專利名稱:內酯或交酯與聚醚二醇的共聚方法
本發明涉及一種內酯或交酯與聚醚二醇以三異丁基鋁為催化劑，進行本體或溶液共聚合制取三嵌段(ABA嵌段)共聚物的方法。
內酯或交酯的均聚物或共聚物，具有無毒，生物相容性良好及可生物降解等特點，廣泛用作生物降解材料，例如用于許多藥物緩釋體系中作載體材料，降解周期可控制在一個月至幾年，如用于避孕，抗癌，激素等藥物的緩釋載體；用作體內支撐材料如不需二次手術的骨夾板，外科手術縫合線、骨修復物、神經再生導管等。特別是乳交酯的均聚和共聚產物是目前國內外公認的可用于人體的良好生物降解材料。為了增加內酯均聚產物的親水性，柔性，通常是在內酯鏈段中引入親水、無毒的聚醚鏈段，這樣可通過調節大分子鏈中親水/疏水鏈段比例，達到控制材料降解速度的目的，國內外研究報導很多。
R.D.Lundberg等(Journal of Polymer Science Part A-1，1969，72915)報導用二丁基鋅或三異丁基鋁可使ε-己內酯有效聚合，但對其它內酯如乳交酯的聚合未作報導。沈之荃等(化學學報，1990，48686)用稀土化合物-三異丁基鋁-水配位催化劑，使乳交酯在甲苯溶液中聚合，所得產物一般分子量較低，最高為七萬。USP4,438,253公開了聚乙交酯(PGA)/聚乙二醇(PEG)多嵌段共聚物的制備方法，該方法需首先制備乙交酯均聚物，然后加擴鏈劑(aromatic orthocar-bonate chain extender)，在真空條件下，235℃與聚醚二醇反應30分鐘。所得共聚物成分復雜，高溫下不僅存在擴鏈反應產物，而且存在PGA與PEG的酯交換產物。EP0295,055以Sb2O3和H3PO4為催化劑，由乳酸直接與聚乙二醇縮聚，制取聚乳酸/聚乙二醇多嵌段共聚物，該法聚合時間需要36小時，聚合溫度最高為200℃，最高真空度要求666帕斯卡。朱康杰等報導用辛酸亞錫為催化劑制備聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(高分子學報，1989，4258)，聚合條件是在N2保護下，180℃反應10小時。該方法反應溫度較高，150℃以下不反應，反應時間較長，產物分子量不高(一般在一萬以下)。
鄧先模等(J.Polym.Sci.，Part CPolym.Lett.，190，28411)用一些陽離子催化劑及辛酸亞錫制得聚乳酸/聚乙二醇三嵌段共聚物，但產物分子量較低。Yoshiharu Kimura等(Polymer，1989，301342)以Me3Al-H2O為催化劑，在13330帕斯卡，150℃下本體聚合6小時，制得L-聚乳酸-聚丙二醇三嵌段共聚物，收率較低(＜90％)；Hans R.Kricheldorf等(Makromol.Chem.，1993，194175)采用辛酸亞錫等為催化劑，在150℃，N2保護下，本體聚合制得L-聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物。
JP63-69，825(1988)報導采用兩端羰基化的聚醚與乳交酯以Et2Zn為催化劑，在80℃甲苯溶液中共聚，制得的產物具有一定機械強度。該法需先制備羰基化聚醚，最終產物需用Ac2O進行乙酰化。
基于現有技術的缺點，本發明的目的在于尋找一種活性高、毒性低的催化劑，以縮短聚合過程，簡化操作，改進聚合工藝，使之能制得高分子量聚合物；同時能按要求調節分子量，制得一定分子量的聚合產物。
本發明的目的是通過以下方法來達到的將內酯或交酯與聚醚二醇，在三異丁基鋁催化劑存在下進行本體或溶液共聚合制取三嵌段共聚物，分子量可通過共聚單體聚醚二醇的用量和/或加入調節劑進行調節。所得共聚物經溶劑溶解重沉淀后，真空干燥制得產物。
本發明所用內酯(I)或交酯(II)的結構為
其中n＝3-5，h，m＝1或2；R為H或烷基，以H或CH3-為好。常用的內酯或交酯有ε-已內酯，β-丁內酯，δ-戊內酯，乙交酯或乳交酯等。
本發明適用的共聚單體聚醚二醇主要是聚乙二醇，聚丙二醇或聚丁二醇，聚醚二醇的分子量一般采用2萬以下，以一萬以下為宜，一般在要求共聚物強度較高時用分子量為1-2萬的聚醚二醇。共聚單體用量一般為單體總重量的0-30％(重量)。
本發明使用的分子量調節劑為脂肪醇，一般采用12-24個碳原子的脂肪醇，以12-18個碳原子的脂肪醇為好，如十二烷醇，十八烷醇。調節劑用量以單體總重量的0-2.5％(重量)為宜。
本發明中使用的三異丁基鋁〔Al(iBu)3〕催化劑一般與溶劑配成0.1-1M濃度的溶液使用。催化劑用量越多，反應越快，催化劑用量以單體總重量的0.02-1.0％為宜。該催化劑經水解或醇解后毒性小、活性高、用量少、使用方便。
溶液聚合時所用溶劑以能很好溶解聚合物的溶劑為宜。本發明以選用芳烴和鹵代烷烴為好，常用的有甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷等。溶劑在使用前需經干燥處理，采用金屬鈉或氫化鈣存在下蒸餾純化。溶劑用量太小，不能很好溶解所生成的聚合物，太多造成浪費，一般采用溶劑∶單體＝0-9(體積)∶1(重量)。
催化劑加入前，反應器內空氣需用惰性氣體置換，然后在惰性氣氛中反應，適宜的惰性氣體有氮氣、氬氣等。反應在常壓進行。反應溫度一般控制在60-220℃，以110-160℃為好，在此溫度下，反應速度適宜，產物顏色較淺。
聚合畢，產物需經重沉淀，D、L-乳交酯的均聚或共聚物是溶于丙酮后在蒸餾水中沉淀；L-乳交酯或其它內酯的均聚或共聚物是溶于氯仿后在甲醇中沉淀。
所得均(共)聚物的特性粘度〔η〕測定D、L-乳交酯的均聚或共聚物是溶于四氫呋喃中，37°測定，L-乳交酯或其它內酯交酯的均聚或共聚物是溶于氯仿中，25℃測定。
D，L-聚乳酸均聚或共聚物的粘均分子量(Mη)按下式(Wise，Douald；et.al.，Drug Carriors Biol.Med.，1979，237)計算〔η〕＝1.04×10-4Mη0.75本發明方法制得的聚D，L-乳交酯分子量可高達50-60萬。
實施例1在帶電磁攪拌的100ml反應瓶中加入25g D，L-乳交酯，通氮置換反應瓶中空氣，在氮氣氣氛下升溫至140℃，待D，L-乳交酯全部熔化后，降溫至130℃，加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.13ml，攪拌5分鐘后，乳交酯不能流動，再反應40分鐘，冷卻停止反應，加入丙酮溶解，在蒸餾水中沉淀，真空干燥后得產物22g。將聚合物溶于四氫呋喃中，37℃測得特性粘度〔η〕為2.01dl/g(Mη＝51.8×104)。
實施例2實驗裝置，操作同實施例1，在反應瓶中加入D，L-乳交酯60.5g，十八醇0.09g，通氮，升溫至140℃待結晶熔化后，降溫至130℃，加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.37ml，攪拌5分鐘后，乳交酯不流動，繼續恒溫40分鐘，冷卻停止反應，重沉淀得產物56g，測得〔η〕為1.39dl/g(Mη＝31.7×104)。
實施例3裝置與操作同實施例1，在反應瓶中加入D，L-乳交酯23.75g，聚乙二醇(M＝4000)1.25g，通氮升溫至160℃，待結晶熔化后加Al(i-Bu)3的甲苯溶液(0.36M)0.45ml，攪拌反應35分鐘，冷卻，重沉淀得產物23.5g。將共聚物配成四氫呋喃溶液，37℃測得〔η〕為0.51dl/g[Mη＝8.3×104]，1HNMR測得共聚物中含PEG4.6％。
實施例4裝置，操作同實施例3，在反應瓶中加入D，L-乳交酯22.5g，聚乙二醇(M＝4000)2.5g，通氮，升溫至160℃待結晶熔化后加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.36ml，反應34分鐘，冷卻重沉淀后得產物22.5g，〔η〕為0.32dl/g(Mη＝4.5×104)，1HNMR測得共聚物中含PEG9.1％。
實施例5裝置，操作同實施例3，在反應瓶中加入D，L-乳交酯35g，PEG(M＝6000)15g，通氮，升溫至135℃待結晶熔化后加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.7ml，攪拌35分鐘，冷卻，重沉淀后得產物44.6g，測得〔η〕為0.18dl/g(Mη＝2.1×104)，1HNMR測得共聚物中含PEG27.8％。
實施例6裝置，操作同實施例3，在反應瓶中加入D、L-乳交酯28.5g，聚乙二醇(M＝1500)3.0g，十二醇0.25g。通氮，升溫至130℃待結晶熔化后，加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度0.36M)0.49ml，攪拌反應1小時，冷卻，重沉淀得產物25.8g，測定〔η〕為0.15dl/g(Mη＝1.6×104)，1HNMR測定共聚物中含PEG11％。
實施例7裝置同實施例3，在反應瓶中加入D，L-乳交酯7.2g，PEG(M＝6000)0.8g，在80°抽真空1小時，在N氣保護下加入27ml甲苯，攪拌，升溫至120℃，加入Al(i-Bu)3甲苯溶液(濃度0.36M)0.22ml。反應1.5小時，用甲醇重沉淀得產物6.8g，測得〔η〕為0.54dl/g(Mη＝8.9×104)，1HNMR測定共聚物中含PEG10.6％。
實施例8在50ml反應瓶中加入L-乳交酯9.0g，PEG(M＝6000)1.0g，通氮，升溫至125℃，電磁攪拌下加入Al(i-Bu)3的甲苯溶液(0.36M)0.1ml，反應1.5小時后冷卻，加氯仿溶解后在甲醇中沉淀，真空干燥后得產物8.9g。在氯仿溶液中，25℃測得〔η〕為1.61dl/g，1HNMR測得共聚物中含PEG12.3％。
實施例9裝置，操作同實施例3，在反應瓶中加入ε-己內酯45g，聚乙二醇(M＝4000)5.0g，通氮，升溫至85℃，攪拌加入Al(i-Bu)3甲苯溶液2.1ml(濃度0.36M).立即固化，反應30分鐘停止反應，用氯仿溶解，甲醇沉淀，真空干燥后得48.9g產物。1HNMR測定共聚物中PEG含量8.8％。
實施例10裝置同實施例3，在50ml反應瓶中加入D，L-乳交酯10g，聚丁二醇(M＝2900)1.0g，通氮，升溫至160℃，攪拌下加入Al(i-Bu)3甲苯溶液(0.36M)0.1ml，反應30分鐘停止反應，冷卻。產物用丙酮溶解，過濾，然后用蒸餾水沉淀，真空干燥后得產物9.8g，經1HNMR測定共聚物中聚丁二醇含量為9.4％。
本發明所得產物經檢測其物理機械性能如下表
*〔η〕在37℃，四氫呋喃中測定。
本發明產物的生物醫學評價(樣品均聚物為實施例2，共聚物為實施例3)結果如下一、急性毒性試驗1.二種材料的四種浸提液無毒。
2.材料降解液聚乳酸小鼠腹腔注射LD50為2.1g/kg，共聚物為1.8g/kg。二、熱原試驗二種材料浸提液無致熱原效應。三、溶血試驗
1.二種材料浸提液不引起溶血。
2.材料降解液聚乳酸濃度為440mg/ml，共聚物為360mg/ml時不引起溶血。四、皮內刺激試驗1.二種材料浸提液無刺激性。
2.降解液聚乳酸和共聚物濃度分別為0.17％和0.14％時無刺激性。五、眼結膜刺激試驗1.二種材料浸提液無刺激性。
2.降解液聚乳酸和共聚物濃度分別為0.084％和0.07％時，無眼刺激性。六、過敏試驗1.二種材料浸提液無過敏反應。
2.二種材料降解液，無致敏性。七、細胞毒性試驗二種材料降解液無細胞毒性。八、微核試驗二種材料降解液按LD50的
劑量連續給藥30次，聚乳酸為4.8‰，共聚物為3.4‰結果無致突變作用。九、Ames試驗聚乳酸材料為陰性。十、亞慢性毒性試驗二種材料降解液連續給藥30天無毒性影響。十一、體內埋植試驗3天-9個月，二種材料組織相容性良好。十二、體外降解試驗90天時，聚乳酸和共聚物分子量喪失分別為97.70％和71.12％；200天時，重量喪失分別為55.37％和46.23％。十、體內降解試驗168天聚乳酸和共聚物分子量喪失分別為98.0％和98.15％；重量喪失分別為76.32％和84.85％。
本發明的方法，由于使用的催化劑活性高、毒性小、反應速度快，可制得分子量很高的產物；同時也可按照要求通過共單體的用量和/或加入調節劑進行分子量調節；聚合工藝簡單，易于操作，反應在常壓下進行，單體轉化率高，并可根據實際需要選擇本體或溶液聚合方法；制得的可生物降解聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物具有良好的機械強度和生物相容性。
權利要求
1.一種內酯或交酯與聚醚二醇進行本體或溶液共聚合的方法，其特征在于以三異丁基鋁為催化劑。
2.按照權利要求
1所述共聚合方法，其特征在于內酯(I)或交酯(II)的結構式為
其中n為3-5，R為H或烷基，h、m為1或2。
3.按照權利要求
1所述共聚合方法，其特征在于所用聚醚二醇為聚乙二醇，聚丙二醇或聚丁二醇，分子量采用2萬以下。
4.按照權利要求
1-3之一所述共聚合方法，其特征在于聚醚二醇的用量為單體總重量的0-30％(重量)。
5.按照權利要求
1所述共聚合方法，其特征在于催化劑用量為0.02-1％(以單體總重量計)。
6.按照權利要求
1所述共聚合方法，其特征在于所用溶劑為芳烴或鹵代烷烴。
7.按照權利要求
1或6所述共聚合方法，其特征在于溶劑用量為單體∶溶劑＝1(重量)∶0-9(體積)。
專利摘要
本發明以三異丁基鋁為催化劑，在氮氣保護下，60-220℃，引發內酯或交酯與聚醚二醇進行本體或溶液共聚合。適合本發明的內酯主要有乳交酯、乙交酯、ε-己內酯、δ-戊內酯、β-丁內酯等，適合本發明的聚醚二醇主要有聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇等。以本發明方法制備的可生物降解的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物具有良好的機械強度和良好的生物相容性。
文檔編號C08G63/82GKCN1049905SQ94111738
公開日2000年3月1日 申請日期1994年5月3日
發明者熊成東, 鄧先模 申請人:中國科學院成都有機化學研究所導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan