高分子多元醇和天然醇立體異構體的化學改性。
實例現通過實例來描述本發明。
制備例氧代羰基硫酸胺化合物的合成。
步驟A在表1中所示的反應條件下，將氯磺酰基異氰酸酯(ClSO2NCO)滴加到在溶劑中的醇(R4OH)溶液中。攪拌該混合物得到N-氯磺酰基氨基甲酸酯，該溶液可直接用于下一步的反應。
表1N-氯磺酰基氨基甲酸酯的合成(A)試樣 ClSO2NCO 溶劑溫度時間收率NO. (當量) (體積)*)(℃) (分) (%)1 1.0 EtOAc (21.1) -40→-18 滴入→20 繼續進行**)2 1.0 DCM (1.2) -20→rt. 30→140 973 1.0 DCM (2.9) -35→rt. 10→200 繼續進行.
4 1.0 EtOAc (11.5) -40→-18 20→20 繼續進行.
5 1.0 EtOAc (10.6) -35→-20 25→20 繼續進行.
注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比。
＊＊)該反應混合物在未經處理的情況下進行下述步驟B。
步驟B在表2所示的反應條件下，將胺(R1R2NH)加入到N-氯磺酰基氨基甲酸酯的溶液中，并攪拌該混合物。中和該反應混合物并用乙酸乙酯將其萃取。萃取液用水洗滌，將其干燥并在真空下濃縮得到氧代羰基硫酰胺化合物。
表2氧代羰基硫酰胺的合成(B)試樣溶劑 R1R2NH 溫度時間收率NO. (體積)*)(當量) (℃) (分) (%)1 繼續進行.**)40 -72→室溫. 50 892 THF(7.3) 40 -70→10 10→20 883 繼續進行. 60 -65→18 4→40 704 繼續進行. 2.0 -65→-35 60 935 繼續進行. 1.1 -60→-40→0 49+NEt3(1.1) 30→90→60注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比。
＊＊)來自步驟A的反應混合物在未經處理的情況下進行步驟B。
所得產物的物理常數如下1)R1＝R2＝H，R4＝t-叔丁基mp.130-131℃.
IR ν(液體石蠟)cm-13360，3270，1718，1548.
NMR δ(CD3SOCD3)200 MHz ppm1.43(s，9H)，7.27(s，2H).
分析.(C5H12N2O4S)計算值.C，30.60;H，6.17;N，14.28;S，16.34.
測定值C，30.39;H，6.11;N，14.30;S，16.30.
2)R1＝R2＝H，R4＝p-對硝基芐基mp.176-177℃.
IR ν(液體石蠟)cm-13345，3215，1718，1346，1153.
NMR δ(CD3SOCD3)200 MHz ppm5.30(s，2H)，7.54(s，2H)，7.65(d，J＝8.6 Hz，2H)，8.27(d，J＝8.6 Hz，2H)，11.33(s，1H).
分析(C8H9O6N3S)計算值.C，34.91;H，3.29;N，15.27;S，11.65.
測定值C，35.00;H，3.45;N，15.33;S，11.53.
3)R1＝R2＝H，R4＝烯丙基mp.119-121℃.
IR ν(THF)cm-11745，1377，1160.
NMR δ(CD3SOCD3)200 MHz ppm4.59(dd，J1＝1.2 Hz，J2＝4.0 Hz，2H)，5.20-5.39(m，2H)，5.83-6.02(m，1H)，7.45(s，2H)，11.20(s，1H).
分析(C4H8O4N2S)計算值.C，26.66;H，4.47;N，15.55;S，17.79.
測定值C，26.79;H，4.53;N，15.51;S，17.71.
4)R1＝苯基，R2＝H，R4＝叔丁基mp.147℃.
IR ν(CHCl3)cm-13246，3190，1699，1356，1141.
NMR δ(CD3SOCD3)200 MHz ppm1.33(s，9H)，7.05-7.36(m，4H)，10.25(s，1H)，11.23(s，1H).
分析.(C11H16O4N2S)計算值.C，48.51;H，5.92;N，10.29;S，11.77.
測定值C，48.36;H，5.91;N，10.38;S，11.72.
5)R1＝(4-二苯基甲氧基羰基-3-Cephem)-7-基R2＝H，R4＝叔丁基mp.165-166℃.
IR ν(CHCl3)cm-13390，3300，1795，1735，1371，1145.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.52(s，9H)，3.41，3.52(d，ABq，JAB＝20 Hz，J1＝3.2 Hz，J2＝5.8 Hz)，4.93(d，J＝5.4 Hz，1H)，5.51(dd，J1＝5.4 Hz，J2＝10.6 Hz，1H)，6.24(d，J＝10.6 Hz，1H)，6.63(dd，J1＝3.2 Hz，J2＝5.8 Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.20-7.50(m，10H)，7.73(s，1H).
分析.(C25H27O7N3S2)計算值.C，54.67;H，5.03;N，7.65;S，11.67.
測定值C，54.68;H，5.03;N，7.80;S，11.55.
〔使用伯醇進行的縮合〕實施例1(使用芐醇或噻吩基甲醇)
在表3和4中所示的反應條件下，將三苯膦(或對于試樣NO.5為三丁基膦)、氧代羰基硫酰胺(OCSD＝R4OCONHSO2NH2)和偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)加入到在溶劑〔四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯(EtoAc)〕中的醇(R3OH)的溶液中，同時攪拌該混合物。該反應混合物用水稀釋并用溶劑萃取。干燥萃取液并在真空下將其濃縮得到OSCD和醇的縮合產物硫酰胺。這類硫酰胺在下文被稱為“縮合硫酰胺”。
現將詳細描述制備試樣NO.5的縮合反應將294mg(1.5mM)氧代羰基硫酰胺(OCSDR4＝叔丁基)加入到溶于4ml四氫呋喃(THF)中的103μl(1mM)芐醇中，該混合物冷卻至-60℃。向該混合物中加入294μl(1.18mM)三丁基膦〔(n-Bu)3p〕和189μl(1.2mM)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。將該混合物攪拌2小時，同時逐漸升溫至室溫，然后在此溫度下保持40分鐘。用水和乙酸乙酯稀釋上述的反應混合物，用水洗滌有機層并將其干燥，然后在真空下除去溶劑。該殘余物用硅膠色譜法提純，得到210mg無色晶體的縮合硫酰胺(收率73%)表3縮合(使用芐醇或噻吩基甲醇)試樣 THF PPh3OCSD DEAD 溫度時間收率NO. (體積)*)(當量) (當量) (當量) (℃) (分) (%)1 4 1.18 1.50 1.20 -62→-45 135 812 4 1.18 1.50 1.20 -72→-30 300 833 4 1.18 1.50 1.20 -52→-30 160 904 6 1.18 1.50 1.20 -70→-60 150 645 4 1.18**)1.50 1.20 -60→室溫. 40 73注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比。
＊＊)用n-Bu3P代替pph3。
表4縮合(使用芐醇)試樣 EtoAc PPh3OCSD DMAD 溫度時間收率NO. (體積)*)(當量) (當量) (當量) (℃) (分) (%)1 4 1.20 1.50 1.20 -62→-45 30 792 10 1.20 1.50 1.20 -72→-30 100 81注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比。
所得產物的物理常數如下
1)R3＝芐基，R4＝叔丁基mp.130℃.
IR ν(CHCl3)cm-13410，3325，1711，1372，1147.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.48(s，9H)，4.88(s，2H)，5.24(s，2H)，7.21-7.40(m，5H).
分析(C12H18O4N2S)計算值C，50.33;H，6.33;N，9.78;S，11.20.
測定值C，50.27;H，6.36;N，9.75;S，11.03.
2)R3＝芐基，R4＝對硝基芐基mp.128-129℃.
IR ν(液體石蠟)cm-13374，3280，1711，1351，1161.
NMR δ(CD3SOCD3)200 MHz ppm4.86(s，2H)，5.37(s，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.53(d，J＝8.6 Hz，2H)，7.96(s，2H)，8.19(d，J＝8.6 Hz，2H).
分析.(C15H15O6N3S)計算值.C，49.31;H，4.14;N，11.50;S，8.77.
測定值C，49.34;H，4.23;N，11.59;S，8.59.
3)R3＝芐基，R4＝烯丙基mp.51-52℃.
IR ν(CHCl3)cm-13420，3320，1716，1392，1182.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm4.73(d，J＝7.4 Hz，2H)，4.94(s，2H)，5.26-5.37(m，4H)，5.81-6.01(m，1H)，7.26-7.40(m，5H).
質譜(SIMS)m-NBA m/z[M+H]+271.
4)R3＝2-噻吩基甲基，R4＝叔丁基mp.111-112℃.
IR ν(CHCl3)cm-13412，3315，1713，1392，1148.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.57(s，9H)，5.03(s，2H)，5.14(寬，2H)，6.97(dd，J1＝3.6 Hz，J2＝5.0 Hz，1H)，7.11(dd，J1＝1.2 Hz，J2＝3.6 Hz，1H)，7.26(dd，J1＝1.2 Hz，J2＝4.8 Hz，1H).
分析.(C10H16N4O2S2)計算值.C，41.08;H，5.52;N，9.58;S，21.93.
測定值C，40.90;H，5.59;N，9.62;S，21.74.
5)R3＝芐基，R4＝叔丁基所得物理常數與試樣NO.1中所得的那些物理常數相同。
實施例2(使用吡咯烷甲醇衍生物)
在表5中所示的反應條件下，將三苯膦(pph3)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙基酯(DIPAD)和氧代羰基硫酰胺(OCSD＝R4OCONHSO2NH2)加入到在溶劑〔四氫呋喃(THF)、苯(Bz)、乙酸乙酯(EtoAc)或甲苯(TO)〕中的吡咯烷甲醇衍生物(R3OH)的溶液中，同時攪拌該混合物。在真空下濃縮該反應混合物得到縮合硫酰胺。
表5縮合(使用吡咯烷甲醇衍生物)試樣溶劑 PPh3OCSD DEAD 溫度時間收率NO. (體積)*(當量) (當量) (當量) (℃) (分) (%)1 THF 7 1.18 1.66 1.20 0 300 842 THF 20 1.34 1.20 1.30 45 150 763-1 THF 10 1.28 1.50 1.30 室溫. 240 823-2 Bz 6 1.00 2.05 1.50 0 100 904-1 EtOAc 10 1.18 1.50 1.20 室溫. 300 754-2 THF 5 1.02 1.25 1.05 20 240 864-3 THF 10 1.20 1.20 1.20 室溫. 60 744-4 To 7 1.02 1.00 1.00**)室溫. an.***)705 THF 14 1.18 1.50 1.20 0 160 386-1 EtOAc 50 3.50 1.50 1.20 室溫. 150 676-2 THF 10 1.20 3.72 1.20 室溫. 240 636-3 THF 10 1.20 1.50 3.50 室溫. 240 606-4 THF 14 1.20 1.50 1.20 室溫. 320 697 EtOAc 10 1.20 1.40 1.20 0→室溫 55→240 558 THF 22 1.20 1.50 1.20 室溫. 210 689 THF 22 1.20 1.50 1.20 室溫. 960 62注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比＊＊)用DIPAD(偶氮二羧酸二異丙基酯)代替DEAD。
＊＊＊)整夜所得產物的物理常數如下。
1)R3＝(2R，4R)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基IR ν(CHCl3)cm-13360，3200，1710，1688.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.43(s，9H)，1.53(s，9H)，2.34(s，3H)，2.5(m，1H)，3.15(dd，J＝12.2 Hz，J＝6.2 Hz，1H)，3.58(dd，J＝14.8 Hz，J＝3.2 Hz，1H)，3.8-4.1(m，2H)，4.16(dd，J＝12.2 Hz，J＝7.8 Hz，1H)，4.4-4.7(m，1H)，6.11(s，2H).
2)R3＝(2R，4S)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基IR ν(KBr)cm-13420，3320，1706，1686，1666.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.41(s，9H)，1.55(s，9H)，1.9-2.0(m，2H)，2.35(s，3H)，3.32(dd，J＝11.4 Hz，J＝8.2 Hz，1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.9-4.1(m，1H)，4.5(m，1H)，6.15(s，2H).
3)R3＝(2S，4R)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基IR ν(KBr)cm-13420，3320，1706，1686，1666.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.41(s，9H)，1.55(s，9H)，1.9-2.0(m，2H)，2.35(s，3H)，3.32(dd，J＝11.4 Hz，J＝8.2 Hz，1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.9-4.1(m，1H)，4.5(m，1H)，6.15(s，2H).
4)R3＝(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基mp.136-140℃IR ν(CHCl3)cm-13380，3220，1707，1696.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.42(s，9H)，1.53(s，9H)，2.34(s，3H)，2.4-2.7(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.5-4.22(m，4H)，4.5-4.65(m，1H)，6.10(s，2H).
分析.(C17H31N3O7S2)計算值.C，45.01;H，6.89;N，9.26;S，14.14.
測定值C，44.94;H，6.76;N，9.22;S，13.88.
5)R3＝(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝對硝基芐基IR ν(CHCl3)cm-13370，3200，1720，1686，1349，1157.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.41(s，9H)，2.31(s，3H)，1.40-2.65(m，2H)，2.90-4.15(m，5H)，4.40-4.60(m，1H)，5.31(dd，J1＝15.2 Hz，J2＝13.2 Hz，2H)，6.11(s，2H)，7.57(d，J＝8.6 Hz，2H)，8.26(d，J＝8.6 Hz，2H).
質譜(SIMS)m-NBA m/z[M+H]+533.
6)R3＝(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝烯丙基IR ν(CHCl3)cm-13370，3250，1717，1682，1394，1162.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.42(s，9H)，1.2-1.6 & 2.5-2.7(m，2H)，3.07-4.15(m，5H)，4.4-4.6(m，1H)，4.62-4.71(m，2H)，5.28-5.44(m，2H)，5.81-6.05(m，1H)，6.12(brs，2H).
質譜(SIMS)m-NBA m/z[M+H]+438.
7)R3＝(2S，4S)-4-乙酰基硫代-1-烯丙基氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝烯丙基NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.5-1.7(m，1H)，2.35(s，3H)，2.5-2.7(m，1H)，3.19(dd，J＝6.3 Hz & 11.5 Hz，1H)，3.68(dd，J＝3.8 Hz & 14.5 Hz，1H)，3.9-4.3(m，3H)，4.3-4.7(m，5H)，5.2-5.4(m，4H)，5.8-6.1(m，4H).
8)R3＝(3S，5S)-3-對甲氧基芐基巰基-2-氧代吡咯烷-5-基甲基，R4＝叔丁基mp.132-134℃.
IR ν(KBr)cm-13370，3345，3245，2900，1695，1680，1608.
NMR δ(CD3SOCD3)200 MHz ppm1.5-1.7(m，1H)，2.45-2.65(m，1H)，2.8-3.1(m，2H)，3.2-3.35(m，1H)，3.35(s，3H)，3.5-3.7(m，1H)，3.81，3.96(ABq，J＝12.7 Hz，2H)，6.61(s，2H)，6.68(t，J＝6.6 Hz，1H)，6.88，7.25(2d，J＝6.6 Hz，2H x 2)，7.88(s，1H).
分析.(C13H19N3O4S2)計算值.C，45.20;H，5.54;N，12.16;S，18.56.
測定值C，44.97;H，5.52;N，12.10;S，18.34.
9)R3＝(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基mp.147-149℃.
IR ν(CHCl3)cm-13370，3210，1710，1680.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.44(s，9H)，1.53(s，9H)，1.82-2.43(m，2H)，3.04(s，3H)，3.4-4.05(m，4H)，4.55-5.25(m，2H)，6.04(s，2H).
分析.(C16H31N3O9S2)計算值.C，40.58;H，6.60;N，8.87;S，13.54.
測定值C，40.79;H，6.55;N，8.68;S，13.32.
實施例3(使用β-內酰胺醇或噻吩基甲醇)
在表6中所示的反應條件下，將三苯膦(PPh3)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和氧代羰基硫酰胺(OCSD＝t-BuOCONHSO2NR1R2)加入到醇(R3OH)的四氫呋喃(THF)溶液中，同時攪拌該混合物，在真空下濃縮該反應混合物得到縮合硫酰胺。
表6縮合(使用β-內酰胺醇或噻吩基甲醇)試樣 THF PPh3OCSD DEAD 溫度時間收率NO. (體積) (當量) (當量) (當量) (℃) (分) (%)1 12 1.18 1.50 1.20 -60 40 542 12 1.18 1.50 1.20 -40 300 583 37 1.18 1.50 1.20 -45 135 554 10 1.20 1.50 1.20 -70 30 23注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比。
所得產物的物理常數如下1)R1＝R2＝H，R3＝((1S，5R，6S)-3-對甲氧基芐氧基羰基-1-甲基-6-〔(R)-三乙基甲硅烷氧基乙基〕-Carba-2-Penem)-2-基甲基IR ν(CHCl3)cm-13420，3320，1771，1713，1385，1145.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm0.58(q，J＝7.4 Hz，6H)，0.93(t，J＝7.4 Hz，9H)，1.18(d，J＝7.4 Hz，3H)，1.25(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.17(dq，J1＝9.8Hz，J2＝7.4 Hz，1H)，3.19(dd，J1＝6.2 Hz，J2＝2.8 Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.14(dd，J1＝2.8Hz，J2＝9.8Hz，1H)，4.23(dq，J1＝6.2Hz，J2＝6.2Hz，1H)，5.20 & 4.58(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，5.19(dd，J1＝12.2Hz，J2＝15.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H).
質譜(SIMS)m-NBA m/z[M+H]+654.
2)R1＝苯基，R2＝H，R3＝((1S，5R，6S)-3-對甲氧基芐氧基羰基-1-甲基-6-〔(R)-1-三乙基甲硅烷氧基乙基〕-Carba-2-Penem)-2-基甲基NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm0.58(q，J＝7.4 Hz，6H)，0.94(t，J＝7.4 Hz，9H)，0.98(d，J＝7.4 Hz，3H)，1.21(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.43(d，J＝8.2 Hz，9H)，2.62(dq，J1＝7.4 Hz，J2＝9.4 Hz，1H)，3.09(dd，J1＝5.8 Hz，J2＝2.8 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.86(dd，J1＝9.4 Hz，J2＝2.8 Hz，1H)，4.19(dq，J1＝6.2 Hz，J2＝5.8 Hz，1H)，4.97 & 4.35(ABq，JAB＝17.0 Hz，2H)，5.15(dd，J1＝15.6 Hz，J2＝12.2 Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.14-7.42(m，7H).
3)R1＝(4-二苯基甲氧基羰基-3-Cephem)-7-基R2＝H，R3＝2-噻吩基甲基IR ν(CHCl3)cm-13330，1796，1726，1372，1150.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.61(s，9H)，3.40，3.52(d，ABq，2H，JAB＝19.4 Hz，J1＝2.8 Hz，J2＝6.0Hz)，4.58(d，J＝5.2 Hz，1H)，4.91(dd，J1＝5.2 Hz，J2＝9.4 Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.99(d，J＝9.4 Hz，1H)，6.64(dd，J1＝2.8Hz，J2＝6.0 Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.90-7.50(m，13H).
質譜(SIMS)m-NBA m/z[M+H]+642.
4)R1＝R2＝H，R3＝(4-對硝基芐氧基羰基-1-氧代-7-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-Cephem-3-基甲基在通過氧化轉化成1-氧化物以便將在2-位上的雙鍵移至3-位上之后來測定物理常數。所說的氧化條件描述在下述的參考實施例14中。
mp.138-142℃IR ν(液體石蠟)cm-13360，3270，1786，1725，1350，1152.
NMR δ(CD3SOCD3)200MHz ppm1.41(s，9H)，3.75 & 3.83(ABq，JAB＝18.8 Hz，2H)，3.91 & 3.83(ABq，JAB＝15.4 Hz，2H)，4.86 & 4.52(ABq，JAB＝17.2 Hz，2H)，4.96(d，J＝4.6 Hz，1H)，5.44(dd，J1＝14.4 Hz，J2＝16.0 Hz，2H)，5.93(dd，J1＝4.6 Hz，J2＝8.2 Hz，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.38(dd，J1＝2.4 Hz，J2＝4.4 Hz，1H)，7.70(s，2H)，7.72(d，J＝8.6 Hz，2H)，8.25(d，J＝8.6 Hz，2H)，8.47(d，J＝8.2 Hz，1H).
〔使用仲醇進行的縮合〕實施例4(使用吡咯烷醇)
1)2S.4S 2)2S.4S 3)2S.4S 4)2R.4SR1=Ph R1=H R1=H R1=HR2=H R2=H R2=H R2=HR4=t-Bu R4=t-Bu R4=PNB R4=PNB在表7和8中所示的反應條件下，將三苯膦(pph3)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和氧代羰基硫酰胺(OCSD＝R4OCONHSO2NR1R2)加入到在溶劑〔四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯(EtoAc)〕中的吡咯烷醇的溶液中，同時攪拌該混合物。在真空下濃縮該反應混合物得到具有對起始原料是翻轉的4-構型的縮合硫酰胺。
表7縮合(使用吡咯烷醇)試樣溶劑 PPh3OCSD DEAD 溫度時間收率NO. (體積)*)(當量) (當量) (當量) (℃) (分) (%)1-1 THF(10) 1.20 1.50 1.20 室溫. 300 631-2 EtOAc(10) 1.20 1.50 1.20 室溫. 600 332 THF(15) 1.20 1.30 1.20 室溫. 200 263 THF(11) 1.10 1.15 1.10 室溫. 900 24注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比。
表8縮合(使用吡咯烷醇)試樣 Solvent PPh3OCSD DMAD 溫度時間收率NO. (體積)*)(當量) (當量) (當量) (℃) (分) (%)3 THF(15) 1.38 1.40 1.20 室溫. 900 234 THF(15) 1.20 1.50 1.20 室溫. 900 36注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比。
所得產物的物理常數如下1)R1＝苯基，R2＝H，R3＝(2S，4S)-1-(對甲氧基芐氧基羰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，R4＝叔丁基IR ν(CHCl3)cm-13340，1745，1702，1361，1144.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.55(s，9H)，1.81-2.39(m，2H)，3.00-3.40(m，2H)，3.48 & 3.71(2s，3H)，3.79 & 3.84(2s，3H)，4.06-4.20(m，1H)，4.45-4.70(m，1H)，4.85-5.14(m，2H)，6.80-6.95(m，2H)，7.20-7.44(m，7H).
MASS(SIMS)m-NBA m/z[M+H]+564.
2)R1＝R2＝H，R3＝(2S，4S)-1-對甲氧基芐氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，R4＝叔丁基IR ν(CHCl3)cm-13400，1737，1700，1353，1170.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.43(s，9H)，1.80-2.56(m，2H)，3.40-4.85(m，8H)，4.21-4.45(m，2H)，4.92-5.20(m，2H)，5.20-5.50(brs，2H)，6.82-6.95(m，2H)，7.20-7.36(m，2H)
3)R1＝R2＝H，R3＝(2S，4S)-1-對甲氧基芐氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，R4＝對硝基芐基IR ν(CHCl3)cm-13420，1727，1348，1221.
NMR δ(CDCl3)200MHz ppm1.94-2.60(m，2H)，3.50-3.85(m，8H)，4.30-4.50(m，2H)，4.92-5.21(m，4H)，6.80-6.92(m，2H)，7.20-7.34(m，2H)，7.49(d，J＝8.6 Hz，2H)，8.21(d，J＝8.6 Hz，2H).
4)R1＝R2＝H，R3＝(2R，4S)-1-對甲氧基芐氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，R4＝對硝基芐基IR ν(CHCl3)cm-13424，1701，1610，1347，1122.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm2.15-2.4(m，2H)，3.3-3.6(m，1H)，3.57，3.76(2 x s，3H)，3.80(s，3H)，3.7-3.95(m，1H)，4.25-4.5(m，2H)，4.9-5.3(m，5H)，6.8-8.25(m，8H)實施例5(使用環己醇)
在表9中所示的反應條件下，將三苯膦(pph3)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和氧代羰基硫酰胺(OCSD＝t-BuocoNHSO2NR1R2)加入到環己醇的四氫呋喃(THF)溶液中，同時攪拌該混合物。在真空下濃縮該反應物得到縮合硫酰胺。
表9縮合(使用環己醇)試樣 THF PPh3OCSD DEAD 溫度時間收率NO. (體積)*)(當量) (當量) (當量) (℃) (分) (%)1 14 1.18 1.50 1.20 室溫. 300 122 10 1.18 1.50 1.20 室溫. 300 14注＊)溶劑(ml)與醇(g)之比。
所得產物的物理常數如下。
1)R1＝R2＝Hmp.79-80℃.
IR ν(CHCl3)cm-13410，3310，1701，1372，1148.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm0.99-2.16(m，10H)，1.56(s，9H)，4.15(tt，J1＝12 Hz，J2＝3.6 Hz，1H)，5.33(s，2H).
2)R1＝苯基，R2＝Hmp.137-139℃.
IR ν(CHCl3)cm-13320，1702，1369，1147.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm0.8-1.87(m，10H)，1.55(s，9H)，3.84(tt，J1＝12.0 Hz，J2＝3.6 Hz，1H)，7.18-7.40(m，5H).
分析.(C17H26N4O4S2)計算值.C，57.60;H，7.39;N，7.90;S，9.04.
測定值C，57.78;H，7.42;N，7.94;S，8.95.
〔參考實施例〕參考實施例1〔用CF3COOH脫去保護基〕在冰冷下，將作為實施例1中的試樣NO.1得到的具有叔丁氧基羰基保護基的縮合硫酰胺溶于二氯甲烷(15體積)和苯甲醚(15體積)的混合物中，并向其中加入三氟乙酸(15體積)。將該混合物攪拌50分鐘，在移除冰浴后再攪拌1小時。濃縮該反應混合物，殘余物從乙醚和石油醚(1∶6)的混合物中重結晶得到芐基硫酰胺，其為無色晶體，收率為90%。
mp.107-108℃.
IR ν(Nujol)cm-13330，3260，1336，1151.
NMR δ(CD3SOCD3)200 MHz ppm4.07(d，J＝6.4 Hz，2H)，6.64(s，2H)，7.09(t，J＝6.4 Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H).
分析.(C7H10O2N2S)計算值.C，45.14;H，5.41;N，15.04;S，17.22.
測定值C，45.04;H，5.42;N，15.12;S，17.10.
參考實施例2〔用CF3COOH脫去保護基〕向作為實施例2中的試樣NO.8得到的具有叔丁氧基羰基保護基的縮合硫酰胺中加入苯甲醚(3體積)和三氟乙酸(5體積)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘并真空濃縮。殘余物從二氯甲烷中重結晶，得到(3S，5S)-3-對甲氧基芐基巰基-5-磺氨基甲基-2-吡咯烷酮，其為無色晶體，收率為68%。
mp.132-134℃.
IR ν(KBr)cm-13370，3345，3245，2900，1695，1680，1608.
NMR δ(CD3SOCD3)200 MHz ppm1.5-1.7(m，1H)，2.45-2.65(m，1H)，2.8-3.1(m，2H)，3.2-3.35(m，1H)，3.35(s，3H)，3.5-3.7(m，1H)，3.81，3.96(ABq，J＝12.7 Hz，2H)，6.61(s，2H)，6.68(t，J＝6.6 Hz，1H)，6.88，7.25(2d，J＝6.6 Hz，2H x 2)，7.88(s，1H).
分析.(C13H19N3O4S2)計算值.C，45.20;H，5.54;N，12.16;S，18.56.
測定值C，44.97;H，5.52;N，12.10;S，18.34.
參考實施例3〔用CF3COOH脫去保護基〕在冰冷下，將作為實施例3中的試樣NO.3得到的具有叔丁氧基和二苯基甲基保護基的縮合硫酰胺溶于二氯甲烷(6體積)和苯甲醚(6體積)的混合物中并向其中加入三氟乙酸(6體積)。在室溫下，將該混合物攪拌90分鐘。用乙醚和石油醚稀釋反應混合物并分離得到7-〔N-(2-噻吩基甲基)氨磺酰氨基〕-3-Cephem-4-羧酸，其為淺黃色粉末，收率為56%。
mp.62-63℃.
IR ν(KBr)cm-13250，1770，1715，1337，1145.
NMR δ(CD3OD)200 MHz ppm3.68 & 3.52(ABX of ABq)，(2H，JAB＝19.2 Hz，JAX＝2.8 Hz，JBX＝5.8 Hz)，4.41(dd，J1＝15.2 Hz，J2＝17.4 Hz，2H)，5.04(d，J＝4.8 Hz，1H)，5.31(d，J＝4.8 Hz，1H)，6.62(dd，J1＝2.8 Hz，J2＝5.8 Hz，1H)，6.95(dd，J1＝5.0 Hz，J2＝3.4 Hz，1H)，7.07(dd，J1＝3.4 Hz，J2＝1.0 Hz，1H)，7.32(dd，J1＝1.2 Hz，J2＝5.0 Hz，1H).
UV λ(MeOH)nm235.6(ε11000).
MIC μg/mlS.aureus JC-1，6.3;S.epidermidis，3.1.
考考實施例4〔用H2脫去保護基〕將作為實施例1中的試樣NO.2得到的具有對硝基芐氧基羰基保護基的縮合硫酰胺溶于四氫呋喃(10體積)中，并向其中加入10%鈀-碳(0.2wt%)催化劑。在氫氣中將該混合物攪拌1小時。過濾出催化劑，并在真空中濃縮濾液。殘余物從乙醚和石油醚的混合物中重結晶得到與參考實施例1獲得的化合物具有相同物理常數的芐基硫酰胺，其為無色晶體，收率為77%。
參考實施例5〔用H2脫去保護基〕用與參考實施例4相似的方法，在10%鈀-碳存在下，將下述的參考實施例9獲得的對硝基芐基酯加氫得到7-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-磺氨基甲基-3-Cephem-4-羧酸，得到由參考實施例9開始起算的20%的總收率。
IR ν(Nujol)cm-11755，1660，1340，1150.
NMR δ(D2O)200 MHz ppm2.76 & 2.96(ABq，JAB＝17.6 Hz，2H)，3.16-3.32(m，4H)，4.44(d，J＝4.6 Hz，1H)，4.95(d，J＝4.6 Hz，1H)，6.34-6.41(m，2H)，6.68-6.73(m，1H).
UV λ(H2O)nm236(ε12600).
MIC μg/mlS.pyogenes C-203，0.1;S.pneumoniae I，0.2.
參考實施例6〔用鈀脫去保護基〕將作為實施例1中的試樣NO.3得到的具有烯丙氧基羰基保護基的縮合硫酰胺溶于苯(10體積)中，并向其中依次加入三苯膦(0.3當量)、2-乙基己酸鈉(1.5當量)的乙酸乙酯溶液和四(三苯膦)鈀(0.02當量)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物、用水洗滌、干燥和真空濃縮。殘余物從甲苯重結晶得到與參考實施例1得到的化合物具有相同物理常數的芐基硫酰胺，其為淺黃色晶體，收率為64%。
參考實施例7〔用AlCl3脫去保護基〕在-55℃下，將由下述的參考實施例13得到的對甲氧基芐基酯的二氯甲烷(7.5體積)溶液加入到在二氯甲烷(15體積)和苯甲醚(15體積)混合物中的氯化鋁的(6當量)溶液中，將該混合物攪拌25分鐘。將該反應混合物倒入乙酸鈉(18當量)在水(21體積)中的溶液。取出水層，用二氯甲烷洗滌、脫鹽并濃縮得到(1S，5R，6S)-6-〔(R)-1-羥乙基〕-2-磺氨基甲基-1-甲基 Carba-2-Penem-3-羧酸，其為白色泡沫體，收率為32%IR ν(KBr)cm-13300，1745，1325，1150.
NMR δ(D2O)200 MHz ppm1.14(d，J＝7.4 Hz，3H)，1.29(d，J＝6.2 Hz，3H)，3.34(dq，J1＝7.4 Hz，J2＝9.4 Hz，1H)，3.44(dd，J1＝2.4 Hz，J2＝6.2 Hz，1H)，4.19(dd，J1＝9.4 Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.24(dq，J1＝6.2 Hz，J2＝6.2 Hz，1H)，4.49 & 3.78(ABq，JAB＝15.6 Hz，2H).
UV λ(H2O)nm267.4(ε 4500).
MIC μg/mlS.pyogenes C-203，0.1;E.coli EC-14，0.2.
參考實施例8〔用AlCl3脫去保護基〕用與參考實施例7相似的方法，將由下述的參考實施例12得到的對甲氧基芐基酯用在苯甲醚和二氯甲烷混合物中的氯化鋁脫去保護基得到(1S，5R，6S)-6-〔(R)-1-羥乙基〕-2-(苯基氨磺酰氨基)甲基-1-甲基 Carba-2-Penem-3-羧酸，收率為22%。
IR ν(KBr)cm-11730，1665，1405，1150.
UV λ(MeOH)nm227.1(ε 8900)，271.4(ε 4200).
MIC μg/mlS.pyogenes JC-1，0.2;S.pneumoniae I，0.1.
參考實施例9〔用CF3COOH脫去保護基〕用與參考實施例1相似的方法，將作為實施例3中的試樣NO.4得到的具有叔丁氧基羰基保護基的縮合硫酰胺用在二氯甲烷和苯甲醚混合物中的三氟乙酸脫去保護基，得到7-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-磺氨基甲基-3-Cephem-4-羧酸對硝基芐基酯。用與參考實施例5相似的方法加氫上述產物得到相應的游離酸。
參考實施例10〔用AlCl3脫去保護基〕用與參考實施例7和8相似的方法，將(1S，5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-2〔(3S，5S)-5-(N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基吡咯烷-3-基〕硫代-1-甲基Carba-2-Penem-3-羧酸二苯基甲基酯用在二氯甲烷和苯甲醚混合物中的氯化鋁脫去保護基，得到(1R，5S、6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-2-〔(3S，5S)-5-磺氨基甲基吡咯烷-3-基〕硫代-1-甲基 Carba-2-Penem-3-羧酸。
IR ν(KBr)cm-13400，1750.
MIC μg/mlS.aureus JC-1，＜0.003;S.pyogenes C-203，＜0.003.
參考實施例11〔用NaoMe脫去保護基〕在-35℃下，將作為實施例2中的試樣NO.4得到的具有乙酰基保護基的縮合硫酰胺溶于甲苯中，并向其中加入4.92M甲醇鈉的甲醇溶液。將該混合物攪拌30分鐘，用水稀釋該反應混合物，取出水層，用鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。該萃取液用鹽水和水洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物從甲苯和己烷的混合物中重結晶得到(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基-4-巰基吡咯烷，收率為69%，其為無色晶體。
mp.92-93℃.
IR ν(CHCl3)cm-13380，3220，1718，1680.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.2-1.5(m，1H)，1.42(s，9H)，1.54(s，9H)，1.82(d，J＝6.2 Hz，1H)，2.5-2.7(m，1H)，4.09，3.05(ABX，J＝12.0 Hz，J＝7.4 Hz，J＝8.2 Hz，2H)，4.06，3.62(ABX，J＝15.0 Hz，J＝10.8 Hz，J＝3.2 Hz，2H)，4.2-4.6(m，1H)，6.08(s，2H).
分析(C15H29N3O6S2)計算值.C，43.78;H，7.10;N，10.21;S，15.58.
測定值C，43.64;H，7.10;N，10.19;S，15.34.
參考實施例12〔用HCl脫去保護基〕將作為實施例3中的試樣NO.2得到的具有三乙基甲硅烷基保護基的縮合硫酰胺溶于乙腈(14體積)中，并在-30℃下向其中加入乙酸(7.5當量)和濃鹽酸(15當量)，將該混合物攪拌1小時零25分鐘，反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯的混合物中。取出有機層，用水洗滌、干燥并真空濃縮得到(1S，5R，6S)-2-(N-苯基氨磺酰基-N-叔丁氧基羰基氨基)甲基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基 Carba-Penem-3-羧酸對甲氧基芐基酯，其為白色泡沫體，收率為74%。
IR ν(CHCl3)cm-13340，1770，1715，1369，1147.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.03(d，J＝7.2 Hz，3H)，1.29(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.66(dq，J1＝7.2 Hz，J2＝8.8 Hz，1H)，3.15(dd，J1＝2.6 Hz，J2＝6.2 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.88(dd，J1＝8.8 Hz，J2＝2.6 Hz，1H)，4.20(dq，J1＝6.2 Hz，J2＝6.2 Hz，1H)，4.98 & 4.35(ABq，JAB＝17.0 Hz，2H)，5.17(dd，J1＝12.2 Hz，J2＝23.2 Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.12-7.41(m，9H).
質譜(SIMS)m-NBA m/z[M+H]+616.
參考實施例13〔用HCl脫去保護基〕用與參考實施例12相似的方法，將作為實施例3中的試樣NO.1得到的具有三乙基甲硅烷基保護基的在乙腈中的縮合硫酸胺用乙酸和濃鹽酸脫去甲硅烷基，得到(1S，5R，6S)-2-(N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基 Carba-2-Penem-3-羧酸對甲氧基芐基酯，其其為白色泡沫體，收率為79%。
IR ν(CHCl3)cm-13420，1770，1713，1369，1147.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.19(d，J＝7.4 Hz，3H)，1.32(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.44(s，9H)，3.21(dq，J1＝9.8 Hz，J2＝7.4 Hz，1H)，3.24(dd，J1＝2.8 Hz，J2＝6.2 Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.18(dd，J1＝9.8 Hz，J2＝2.8 Hz，1H)，4.23(dq，J1＝6.2 Hz，J2＝6.2 Hz，1H)，5.19 & 4.57(ABq，JAB＝17.2 Hz，2H)，5.21(dd，J1＝12.2 Hz，J2＝21.2 Hz，2H)，5.43(s，2H)，6.89(d，J＝8.6 Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6 Hz，2H).
質譜(SIMS)m-NBA m/z[M+H]+540.
參考實施例14〔用間氯過苯甲酸(m-CPBA)脫去保護基〕在冰冷下，將在2-位上具有雙鍵的作為實施例3中的試樣NO.4得到的產物溶于二氯甲烷(15體積)和甲醇(3體積)的混合物中，并向其中加入80%間氯過苯甲酸(1.5當量)。將該混合物攪拌30分鐘，用二甲硫和乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌、干燥和真空濃縮，得到7-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-(N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-Cephem-4-羧酸對硝基芐基酯。1-氧化物，其為白色粉未，收率為23%。該產物的物理常數與實施例3中試樣NO.4的物理常數相同。
參考實施例15〔用ACCl-KI還原〕在-35℃下，向由參考實施例14得到的氧化物的丙酮(12體積)溶液中加入碘化鉀(10當量)和乙酰氯(6當量)，將該混合物攪拌50分鐘。用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌該反應混合物并在真空下將其濃縮，得到7-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-(N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-Cephem-4-羧酸對硝基芐基酯，其為白色粉末，收率為55%。
mp.108-124℃.
IR ν(CHCl3)cm-13400，1786，1722，1688，1147.
NMR δ(CDCl3)200 MHz ppm1.51(s，9H)，3.55，3.40(ABq，J＝18.2 Hz，2H)，3.86(s，2H)，5.03，4.66(ABq，J＝16.8 Hz，2H)，4.96(d，J＝4.8 Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.39(s，2H)，5.88(dd，J1＝4.8 Hz，J2＝9.4 Hz，1H)，6.35(d，J＝9.4 Hz，1H)，6.98-7.30(m，3H)，7.56，8.21(2d，J＝9.0 Hz，2H x 2).
分析.(C26H29O10N5S3)計算值.C，46.76;H，4.37;N，10.49;S，14.40.
測定值C，46.70;H，4.52;N，10.67;S，14.37.
很明顯，在不違背本發明的范圍和精神的情況下，本領域熟練的技術人員很容易對本發明做出各種其他改進，因此，本文中權利要求的保護范圍并不僅限于其中所述的范圍，而是該權利要求所能延伸的更寬的保護范圍。
權利要求
1.一種用于制備硫酰胺的方法，該方法包括在三價磷化合物和偶氮二羧酸衍生物存在下的醇和氧羰基硫酰胺化合物進行反應的步驟。
2.根據權利要求1的方法，其中硫酰胺由式(Ⅰ)表示，醇由式(Ⅱ)表示，且氧代羰基硫酰胺化合物由式(Ⅲ)表示其中R1和R2獨自選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜環基和用雜環基取代的烷基，所說的相應的雜環基選自吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁酮環、Cephem環、penem環和Carbapenem環;R3選自烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環基，用雜環基取代的烷基和吡咯烷基甲基，所說的雜環基選自吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環丁酮環、Cephm環、Penem環和Carbapenem環;其中R3如上定義;其中R1和R2如上定義;且R4為羧基保護基。
3.根據權利要求1和2的任一方法，其進一步還包括除去-COOR4的步驟。
全文摘要
本發明的用于制備硫酰胺的方法包括在三價磷化合物和偶氮二羧衍生物存在下的醇和氧代羰基硫酰胺化合物進行反應的步驟。在一種實施方案中，硫酰胺由式(I)表示，醇由式(II)表示，且氧羰基硫酰胺化合物由式(III)表示RRR
文檔編號C08L63/00GK1078718SQ93103439
公開日1993年11月24日 申請日期1993年2月20日 優先權日1992年2月21日
發明者仙藤宥二, 紀伊誠, 西谷康宏, 入江忠司, 西野豐 申請人:鹽野義制藥株式會社