三唑衍生物的制作方法

專利名稱:三唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及對于有各種生理作用的鞘氨醇-1-磷酸與其受體之一Edg-1(Endothelial differentiation gene receptor-1，S1P1)的結合具有阻礙作用的新型三唑衍生物、以及含有其作為有效成分的藥物。
背景技術：
鞘氨醇-1-磷酸(以下稱為“S1P”)是以鞘磷脂為代表的鞘脂類在細胞內代謝而生成的生理活性脂質，已知其具有誘導細胞分化作用、促進細胞增殖作用、控制細胞運動性、抑制細胞程序死亡(apoptosis)作用等多種作用，顯示血管新生、心動過緩的誘發、炎癥性細胞的活化、血小板的活化等生理作用(非專利文獻1)。
作為S1P的受體，報道有Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)、Edg-5(S1P2)、Edg-6(S1P4)、Edg-8(S1P5)5個亞型(非專利文獻2)。
其中之一的Edg-1(S1P1)在T細胞、樹狀細胞等免疫細胞以及血管內皮中大量表達，與S1P引起的T細胞游走(非專利文獻3)、肥大細胞游走(非專利文獻4)、T細胞和B細胞由淋巴器官中移出(非專利文獻5)、血管新生(非專利文獻6)等密切相關，從而教導與克羅恩氏病、過敏性大腸炎、斯耶格倫氏綜合征、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風濕性關節炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌癥、網膜病、銀屑病、變形性關節病、老年性黃斑變性等疾病有關聯。
因此，認為Edg-1(S1P1)配體對于這些疾病的治療或預防是有效的。
已往，作為Edg-1(S1P1)配體，報道了某種噻吩衍生物(非專利文獻7)、磷酸酯衍生物(專利文獻1、專利文獻2、非專利文獻8)以及噻唑烷衍生物(專利文獻3)，但尚不知道具有與本發明化合物類似結構的阻礙物質。
另外，本發明化合物中，結構類似的化合物由Bionet公司作為試劑銷售，但是對于其醫藥用途完全未知。
專利文獻1WO 02/18395專利文獻2特開2003-137894專利文獻3特開2002-332278非專利文獻1J Biol Chem.2004，27920555，FASEB J 2002，16625，日本免疫學會總會·學術集會記錄2003，332-J-W30-20-P非專利文獻2Pharmacol Res 2003，47401非專利文獻3FASEB J 2002，161874非專利文獻4J Exp Med 2004，199959非專利文獻5Nature 2004，427355非專利文獻6J Clin Invest 2000，106951，Biocchim Biophys Acta2002，1582222非專利文獻7J Biol Chem 2004，27913839非專利文獻8Bioorg Med Chem Lett 2003，133401發明公開本發明的目的在于提供具有阻礙S1P與其受體Edg-1(S1P1)結合的作用、作為醫藥品有用的化合物。
本發明人為了找出Edg-1(S1P1)的配體化合物，進行了悉心研究，結果發現某種三唑衍生物或其可藥用鹽可以實現該目的，從而完成了本發明。
也就是說，本發明涉及式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。
{式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基團、或者式-SO2-表示的基團，R1表示氫原子、碳原子數1-16個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、碳原子數2-8個的炔基、[被苯基、“選自苯基、氰基、鹵素原子、碳原子數1-6個的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子數1-6個的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-5個基團取代的苯基”、碳原子數3-8個的環烷基、羥基、碳原子數1-6個的烷硫基、碳原子數1-6個的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子數7-10個的三環烷基、甲氧甲酰基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧雜環丁烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、苯甲基哌啶基、嗎啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11(式中，R11表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)表示的基團、下式表示的基團、[化2] (式中，R12、R13分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)下式表示的基團、[化3] (式中，R14、R15分別表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基。)式-COR16(式中，R16表示碳原子數1-6個的烷基或者苯基。)表示的基團取代的碳原子數1-6個的烷基]、被苯基或苯甲氧基取代的碳原子數2-8個的烯基、被苯基取代的碳原子數2-8個的炔基、碳原子數3-8個的環烷基、苯環縮合得到的碳原子數3-8個的環烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、或者下式表示的基團；
R2表示碳原子數1-6個的烷基、碳原子數3-8個的環烷基、苯基、[被苯基、碳原子數1-6個的烷氧基、嗎啉基、哌啶子基、下式表示的基團、[化5] (式中，R21表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)或者下式表示的基團[化6] (式中，R22、R23分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)取代的碳原子數1-6個的烷基]；R3表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；R4表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯甲基、取代苯甲基、苯乙基、“被碳原子數1-6個的烷氧基、鹵素原子或羥基取代的碳原子數1-6個的烷基”或苯基，或者，R3和R4成為一體形成3-6員飽和烴環；R5表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；Y表示下式表示的基團，
(式中，R6表示碳原子數1-10個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數1-10個的烷基”、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數2-8個的烯基”、苯基、取代苯基、萘基、二甲基氨基取代的萘基、雜環基團或者取代雜環基團。)其中，[A為氧原子、R1為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R1為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R3和R4同時為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R2為苯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為3-甲氧基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為3-氟苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為4-叔丁基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-甲氧基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-叔丁基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為3，4-二氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為3-氟苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-甲基-2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為甲氧基羰基甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-三氟甲基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為3，4-二氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-溴苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為4-甲基苯甲基的化合物]除外。}另外，本發明還涉及以式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的藥物。
{式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基團、或者式-SO2-表示的基團，R1表示氫原子、碳原子數1-16個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、碳原子數2-8個的炔基、[被苯基、“選自苯基、氰基、鹵素原子、碳原子數1-6個的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子數1-6個的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-5個基團取代的苯基”、碳原子數3-8個的環烷基、羥基、碳原子數1-6個的烷硫基、碳原子數1-6個的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子數7-10個的三環烷基、甲氧甲酰基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧雜環丁烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、苯甲基哌啶基、嗎啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11(式中，R11表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)表示的基團、下式表示的基團、[化9] (式中，R12、R13分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)下式表示的基團、[化10] (式中，R14、R15分別表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基。)式-COR16(式中，R16表示碳原子數1-6個的烷基或者苯基。)表示的基團取代的碳原子數1-6個的烷基]、被苯基或苯甲氧基取代的碳原子數2-8個的烯基、被苯基取代的碳原子數2-8個的炔基、碳原子數3-8個的環烷基、苯環縮合得到的碳原子數3-8個的環烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、或者下式表示的基團；[化11] R2表示碳原子數1-6個的烷基、碳原子數3-8個的環烷基、苯基、[被苯基、碳原子數1-6個的烷氧基、嗎啉基、哌啶子基、下式表示的基團、
(式中，R21表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)或者下式表示的基團[化13] (式中，R22、R23分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)取代的碳原子數1-6個的烷基]；R3表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；R4表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯甲基、取代苯甲基、苯乙基、“被碳原子數1-6個的烷氧基、鹵素原子或羥基取代的碳原子數1-6個的烷基”或苯基，或者，R3和R4成為一體形成3-6員飽和烴環；R5表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；Y表示下式表示的基團，[化14] (式中，R6表示碳原子數1-10個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數1-10個的烷基”、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數2-8個的烯基”、苯基、取代苯基、萘基、二甲基氨基取代的萘基、雜環基團或者取代雜環基團。)}另外，本發明還涉及權利要求
1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在式(I)中，相當于Y的部分為氫原子、A為氧原子、R5為氫原子，其是用于制備式(I)化合物的有用的中間體。
在本發明中，碳原子數1-16個的烷基是指具有1-16個碳原子的直鏈狀、支鏈狀的烷基，可以例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十六烷基等。
碳原子數1-6個的烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可以例舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基等。
碳原子數1-4個的烷基是指具有1-4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可以例舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基等。
碳原子數2-8個的烯基是指具有2-8個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烯基，可以例舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-丙烯基、2-戊烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。
碳原子數3-5個的烯基是指具有3-5個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烯基，可以例舉烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-丙烯基、4-戊烯基等。
碳原子數2-8個的炔基是指具有2-8個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的炔基，可以例舉乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-丙-2-炔基、2-戊炔基、4-戊炔基等。
碳原子數3-8個的環烷基是指具有3-8個碳原子的環烷基，可以例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
碳原子數3-6個的環烷基是指具有3-6個碳原子的環烷基，可以例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
碳原子數1-6個的烷硫基是指具有1-6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷硫基，可以例舉例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、己硫基、烯丙硫基等。
碳原子數1-6個的烷氧基是指具有1-6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基，可以例舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、烯丙氧基等。
碳原子數3-8個的環烷基是指具有3-8個碳原子的環烷基，可以例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
碳原子數7-10個的三環烷基是指具有7-10個碳原子的三環烷基，可以例舉例如金剛烷基等。
苯環縮合得到的碳原子數3-8個的環烷基可以例舉例如1，2，3，4-四氫萘基、茚滿基等。
取代苯甲基是指被(選自苯基、鹵素原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或羥基中的1-2個基團)取代的苯甲基，可以例舉例如4-苯基苯甲基、3，4-二氯苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基等。
3-6員飽和烴環可以例舉例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等。
碳原子數1-10個的烷基是指具有1-10個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可以例舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正癸基等。
取代苯基是指被選自苯基、甲氧基、乙酰基取代的苯基、唑基、吡唑基、甲基嘧啶基、氰基、鹵素原子、碳原子數1-6個的烷基、三氟甲基、羥基、碳原子數1-6個的烷氧基、氰基乙氧基、苯氧基、甲氧基取代的苯氧基、吡啶氧基、乙酰基、苯甲酰基、吡啶羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基乙基、碳原子數1-6個的烷硫基、二甲基氨基、硝基、乙酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、吡咯烷磺酰基、嗎啉磺酰基、甲基脲基、丁基脲基、甲氧基乙基脲基、三甲基脲基、嗎啉羰基氨基、吡啶基乙氧基羰基氨基等中的1-5個基團取代的苯基。
雜環基團是指含有1-6個氧原子、硫原子、氮原子等雜原子的飽和或不飽和單環式或多環式雜環基團，例如可以例舉咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、異唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、香豆素基、2，3-二氫苯并[1，4]二英基(dioxinyl)、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]ジオキセピニル基(dioxepinyl)、苯并[1，3]二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、2-氧代-2，3-二氫苯并唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、鄰苯二甲酰亞胺基等。
取代雜環基團是上述雜環基團被選自鹵素原子、碳原子數1-6個的烷基、甲氧基羰基、苯磺酰基、唑基等中的1-5個取代得到的基團。
另外，可藥用鹽是指與堿金屬類、堿土金屬類、銨、烷基銨等形成的鹽、與無機酸或有機酸形成的鹽。它們例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基銨鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、與半胱氨酸形成的鹽、與N-乙酰基半胱氨酸形成的鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、與丙烯酸聚合物形成的鹽、與羧基乙烯基聚合物形成的鹽。
本發明的化合物有時存在光學異構體、非對映異構體、幾何異構體等立體異構體，本發明的化合物也包括所有這些立體異構體及其混合物。
本發明的化合物例如可以采用下面示例的方法進行合成。
(1)使下述式(a)表示的化合物與式R’OH(式中，R’表示碳原子數1-6個的烷基)表示的化合物例如在三甲基甲硅烷基氯化物等試劑的存在下進行反應，然后，使之與下述式(b)表示的化合物在堿的存在下在溶劑中或者在無溶劑的條件下進行反應，從而得到下述式(c)表示的化合物。
(式中，R3，R4與上述含義相同。)[化16] (式中，R6與上述含義相同。)[化17] (式中，R3，R4，R6，R’與上述含義相同。)(2)使式(c)表示的化合物在溶劑中或者沒有溶劑的條件下與肼反應，得到下述式(d)表示的化合物。
(式中，R3，R4，R6與上述含義相同。)(3)使得到的(d)化合物與下述式(e)表示的化合物在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下進行反應，得到下述式(f)表示的化合物。
R2-N＝C＝S (e)(式中，R2與上述含義相同。)
(式中，R2，R3，R4，R6與上述含義相同。)(4)用堿使得到的(f)化合物在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下環化，得到下述式(g)表示的化合物。
(式中，R2，R3，R4，R6與上述含義相同。)(5)使得到的(g)化合物和下述式(h)表示的化合物在堿存在下，在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下進行反應，可以合成下述式(i)表示的本發明化合物。
R18-L (h)(式中，R18與上述R1含義相同，但氫原子除外，L表示離去基團。其中，離去基團可以例舉例如氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子，甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等。)[化21] (式中，R18，R2，R3，R4，R6與上述含義相同。)(6)另外，使上述式(i)表示的本發明化合物與下述式(j)表示的化合物在堿的存在下，在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下進行反應，可以合成下述式(k)表示的其它本發明化合物。
R51-L (j)(式中，R51表示碳原子數1-6個的烷基，L與上述含義相同。)[化22] (式中，R18，R2，R3，R4，R51，R6與上述含義相同。)(7)而且，在溶劑中，使上述式(i)或上述式(k)表示的化合物與氧化劑反應，可以合成下述式(l)表示的其它本發明化合物。
(式中，R18，R2，R3，R4，R5，R6與上述含義相同。)(8)接著，在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，使上述式(l)表示的化合物與式(m)表示的化合物在堿的存在下進行反應，可以合成下述式(n)表示的其它本發明化合物。
R18-A1-H (m)(式中，A1表示硫原子或氧原子，R18與上述含義相同)[化24] (式中，A1，R18，R2，R3，R4，R5，R6與上述含義相同。)另外，本發明的化合物也可以采用下述示例的方法進行合成。
(2-1)在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，使下述式(o)表示的化合物與肼進行反應，得到下述式(p)表示的化合物。
(式中，R”表示叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等氨基保護基，R3，R4，R’與上述含義相同。)[化26] (式中，R3，R4，R”與上述含義相同。)(2-2)在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，使得到的式(p)的化合物與下述式(e)表示的化合物反應，得到下述式(q)表示的化合物。
R2-N＝C＝S (e)(式中，R2與上述含義相同。)[化27] (式中，R2，R3，R4，R”與上述含義相同。)(2-3)在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，用堿使得到的式(q)的化合物環化，得到下述式(r)表示的化合物。
(式中，R2，R3，R4，R”與上述含義相同。)(2-4)在堿存在下，在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，使得到的式(r)的化合物與下述式(h)表示的化合物反應，得到下述式(s)表示的化合物。
R18-L (h)(式中，R18，L與上述含義相同。)[化29] (式中，R18，R2，R3，R4，R”與上述含義相同。)(2-5)使得到的式(s)表示的化合物在溶劑中與氧化劑反應，得到下述式(t)表示的化合物。
(式中，R18，R2，R3，R4，R”與上述含義相同。)(2-6)在溶劑中，在使之與酸反應等常用的條件下，對得到的式(t)表示的化合物進行氨基的脫保護，得到下述式(u)表示的化合物或其化合物的鹽。
(式中，R18，R2，R3，R4與上述含義相同。)(2-7)在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，使得到的式(u)表示的化合物與式(m)表示的化合物在堿的存在下進行反應，適當成鹽，得到下述式(v)表示的化合物或其可藥用鹽。
R18-A1-H (m)(式中，A1，R18與上述含義相同。)[化32] (式中，A1，R18，X，R2，R3，R4與上述含義相同。)(2-8)在堿的存在下，在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，使得到的式(v)表示的化合物與式(b)表示的化合物反應，可以得到下述式(w)表示的本發明化合物。
(式中，R6與上述含義相同。)[化34]
(式中，A1，R18，R2，R3，R4，R6與上述含義相同。)(2-9)在堿存在下，在溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，使得到的式(w)表示的本發明化合物與下述式(j)表示的化合物進行反應，可以得到下述式(k)表示的其它本發明化合物。
R51-L (j)(式中，R51，L與上述含義相同。)[化35] (式中，A1，R18，R2，R3，R4，R51，R6與上述含義相同。)其中，作為上述反應中使用堿時的堿，可以例舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、ジムシルナトリウム(dimsyl sodium)、氫化鈉、氨基鈉、叔丁基鉀等堿金屬鹽類，三乙胺、二異丙基胺、吡咯烷、哌啶等胺類，乙酸鈉、乙酸鉀等。
作為酸，可以例舉無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸等)以及有機酸(例如三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等)。
作為氧化劑，可以使用例如間氯過苯甲酸、一過鄰苯二甲酸鎂鹽6水合物、過乙酸、過甲酸等有機過酸、過氧化氫、脲過氧化氫加成物/鄰苯二甲酸酐、叔丁基過氧化氫、氫過氧化枯烯等無機和有機過氧化物、過碘酸鈉、Oxone(オキソン，注冊商標)、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺、氯胺-T、次氯酸叔丁基酯、碘苯二乙酸酯、溴-1，4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷加成絡合物等。
作為反應溶劑，可以使用例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇類、二氧六環、四氫呋喃等醚類、二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、N，N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)、二甲基亞砜、吡啶、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸、苯等反應惰性的溶劑。
另外，可以在-78℃至用于反應的溶劑的沸點的范圍內選擇適當的溫度，在常壓下、加壓下、微波照射下等進行反應。
將本發明的化合物作為藥物使用時，可以在本發明化合物中添加常用的賦形劑、增量劑、pH調節劑、溶解劑等，采用常用的制劑技術，制成片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、液體制劑、懸濁劑、注射劑等，作為口服或注射劑、涂布劑給藥。本發明的化合物，對于成人患者可以1日給藥1-1000mg，分1次-數次給藥。該給藥量可以根據疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀等適當增減。
發明效果如后述試驗例所示，本發明的化合物是強Edg-1(S1P1)配體。
發明的最佳實施方式下面，通過實施例和試驗例進一步詳細說明本發明。
實施例14-氯-N-[1-( 5-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]苯磺酰胺(化合物128)[化36] (1)室溫下，在DL-正纈氨酸(2.157g)的甲醇(37ml)懸濁液中添加三甲基氯硅烷(12.4ml)，在室溫下攪拌2天后，加熱回流3小時。
將反應液冷卻至室溫后，在減壓條件下，蒸餾除去溶劑，將得到的淡黃色固體溶解在氯仿(37ml)中，在0℃下加入三乙胺(10.3ml)和4-氯苯磺酰氯(3.886g)，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物加入到2mol/l的鹽酸水溶液(120ml)中，用乙酸乙酯(200ml)萃取，用飽和食鹽水(100ml×2)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色油狀物質2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊酸甲酯(4.592g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.80(m，4H)，3.52(s，3H)，3.87-3.98(m，1H)，5.11(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)(2)在室溫下，在實施例1-(1)得到的2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊酸甲酯(4.590g)的甲醇(50ml)溶液中加入肼1水合物(21.8ml)，室溫下攪拌14小時。在減壓條件下，由反應液蒸餾除去溶劑，加入水(150ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取，用飽和食鹽水(100ml×2)洗滌。
用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到4-氯-N-[1-(肼基羰基)丁基]苯磺酰胺(4.368g)。
熔點120.0-120.5℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98 1.52(m，4H)，3.63(t，J＝7.2Hz，1H)，3.94 4.10(m，2H)，7.63(d，J＝8.9Hz，2H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，8.08(s，1H)，9.10(s，1H)(3)在室溫下，向實施例1-(2)得到的4-氯-N-[1-(肼基羰基)丁基]苯磺酰胺(2.596g)的乙醇(85ml)溶液中加入異硫氰酸甲酯(683mg)，攪拌30分鐘后，在回流條件下攪拌2小時。由反應液蒸餾除去溶劑，將得到的固體用氯仿(100ml)洗滌后，干燥，得到2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊酰基)-N-甲基肼硫代酰胺(carbothioamide)(2.868g)。
熔點191.0-195.0℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.71(t，J＝7.3Hz，3H)，1.00 1.64(m，4H)，2.88(d，J＝4.2Hz，3H)，3.56 3.75(m，1H)，7.26 7.46(m，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，9.29(s，1H)，10.00(s，1H)
(4)在室溫下，向實施例1-(3)得到的2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊酰基)-N-甲基肼硫代酰胺(2.157g)的甲醇(9.5ml)和二氧六環(19ml)的混和溶液中加入1mol/l的氫氧化鈉水溶液(8.5ml)，攪拌30分鐘后，在85℃下攪拌30分鐘。由反應液蒸餾除去溶劑，加入0.5mol/l的鹽酸水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取，用飽和食鹽水(100ml)洗滌。
用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物128(2.177g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20 1.95(m，4H)，3.58(s，3H)，4.44 4.57(m，1H)，6.59 6.76(m，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，11.41(s，1H)實施例2N-{1-[(5-烯丙硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]丁基}-4-氯苯磺酰胺(化合物125)[化37] 室溫下，在實施例1-(4)得到的4-氯-N-[1-(5-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]苯磺酰胺(化合物128)(698mg)的四氫呋喃(9.7ml)溶液中加入二異丙基胺(0.407ml)和烯丙基溴(0.218ml)，室溫下攪拌過夜。在減壓條件下，由反應液蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用1mol/l的鹽酸水溶液(50ml)、飽和食鹽水(100ml)依次洗滌.用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，用己烷(20ml)和乙酸乙酯(15ml)的混和溶劑重結晶，進行精制，得到化合物125(590mg)。
熔點161.5-162.0℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15 1.35(m，2H)，1.65 1.96(m，2H)，3.39(s，3H)，3.73 3.80(m，2H)，4.37 4.49(m，1H)，5.075.27(m，2H)，5.85 6.01(m，2H)，7.40(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)實施例3N-{(1R)-1-[5-(苯甲硫基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-4-氯-苯磺酰胺(化合物5)[化38] 在苯甲醇(16.2mg)的氯仿(0.9ml)溶液中加入甲磺酰氯(25.8mg)和三乙胺(0.055ml)，在室溫下攪拌3小時。將四氫呋喃用作溶劑，用NH型的硅膠(富士シリシア(Fuji Silysia)化學株式會社制Chromatorex)柱色譜法洗脫反應液，得到甲磺酸苯甲酯。向該甲磺酸苯甲酯的四氫呋喃(0.9ml)溶液中加入使用相應的原料進行與實施例1同樣的操作而得到的4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(化合物90)(17.3mg)和叔丁醇鉀(8.4mg)，在40℃下攪拌20小時。向反應液中加入PSA(polymer supported amine)(0.15ml)，在室溫下攪拌4小時。用乙酸乙酯和四氫呋喃洗脫反應混合物，蒸餾除去溶劑。將四氫呋喃用作溶劑，用NH型的硅膠柱色譜法洗脫得到的殘渣后，用硅膠柱色譜法精制，得到化合物5(2.3mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.10(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，3.62 3.96(m，2H)，4.36(s，2H)，4.55 4.78(m，1H)，7.15 7.47(m，5H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，8.52(d，J＝8.6Hz，1H)實施例44-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲基亞磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物180，化合物181)[化39] 冰冷條件下，向使用相應的原料進行與實施例1、2同樣的操作而得到的4-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物1)(329mg)的氯仿(18ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(157mg)，在0℃下攪拌30分鐘后，在室溫下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌反應液。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑。使用丙酮和乙酸乙酯的混和溶劑，用硅膠閃式柱色譜法洗脫得到的殘渣后，用乙酸乙酯做溶劑，用分離用TLC(Merck，analytical TLC plate，20×20cm，Silicagel 60 F254×4plates)展開2次后，使用5％甲醇/氯仿混和溶液洗脫，得到低極性的化合物180(14mg)和高極性的化合物181(21mg)(化合物180和化合物181是非對映異構體)。
低極性的化合物1801H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，3.26(s，3H)，4.18 4.46(m，2H)，4.63 4.78(m，1H)，5.95(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)高極性的化合物1811H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.47(t，J＝7.3Hz，3H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，3.24(s，3H)，4.18 4.49(m，2H)，4.63 4.80(m，1H)，6.00(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)實施例54-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物182)[化40] 冰冷條件下，向使用相應的原料進行與實施例1、2同樣的操作而得到的4-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物1)(520mg)的氯仿(30ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(746mg)，在0℃下攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，用氯仿(50ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑。使用乙酸乙酯和氯仿的混和溶劑，用硅膠閃式柱色譜法精制得到的殘渣，得到化合物182(481mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.46(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54 1.60(m，3H)，3.49(s，3H)，4.25 4.40(m，2H)，4.65 4.78(m，1H)，5.44(d，J＝9.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H)實施例6N-{(1R)-1-[5-(烯丙基硫基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-4-氯-N-甲基苯磺酰胺(化合物99)[化41] 室溫下，向使用相應的原料進行與實施例1、2同樣的操作而得到的N-{(1R)-1-[5-(烯丙基硫基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-4-氯苯磺酰胺(化合物3)(200mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸鉀(120mg)和碘代甲烷(0.040ml)，在室溫下攪拌3小時。在反應液中加入乙酸乙酯，用1mol/l的鹽酸水溶液和飽和食鹽水依次洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑。使用乙酸乙酯和己烷的混和溶劑，用硅膠閃式柱色譜法洗脫得到的殘渣后，用乙酸乙酯和己烷的混和溶劑重結晶，進行精制，得到化合物98(112mg)。
熔點142.0-143.0℃
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，2.56(s，3H)，3.82(d，J＝7.1Hz，2H)，3.90 4.25(m，2H)，5.04 5.27(m，2H)，5.43(q，J＝6.8Hz，1H)，5.82 6.06(m，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)實施例74-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-丙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(化合物183)[化42] 在冰冷條件下，向實施例5得到的4-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物182)(47mg)和正丙醇(0.027ml)的二甲基甲酰胺(1.2ml)溶液中加入氫化鈉(12mg)，室溫下攪拌30分鐘后，100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入到飽和氯化銨水溶液(5ml)中，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，用飽和食鹽水(20ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑。使用甲醇和氯仿的混和溶劑，用硅膠閃式柱色譜法精制得到的殘渣，得到化合物183(35mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.75 1.91(m，2H)，3.68 3.80(m，2H)，4.37(t，J＝6.5Hz，2H)，4.45 4.58(m，1H)，5.60(bs，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)
實施例8(1R)-1-(4-乙基-5-甲氧基-4H-[1，2，4]-三唑-3-基)乙胺(化合物519)[化43] (1)在N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(41.8g)的甲醇(180ml)溶液中加入肼1水合物(30ml)，室溫下攪拌12小時。濃縮反應液，用己烷-乙酸乙酯(1∶1，300ml)的混和溶劑洗滌得到的粗結晶后，干燥，得到無色粉末狀的(R)-(1-肼基羰基-2-乙基)氨基甲酸叔丁酯(32.6g)。
1H NMR(300MHz，DMDO-d6)δppm1.14(d，J＝7.2Hz，3H)，1.37(s，9H)，3.30-4.09(m，3H)，6.70-6.90(m，1H)，8.96(brs，1H)(2)在實施例8-(1)得到的(R)-(1-肼基羰基-2-乙基)氨基甲酸叔丁酯(30.8g)的EtOH(152ml)溶液中加入異硫氰酸乙酯(14.6ml)，加熱回流2小時。冷卻至室溫后，過濾析出的晶體，濃縮濾液，使用乙酸乙酯和氯仿的混和溶劑，用硅膠色譜法精制得到的殘渣，得到無色無定形的(R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-N-乙基肼硫代酰胺(43.2g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.98-1.28(m，6H)，1.40(s，9H)，3.25-3.65(m，2H)，3.77-3.95(m，1H)，7.20-7.39(m，1H)，7.45-7.60(m，1H)，9.25(s，1H)，10.00(s，1H)(3)向實施例8-(2)得到的(R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-N-乙基肼硫代酰胺(42.1g)的甲醇(120ml)和二氧六環(240ml)的混和溶液中加入1mol/l的氫氧化鈉水溶液(218ml)，加熱回流3小時。濃縮反應液，加入2mol/l的鹽酸水溶液(100ml)，用乙酸乙酯-CHCl3-MeOH(10∶10∶1，500ml)的混和溶液萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用己烷-乙酸乙酯(1∶1，300ml)的混和溶劑洗滌后，干燥，得到白色固體狀的[(R)-1-(4-乙基-5-巰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(29.22g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.50(m，3H)，1.39(s，9H)，3.82-4.05(m，2H)，4.72-4.88(m，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，13.60(brs，1H)(4)向實施例8-(3)得到的[(R)-1-(4-乙基-5-巰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(28.12g)的四氫呋喃(200ml)溶液中加入二異丙基胺(17.4ml)和碘代甲烷(7.7ml)，室溫下攪拌1小時后，過濾析出的晶體，濃縮濾液，將得到的粗結晶用己烷-乙酸乙酯(3∶1，200ml)的混和溶劑洗滌后，干燥，得到白色粉末狀的[(R)-1-(4-乙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(29.5g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.80-4.00(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，7.52(d，J-8.5Hz，1H)(5)在冰冷條件下，向實施例8-(4)得到的[(R)-1-(4-乙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(21.0g)的氯仿(293ml)溶液中，分4次加入間氯過苯甲酸(43.0g)，室溫下攪拌3小時后，40℃下攪拌1小時。向反應液中加入Na2S2O3(12.9g)和1mol/l的氫氧化鈉水溶液(300ml)，分離有機層，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，使用己烷和乙酸乙酯的混和溶劑，將得到的殘渣用硅膠閃式柱色譜法精制后，使用己烷和氯仿重結晶，得到白色粉末狀的[(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(17.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.44(s，9H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67(t，J＝6.8Hz，3H)，3.53(s，3H)，4.25-4.59(m，2H)，4.92-5.20(m，2H)(6)向實施例8-(5)得到的[(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(100.0g)中加入三氟乙酸(121ml)，室溫下攪拌2小時。減壓條件下濃縮反應液，得到白色粉末狀的(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙胺·三氟乙酸鹽(103.8g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)，3.65(s，3H)，4.21-4.50(m，2H)，4.72-4.90(m，1H)，8.69(brs，3H)(7)向實施例8-(6)得到的(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙胺·三氟乙酸鹽(3.0g)中加入NaOMe(18ml，2.0N，MeOH溶液)，加熱回流1小時。將反應液冷卻至室溫，加入Et2O(100ml)，冷卻至0℃后，過濾析出的晶體。濃縮濾液，使用Et2O和MeOH的混和溶劑，將得到的粗產物用NH硅膠色譜法進行精制，得到無色油狀的標題化合物(化合物519)(1.55g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(t，J＝6.7Hz，3H)，3.78-3.95(m，2H)，4.02-4.20(m，1H)，4.13(s，3H)實施例9[(1R)-1-(4-乙基-5-甲氧基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(化合物376)
室溫下，向實施例8-(7)得到的化合物(20mg)中加入苯磺酰氯(31mg)的四氫呋喃(0.9ml)溶液，接著加入三乙胺(0.040ml)，室溫下攪拌3小時。使用四氫呋喃做溶劑，用NH型的硅膠柱色譜法洗脫反應液后，濃縮，得到標題化合物(36.5mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，3.79(q，J＝7.1Hz，3H)，4.09(s，3H)，4.40-4.67(m，1H)，6.20-6.60(m，1H)，7.40-7.62(m，3H)，7.80-7.98(m，2H)實施例10采用與實施例1-9所用方法相同的方法，適當成鹽，得到表中所示的化合物。另外，化合物89、104、136、137使用由Bionet公司購買的產品。
另外，上述實施例1-9得到的化合物也與其他化合物一起列于表1中。
試驗例1(細胞系結合試驗)使用基于文獻(Science，1998，2791552)記載的方法得到的人Edg-1(S1P1)基因導入HEK-293細胞株(對[3H]-S1P，顯示Kd＝6.4±2.1nM，Bmax＝160±94fmol/105cell的結合)，按照文獻記載的方法研究本發明化合物的Edg-1(S1P1)結合阻礙作用。將上述得到的細胞(1×105cells/well)接種于涂覆了聚L-賴氨酸的96孔板(Corning公司制)后，使用含有100U/mL的青霉素、100μg/mL的鏈霉素、1％MEM非必需氨基酸溶液、10％FCS的MEM培養基(Invitrogen公司制)，在5％二氧化碳溫育箱中于37℃下溫育12小時。將培養后的細胞用緩沖液(20mM Tris-HCl、pH7.4、100mMNaCl、15mM NaF、2mM脫氧吡哆醇、4mg/mL脂肪酸游離BSA)洗滌2次后，用添加了[3H]-S1P(ARC制，終濃度10nM)和被測化合物的DMSO溶液(化合物終濃度10-5M，DMSO終濃度0.1％)的緩沖液100μL在4℃下處理1小時。用緩沖液洗滌細胞2次后，用OptiPhase Supermix(Perkin-Elmer公司制)100μL增溶，使用Micro Beta(Perkin-Elmer公司制)測定放射活性，由此計算添加化合物時的[3H]-S1P的結合量(A)。
在被測化合物不存在的條件下，進行同樣的操作，計算[3H]-S1P結合量(B).另外，使用未導入Edg-1(S1P1)基因的HEK-293細胞，在被測化合物不存在的條件下，進行同樣的操作，計算[3H]S1P空白結合量(C)。
通過下式計算得到的化合物的Edg-1(S1P1)結合抑制率如表1所示。
抑制率(％)＝[1-(A-C)/(B-C)]×100試驗例2(膜系結合試驗)使用人Edg-1(S1P1)基因導入HEK-293細胞株膜級分，按照文獻記載(Science.2002，296346)的方法，研究本發明化合物的Edg-1(S1P1)結合阻礙作用(對[33P]-S1P，顯示Kd＝0.15nM，Bmax＝2.5fmol/μg的結合)。將膜級分用增溶緩沖液(1mM Tris/HCl，pH7.2)在冰上處理10分鐘，以1000×g離心5分鐘，除去不溶解級分后，以40000×g，30分鐘，4℃下得到膜級分。將得到的膜級分溶解在結合緩沖液(20mM Tris-HCl、pH7.4、100mM NaCl、15mM NaF、2mM脫氧吡哆醇、4mg/mL脂肪酸游離BSA)中后，添加[33P]-S1P(ARC制，終濃度0.1nM)和被測化合物的DMSO溶液(化合物終濃度10-5M，DMSO終濃度0.1％)，攪拌后，在30℃下處理1小時。使用收集器(harvester)，將膜級分回收于unifilter-96 GF/C過濾器(Perkin-Elmer公司制)上，用結合緩沖液洗滌4次后，干燥過濾器。加入25μL的Microscint 0(Perkin-Elmer公司制)，使用Top Count NXT(Packard公司制)，測定放射活性，由此計算添加化合物時在膜級分上的[33P]-S1P的結合量(A)。
在被測化合物不存在的條件下，進行同樣的操作，計算[33P]-S1P結合量(B)。另外，使用未導入Edg-1(S1P1)基因的HEK-293細胞，在被測化合物不存在的條件下，進行同樣的操作，計算[33P]-S1P空白結合量(C)。
通過下式計算得到的化合物的Edg-1(S1P1)結合抑制率如表1所示。
抑制率(％)＝[1-(A-C)/(B-C)]×100[表1-1]












工業實用性本發明的化合物是優良的Edg-1(S1P1)配體，因此作為克羅恩氏病、過敏性大腸炎、斯耶格倫氏綜合征、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風濕性關節炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌癥、網膜病、銀屑病、變形性關節病、老年性黃斑變性等疾病的治療劑、預防劑是有用的。
權利要求
1.式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。[化1] {式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基團、或者式-SO2-表示的基團，R1表示氫原子、碳原子數1-16個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、碳原子數2-8個的炔基、[被苯基、“選自苯基、氰基、鹵素原子、碳原子數1-6個的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子數1-6個的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-5個基團取代的苯基”、碳原子數3-8個的環烷基、羥基、碳原子數1-6個的烷硫基、碳原子數1-6個的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子數7-10個的三環烷基、甲氧甲酰基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧雜環丁烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、苯甲基哌啶基、嗎啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11(式中，R11表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)表示的基團、下式表示的基團、[化2] (式中，R12、R13分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)下式表示的基團、[化3] (式中，R14、R15分別表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基。)式-COR16(式中，R16表示碳原子數1-6個的烷基或者苯基。)表示的基團取代的碳原子數1-6個的烷基]、被苯基或苯甲氧基取代的碳原子數2-8個的烯基、被苯基取代的碳原子數2-8個的炔基、碳原子數3-8個的環烷基、苯環縮合得到的碳原子數3-8個的環烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、或者下式表示的基團；[化4] R2表示碳原子數1-6個的烷基、碳原子數3-8個的環烷基、苯基、[被苯基、碳原子數1-6個的烷氧基、嗎啉基、哌啶子基、下式表示的基團、[化5] (式中，R21表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)或者下式表示的基團[化6] (式中，R22、R23分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)取代的碳原子數1-6個的烷基]；R3表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；R4表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯甲基、取代苯甲基、苯乙基、“被碳原子數1-6個的烷氧基、鹵素原子或羥基取代的碳原子數1-6個的烷基”或苯基，或者，R3和R4成為一體形成3-6員飽和烴環；R5表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；Y表示下式表示的基團，[化7] (式中，R6表示碳原子數1-10個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數1-10個的烷基”、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數2-8個的烯基”、苯基、取代苯基、萘基、二甲基氨基取代的萘基、雜環基團或者取代雜環基團。)其中，[A為氧原子、R1為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R1為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R3和R4同時為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R2為苯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為3-甲氧基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為3-氟苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為4-叔丁基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-甲氧基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-叔丁基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為3，4-二氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為3-氟苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-甲基-2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為甲氧基羰基甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-三氟甲基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為3，4-二氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-溴苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為4-甲基苯甲基的化合物]除外。}
2.以式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的藥物。[化8] {式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基團、或者式-SO2-表示的基團，R1表示氫原子、碳原子數1-16個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、碳原子數2-8個的炔基、[被苯基、“選自苯基、氰基、鹵素原子、碳原子數1-6個的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子數1-6個的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-5個基團取代的苯基”、碳原子數3-8個的環烷基、羥基、碳原子數1-6個的烷硫基、碳原子數1-6個的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子數7-10個的三環烷基、甲氧甲酰基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧雜環丁烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、苯甲基哌啶基、嗎啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11(式中，R11表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)表示的基團、下式表示的基團、[化9] (式中，R12、R13分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)下式表示的基團、[化10] (式中，R14、R15分別表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基。)式-COR16(式中，R16表示碳原子數1-6個的烷基或者苯基。)表示的基團取代的碳原子數1-6個的烷基]、被苯基或苯甲氧基取代的碳原子數2-8個的烯基、被苯基取代的碳原子數2-8個的炔基、碳原子數3-8個的環烷基、苯環縮合得到的碳原子數3-8個的環烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、或者下式表示的基團；[化11] R2表示碳原子數1-6個的烷基、碳原子數3-8個的環烷基、苯基、[被苯基、碳原子數1-6個的烷氧基、嗎啉基、哌啶子基、下式表示的基團、[化12] (式中，R21表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)或者下式表示的基團[化13] (式中，R22、R23分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)取代的碳原子數1-6個的烷基]；R3表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；R4表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯甲基、取代苯甲基、苯乙基、“被碳原子數1-6個的烷氧基、鹵素原子或羥基取代的碳原子數1-6個的烷基”或苯基，或者，R3和R4成為一體形成3-6員飽和烴環；R5表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；Y表示下式表示的基團，[化14] (式中，R6表示碳原子數1-10個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數1-10個的烷基”、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數2-8個的烯基”、苯基、取代苯基、萘基、二甲基氨基取代的萘基、雜環基團或者取代雜環基團。)}
3.權利要求
2所述的藥物，是S1P和Edg-1結合引起的疾病的治療或預防劑。
4.權利要求
2所述的藥物，是克羅恩氏病、過敏性大腸炎、斯耶格倫氏綜合征、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風濕性關節炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌癥、網膜病、銀屑病、變形性關節病或老年性黃斑變性的治療劑或預防劑。
5.下式表示的化合物或其可藥用鹽。[化15] {式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基團、或者式-SO2-表示的基團，R1表示氫原子、碳原子數1-16個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、碳原子數2-8個的炔基、[被苯基、“選自苯基、氰基、鹵素原子、碳原子數1-6個的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子數1-6個的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-2個基團取代的苯基”、碳原子數3-8個的環烷基、羥基、碳原子數1-6個的烷硫基、碳原子數1-6個的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子數7-10個的三環烷基、甲氧甲酰基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、1-咪唑基、3-吲哚基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-氧雜環丁烷基、3-oxoranyl、3-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、4-苯甲基哌啶基、嗎啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11(式中，R11表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)表示的基團、下式表示的基團、[化16] (式中，R12、R13分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)下式表示的基團、[化17] (式中，R14、R15分別表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基。)式-COR16(式中，R16表示碳原子數1-6個的烷基或者苯基。)表示的基團取代的碳原子數1-6個的烷基]、被苯基或苯甲氧基取代的碳原子數2-8個的烯基、被苯基取代的碳原子數2-8個的炔基、碳原子數3-8個的環烷基、苯環縮合得到的碳原子數3-8個的環烷基、oxoranyl、4-甲基哌啶基、或者下式表示的基團；[化18] R2表示碳原子數1-6個的烷基、碳原子數3-8個的環烷基、苯基、[被苯基、碳原子數1-6個的烷氧基、嗎啉基、哌啶子基、下式表示的基團、[化19] (式中，R21表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)或者下式表示的基團[化20] (式中，R22、R23分別表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基。)取代的碳原子數1-6個的烷基]；R3表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；R4表示氫原子、碳原子數1-6個的烷基、苯甲基、取代苯甲基、苯乙基、“被碳原子數1-6個的烷氧基、鹵素原子或羥基取代的碳原子數1-6個的烷基”或苯基，或者，R3和R4成為一體形成3-6員飽和烴環；R5表示氫原子或者碳原子數1-6個的烷基；Y表示下式表示的基團，[化21] (式中，R6表示碳原子數1-10個的烷基、碳原子數2-8個的烯基、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數1-10個的烷基”、“被選自苯基、取代苯基、碳原子數3-8個的環烷基、鹵素原子、萘基、雜環基團和取代雜環基團中的1-5個基團取代的碳原子數2-8個的烯基”、苯基、取代苯基、萘基、二甲基氨基取代的萘基、雜環基團或者取代雜環基團。)其中，[A為氧原子、R1為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R1為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R3和R4同時為氫原子的化合物]、[A為硫原子、R2為苯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為3-甲氧基苯甲基的化合物]、[A 為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為3-氟苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為4-叔丁基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-甲氧基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-叔丁基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為3，4-二氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為甲基、R6為4-氯苯基、R1為3-氟苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-甲基-2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為2-丙烯基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為甲氧基羰基甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-三氟甲基苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為3，4-二氯苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為甲基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氯苯基、R1為4-溴苯甲基的化合物]、[A為硫原子、R2為乙基、R3和R5為氫原子、R4為苯甲基、R6為4-氟苯基、R1為4-甲基苯甲基的化合物]除外。}
6.權利要求
5所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R5是氫原子。
7.權利要求
6所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，A為氧原子。
8.權利要求
7所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為碳原子數1-4個的烷基、碳原子數3-6個的環烷基、或者“被甲氧基或嗎啉基取代的碳原子數1-4個的烷基”。
9.權利要求
7所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
10.權利要求
7所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R3為氫原子。
11.權利要求
10所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R4為甲基、乙基、苯甲基或取代苯甲基。
12.權利要求
10所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R4為甲基、苯甲基、或者“被選自鹵素原子和甲基中的取代基1個或2個取代的苯甲基”。
13.權利要求
12所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
14.權利要求
10所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R1為碳原子數1-6個的烷基、碳原子數3-5個的烯基、2-丙炔基、碳原子數3-6個的環烷基、或者“被碳原子數3-6個的環烷基、三氟甲基、苯基、羥基、甲氧基、二甲基氨基或嗎啉基取代的碳原子數1-6個的烷基”。
15.權利要求
10所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基或3-甲氧基丙基。
16.權利要求
15所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R4為甲基、苯甲基、“被選自鹵素原子和甲基中的取代基1個或2個取代的苯甲基”。
17.權利要求
16所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
18.權利要求
10所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R6為苯基、“被選自鹵素原子、碳原子數1-4個的烷基、三氟甲基、碳原子數1-6個的烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、乙酰基、硝基和氰基中的1-3個基團取代的苯基”、2-萘基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、被1個或2個鹵素原子取代的2-噻吩基、或者苯并[1，2，5]噻二唑基。
19.權利要求
10所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R6為苯基、“被選自鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基中的1個或2個基團取代的苯基”、2-萘基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基。
20.權利要求
19所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基或3-甲氧基丙基。
21.權利要求
20所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R4為甲基、苯甲基、“被選自鹵素原子和甲基中的取代基1個或2個取代的苯甲基”。
22.權利要求
21所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
23.權利要求
6所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，A為硫原子，R3為氫原子。
24.權利要求
23所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
25.權利要求
23所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R4為甲基、苯甲基、“被選自鹵素原子和甲基中的取代基1個或2個取代的苯甲基”。
26.權利要求
25所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
27.權利要求
23所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R1為碳原子數1-6個的烷基、碳原子數3-5個的烯基、2-丙炔基、碳原子數3-6個的環烷基、或者“被碳原子數3-6個的環烷基、三氟甲基、苯基、羥基、甲氧基、二甲基氨基或嗎啉基取代的碳原子數1-6個的烷基”。
28.權利要求
23所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基或3-甲氧基丙基。
29.權利要求
28所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R4為甲基、苯甲基、“被選自鹵素原子和甲基中的取代基1個或2個取代的苯甲基”。
30.權利要求
29所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
31.權利要求
23所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R6為苯基、“被選自鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基中的1或2個基團取代的苯基”、2-萘基、2-苯并噻吩基或2-苯并呋喃基。
32.權利要求
23所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基或3-甲氧基丙基。
33.權利要求
32所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R4為甲基、苯甲基、“被選自鹵素原子和甲基中的取代基1個或2個取代的苯甲基”。
34.權利要求
33所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，R2為甲基、乙基、異丙基或環丙基。
35.權利要求
5所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，Y為氫原子，R3為氫原子，R5為氫原子，A為氧原子。
36.權利要求
8所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，Y為氫原子。
37.權利要求
9所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，Y為氫原子。
38.權利要求
13所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，Y為氫原子。
39.權利要求
14所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，Y為氫原子。
40.權利要求
15所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，Y為氫原子。
41.權利要求
16所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，Y為氫原子。
42.權利要求
17所述的化合物或其可藥用鹽，其中式(I)中，Y為氫原子。
43.采用式(I)的化合物，對克羅恩氏病、過敏性大腸炎、斯耶格倫氏綜合征、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風濕性關節炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌癥、網膜病、銀屑病、變形性關節病或老年性黃斑變性進行治療的方法。
44.式(I)化合物在制備克羅恩氏病、過敏性大腸炎、斯耶格倫氏綜合征、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風濕性關節炎、哮喘、特應性皮炎、臟器移植后的排斥反應、癌癥、網膜病、銀屑病、變形性關節病或老年性黃斑變性的治療劑中的用途。
專利摘要
右式(I)表示的化合物或其可藥用鹽具有S1P和其受體Edg－1(S1P
文檔編號A61K31/4523GK1993333SQ200580026403
公開日2007年7月4日 申請日期2005年8月4日
發明者小野直哉, 佐藤正和, 鹽澤史康, 八木慎, 藪內哲也, 高山哲男, 片貝博典 申請人:大正制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan