專利名稱:3，4，5-三甲氧基苯甲腈的制法的制作方法
本發明是制備3，4，5-三甲氧基苯甲腈的一種新的改進方法。
3，4，5-三甲氧基苯甲腈是化學工業，特別是制藥工業中一種已知的中間產品。例如，它可用于合成2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧芐基)-嘧啶(即三甲氧芐二氨嘧啶)，該產品是一種眾所周知的抗菌劑和磺胺增效劑。3，4，5-三甲氧基苯甲腈還可以用于制造化學工業上普遍使用的3，4，5-三甲氧基苯甲醛。3，4，5-三甲氧基苯甲醛是一種不易獲得的化合物，通常是由3，4，5-三甲氧基苯甲腈制備的。
3，4，5-三甲氧基苯甲腈的制法已知有數種。其中之一是以3，4，5-三甲氧基苯甲酸為原料，按照已知的方法，使3，4，5-三甲氧基苯甲酸與氯化亞砜作用，獲得3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。再使3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯與氫氧化銨反應轉化為3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺。此酰胺用三氯氧磷脫水即生成3，4，5-三甲氧基苯甲腈(《有機化學》雜誌第24卷，1959年第387頁)(J.Org.Chem24，387(1959))。上述方法的缺點是反應須經過三個步驟，并且需要分離出中間產物。三步中生成酰氯的一步要使用強腐蝕的氯化亞砜，因此，在工業化生產中將產生設備材料選擇上的種種問題。此三反應的總產率只是中等水平。根據另一個已知方法，3，4，5-三甲氧基苯甲酸與等量的硫氰酸鉛一同加熱后轉變為3，4，5-三甲氧基苯甲腈。此法的缺點是，所用的鉛化合物有很強的毒性，并且在反應中產生硫化氫。此法亦不宜用于工業規模的生產，由于它會造成環境污染并對健康有害(《德國化學會誌》第38卷，第3635頁)(Berichte 38，3635)。另一個生產方法(德國制藥學會會誌，1934年，277期，221～223頁)(Berichte der deutschen pharmazeutis-chen Gesellschaft 277，221～223(1934))是將3，4，5-三甲氧基苯甲酸與硫氫酸鉛在200℃一同加熱。此法有與上法相同的缺點，由于使用了強毒性的鉛化合物，也不宜用于工業規模的生產。在上述參考文獻中，皆未談到產率。
另外還有不少3，4，5-三甲氧基苯甲腈的制法采用3，4，5-三甲氧基苯甲醛為起始原料。其中之一是將3，4，5-三甲氧基苯甲醛轉變為相應的肟，再將所得之3，4，5-三甲氧基苯甲醛肟與10倍量的乙酐一同加熱至沸。此法缺點在于，把3，4，5-三甲氧基苯甲醛肟在乙酐中加熱是對水極為敏感的強腐蝕性操作法。因此用于工業規模的生產時，將面臨設備材料的選擇問題，并且成本高。文獻中也未談到各步的產率(德國化學會誌，41卷，1921頁)(Berichte 41，1921)。根據另一些文獻的報導(《美國化學會誌》1961年83卷，2203頁;奧地利《化學家報》，1962年63卷(6)，177～182頁)(J.Am.Chem Soc83，2203/1961/;sterr.Chemiker.Zeitung63，(6)，177～182(1962))3，4，5-三甲氧基苯甲醛在冰醋酸介質中與硝基丙烷和磷酸氫二銨反應，生成3，4，5-三甲氧基苯甲腈，產率為74%。此反應需在加熱回流條件下進行較長時間(16小時)。此方法的缺點是，反應介質冰醋酸的侵蝕性和腐蝕性很大，另外，硝基丙烷是易爆炸的危險物質，難以處理。
綜上所述，可以說，用3，4，5-三甲氧基苯甲醛作原料的3，4，5-三甲氧基苯甲腈的工業規模生產，除了有上述種種缺點外，其不經濟性還在于3，4，5-三甲基苯甲醛是一種難得的物質。以3，4，5-三甲氧基苯甲酸為原料可以經濟地、以工業規模生產3，4，5-三甲氧基苯甲腈。然而已知的以其為原料的制法是不適合用于工業規模生產的，其理由已在前面詳細討論過。
本發明的目的是，克服已有制備方法的各種缺陷，研究出一種以3，4，5-三甲氧基苯甲酸為原料能經濟地以工業規模生產3，4，5-三甲氧基苯甲腈的方法。
本發明提供一種由3，4，5-三甲氧基苯甲酸制備3，4，5-三甲氧基苯甲腈的方法。該法包括用3，4，5-三甲氧基苯甲酸與尿素及氨基磺酸進行反應，然后分離出生成的3，4，5-三甲氧基苯甲腈。
本發明是基于如下的認識，以3，4，5-三甲氧基苯甲酸與尿素及氨基磺酸反應可一步生成所需的3，4，5-三甲氧基苯甲腈，產率也好。
氨基磺酸既可直接用于反應，也可在反應混合物中制得，于原反應器中繼續反應。
本發明的具體做法是將1克分子3，4，5-三甲氧基苯甲酸與1.5～2.5克分子尿素及1.5～3.0克分子氨基磺酸反應。用2克分子尿素和2.0～2.5克分子氨基磺酸反應結果更好。反應可在溫度為190～210℃時進行，特別是在約200℃時進行更好。反應需進行幾個小時，一般反應時間為3～5小時。
最好在反應混合物中加入一種沸點高于200℃的溶劑。為此，宜選用二(脂肪二醇)的一烷基或二烷基醚(例如，二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚)、二元醇(例如，丙二醇)或十氫化萘。已證明選用二乙二醇-甲醚特別有利。
實施本發明的另一方式，是用尿素與氯磺酸反應制備氨基磺酸。反應可在加熱到約100℃的條件下進行，待不再有氣體放出后，于該反應物中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸。再于190～210℃下進行反應，較佳反應溫度約為200℃。在該反應中，1克分子3，4，5-三甲氧基苯甲酸可用2.5～3.5克分子的尿素和1.5～3.0克分子的氯磺酸。較好的配比是1克分子3，4，5-三甲氧基苯甲酸用3克分子尿素和1.5～2.5克分子氯磺酸。
反應混合物可采用幾種方法處理。一種是將反應混合物傾入水中然后堿化(例如加入堿金屬氫氧化物水溶液)。無機鹽類及未反應的3，4，5-三甲氧基苯甲酸溶入水溶液中，沉淀出的3，4，5-三甲氧基苯甲腈可用過濾或離心分離法分離。另一種方法是用合適的溶劑(例如甲苯)把3，4，5-三甲氧基苯甲腈萃取出來，然后蒸發所得的萃取液。
以本發明方法制得的3，4，5-三甲氧基苯甲腈一般可用于多種反應而不需經過任何純化過程。但需要時也可采用重結晶的方法將其純化(如可用甲醇重結晶)。
實施本發明的較好方式，是在分離出3，4，5-三甲氧基苯甲腈后，酸化剩下的水溶液以回收3，4，5-三甲氧基苯甲酸。酸化最好使用無機酸(如鹽酸)。回收的3，4，5-三甲氧基苯甲酸可重新用于制備3，4，5-三甲氧基苯甲腈。
本發明方法的優點是，它可以工業規模實施，費用少，產率高。
從下面幾個實例可以進一步了解本發明，但這并不意味著要求保護的范圍僅限于所列的這些實例。
例1在140℃熔融125公斤(0.59公斤分子)3，4，5-三甲氧基苯甲酸、71公斤(1.18公斤分子)尿素和144公斤(1.48公斤分子)氨基磺酸的混合物，然后升溫到190℃。在此溫度下攪拌反應混合物2小時。加入90升二乙二醇-甲醚，再將反應混合物的溫度升至190℃，并保持此溫度繼續攪拌2小時。
把反應混合物傾入1000升水中，將所得懸浮液冷卻至20℃，再加入670公斤25%的氫氧化鈉水溶液。無機鹽類和未反應的3，4，5-三甲氧基苯甲酸進入水相。離心分離形成的懸浮液，可得到95公斤3，4，5-三甲氧基苯甲腈，產率為83.5%。熔點90℃。用甲醇重結晶后，得3，4，5-三甲氧基苯甲腈76.5公斤，產率為67.22%。熔點94℃。
將離心分離后的堿性母液加熱至沸騰，再冷卻到40～50℃，用濃鹽酸調pH至1。所得懸浮液冷卻至0～5℃，沉淀出的3，4，5-三甲氧基苯甲酸以離心法分離，并水洗去酸。這樣可得50公斤濕的3，4，5-三甲氧基苯甲酸。加水200升于此產品，形成懸浮液，在該懸浮液中加入25升氫氧化銨水溶液直至產品完全溶解。過濾或者離心分離所得溶液并用濃鹽酸調節濾液的pH值。沉淀出來的3，4，5-三甲氧基苯甲酸以離心法分離并水洗去酸然后干燥，這樣可獲得25公斤3，4，5-三甲氧基苯甲酸;此酸可重新用于3，4，5-三甲氧基苯甲腈的生產。反應了的3，4，5-三甲氧基苯甲酸中轉化為3，4，5-三甲氧基苯甲腈的轉化率為84.0%(此處3，4，5-三甲氧基苯甲腈為經過重結晶的產品)。
例2將396克(6.6克分子)尿素、639克(6.59克分子)氨基磺酸和700克(3.30克分子)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的混合物在190℃加熱4小時。再將此反應混合物冷卻至室溫并向其中加入1.5升水、5升甲苯和100克碳酸鈣。生成的3，4，5-三甲氧基苯甲腈進入甲苯相。在100℃加熱反應混合物20分鐘，再冷卻至室溫，向其中加入200毫升濃氫氧化銨水溶液和25克活性炭。過濾，濾液分成有機層和水層。在真空條件下蒸發甲苯相，將剩余物懸浮于1.5升丙酮中，并加入25克活性炭，溫熱并過濾此混合物。濾液在攪拌下注入水中，濾出并干燥沉淀的產品。這樣可得3，4，5-三甲氧基苯甲腈510克，產率為80%。熔點93℃。
在攪拌下于濾液中加入濃鹽酸調節pH值至2。靜置此混合物，然后濾出沉淀的產品，并水洗至中性再干燥。這樣可得3，4，5-三甲氧基苯甲酸35克，此酸可重新用于制備3，4，5-三甲氧基苯甲腈。反應了的3，4，5-三甲氧基苯甲酸中轉化為3，4，5-三甲氧基苯甲腈的轉化率為84.3%。
例3在攪拌、水冷卻及低于50℃的條件下向18.0克(0.3克分子)尿素中滴入20.4克(0.18克分子)氯磺酸。將此混合物加熱到100℃并在此溫度下攪拌到不再有氣體放出為止。加入21.2克(0.10克分子)3，4，5-三甲氧基苯甲酸并在190～200℃下攪拌反應混合物4小時。然后將其冷卻至室溫并加入100毫升10%的氫氧化鈉溶液。過濾形成的懸浮液，產品在過濾器上水洗然后干燥。如此可得15克3，4，5-三甲氧基苯甲腈，產率為77.7%。熔點92℃。粗產品用甲醇重結晶后，可得12.5克3，4，5-三甲氧基苯甲腈，產率為64.7%。熔點94℃。
3，4，5-三甲氧基苯甲酸可按例1的方法從濾液中回收(4.5克)。反應了的3，4，5-三甲氧基苯甲酸中轉化為3，4，5-三甲氧基苯甲腈的轉化率為82.2%。(重結晶過的3，4，5-三甲氧基苯甲腈)。
權利要求
1.由3，4，5--三甲氧基苯甲酸制備3，4，5--三甲氧基苯甲腈的方法，其特征包括；用3，4，5--三甲氧基苯甲酸與尿素及氨基磺酸反應，然后分離出生成的3，4，5--三甲氧基苯甲腈。
2.如權項1所述的方法，其特征包括，用氯磺酸與尿素就地反應制得氨基磺酸。
3.如權項1所述的方法，其特征包括，在190℃到210℃之間進行該反應需3至5小時。
4.如權項2所述的方法，其特征包括，在190℃到210℃之間進行該反應需3至5小時。
5.如權項1所述的方法，其特征包括，對于1克分子的3，4，5-三甲氧基苯甲酸，使用1.5至2.5克分子，最好為2克分子，的尿素及1.5至3.0克分子，最好為2.0至2.50克分子，的氨基磺酸。
6.如權項2所述的方法，其特征包括，對于1克分子的3，4，5-三甲氧基苯甲酸，使用2.5至3.5克分子，最好為3克分子，的尿素及1.5至3.0克分子，最好為1.5至2.5克分子，的氯磺酸。
7.如權項1所述的方法，其特征包括，在所說的反應混合物中加入沸點高于200℃的溶劑，最好加入二乙二醇的一烷基或二烷基醚、二元醇、二元醇的醚或芳香烴化合物。
8.如權項7所述的方法，其特征包括，所用的沸點高于200℃的溶劑為二乙二醇-甲醚。
9.如權項1所述的方法，其特征包括，采用下述步驟分離3，4，5-三甲氧基苯甲腈將反應混合物中的無機鹽類和未反應的3，4，5-三甲氧基苯甲酸溶解在堿金屬氫氧化物的水溶液中，然后以過濾或者離心分離法分出3，4，5-三甲氧基苯甲腈。
10.如權項1所述的方法，其特征包括，3，4，5-三甲氧基苯甲腈的分離是使用一種合適的溶劑(最好是甲苯)進行萃取，然后蒸發此萃取液。
11.如權項1至10項中任一項所述的方法，其特征包括，將3，4，5-三甲氧基苯甲腈過濾分離后，酸化所得到的含水濾液，將沉淀出的3，4，5-三甲氧基苯甲酸分離出來，重新使用。
專利摘要
本發明涉及由3，4，5—三甲氧基苯甲酸制備3，4，5—三甲氧基苯甲腈的方法，它包括用3，4，5—三甲氧基苯甲酸和尿素及氨基磺酸進行反應，然后分離出生成的3，4，5—三甲氧基苯甲腈。
文檔編號C07C253/22GK85101310SQ85101310
公開日1987年1月24日 申請日期1985年4月1日
發明者意斯特文俄布 申請人:埃格伊特吉奧格伊斯澤威格伊斯澤特導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan