專利名稱：:親水性聚合物-黃楊木提取物的結合物及其藥物組合物的制作方法親水性聚合物-黃楊木提取物的結合物及其藥物組合物發明領域本發明涉及親水性聚合物與黃楊木提取物的結合物以及包含該結合物的藥物組合物。
背景技術：
：黃楊木提取物一般是指黃楊木生物堿如環常綠黃楊堿D(CyclovirobuxineD，又稱黃楊寧)、環原黃楊堿A(CycloprotobuxineA)、環原黃楊堿C(CycloprotobuxineC)、環常綠黃楊堿C(CyclovirobuxineC)等小分子的活性物質。黃楊木是黃楊科植物小葉黃楊，產于江南。《本草綱目》記載，主治行氣活血，祛濕通絡等。作為中藥，多用于風濕性心臟病的治療。經提取分離，其有效成分生物堿環常綠黃楊堿D制成的片劑，臨床上用于冠心病治療取得了較滿意的效果。環常綠黃楊堿D具有降低心肌耗氧量，增強心肌收縮力，增加冠狀動脈血流量，防止心律失常，緩解心絞痛等療效，臨床效果甚佳。但是它溶解性較差，目前只限于口服片劑，注射用針劑由于加有酸性成分助溶，生物體體液中容易析出結晶，造成不必要的問題，諸如毒性較大，血性不良等特征。并且其在生物體中的半衰期較短，持續時間不長，口服制劑需要一日多次才能保證療效。為了提高藥物的藥理學半衰期，增強其穩定性及到達靶部位的幾率，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度，和水溶性高分子聚合物鍵合成為本發明的研究重點。目前，聚乙二醇衍生物廣泛地用在與蛋白質、肽以及其他治療藥物的結合以延長藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，PEG及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經在很多商業藥品中得到了廣泛的應用，而將PEG鍵合到藥物分子的嘗試在最近十年里也得到了長足的發展，在許多批準藥品中被廣泛使用，如PEG-intron⑧，一種a-干擾素與聚乙二醇的鍵合物就表現出了更長的循環半衰期和更好的治療效果。紫杉醇與聚乙二醇的鍵合物也相應的降低了毒性和延長了生物活性。它們在人體內的代謝過程已相當清楚，是一種安全的、無副作用的藥物改性劑。在與藥物結合時，常用到一種被稱為聚乙二醇化(PEGylation)的工藝，即聚乙二醇兩端的一個或二個端基被化學活化后具有一適當的官能團，此官能團對要結合的藥物中的至少一個官能團具有活性，能與之形成穩定的鍵。因此，本發明的目的是通過類似的方法用親水性聚合物與黃楊木提取物結合，由此提高黃楊木活性提取物的溶解性能，延長黃楊木活性提取物在生物體中的循環半衰期，以保證適當的藥物濃度和提供緩釋功能。[0008]發明概述本發明提供了親水性聚合物與黃楊木提取物或其衍生物的結合物。其中，所述黃楊木提取物例如是環常綠黃楊堿D、環原黃楊堿A、環原黃楊堿C、環常綠黃楊堿C等；所述的親水性聚合物選自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天門冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉以及它們的共聚物所組成的組。[0010]按照本發明的一個方面，所提供的親水性聚合物_黃楊木提取物或其衍生物結合物具有以下通式[0011](P—L")"Dn(I)其中P為親水性聚合物，所述的親水性聚合物選自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天門冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉以及它們的共聚物所組成的組；[0014]n是一整數，最大不超過D上的羥基和氨基總數；L為連接基團，所述的連接基團L選自由酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基和乙縮醛所組成的組；以及D為黃楊木提取物或其衍生物，所述黃楊木提取物或其衍生物選自由環常綠黃楊堿D、環原黃楊堿A、環原黃楊堿C、環常綠黃楊堿C和其衍生物所組成的組。優選地，本發明還提供以通式(I-D》表示的親水性聚合物-環常綠黃楊堿D結合物[0018](I陽D,)其中P'代表H或親水性聚合物P，但不同時為H;以及[0021]L為如前所述的連接基團。按照本發明的另一個方面，提供了以通式(II)表示的親水性聚合物-多羧基寡肽_黃楊木提取物或其衍生物結合物[0023]6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>P是親水性聚合物，所述的親水性聚合物選自由聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天門冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉以及它們的共聚物所組成的組；m是2-12的整數；j為1-6的整數；Ri為選自于以下組中的基團H、C卜12烷基、取代芳基、芳烷基、雜烷基、和取代烷基；X是連接基團，所述的連接基團X是(CH2)k、(CH2)k0C0、(CH》kNHC0、或(CH》kC0，而k是0-10的整數；Z是連接基團，所述的連接基團Z是0、NH、NHR、0(CH2)hC00、或NH(CHR)hC00，而h是1-10的整數；D為前述的黃楊木提取物或其衍生物，優選為環常綠黃楊堿D。按照本發明的再一個方面，提供了包含上述結合物的藥物組合物。本發明的一個優點是通過親水性聚合物的改性可對結合藥物提供保護，提高結合物的穩定性和水溶性，延長在生物體內的活性周期。具體實施方式黃楊木活性提取物是一類甾體生物堿。其主要來源是黃楊木的植株，其主要成分環常綠黃楊堿D的化學結構如下式(D》所示(D,)本發明的結合物按如下方法制備的對親水性聚合物進行改性，引入活性官能團，然后再與黃楊木堿活性提取物如環常綠黃楊堿D、環原黃楊堿A、環原黃楊堿C、環常綠黃楊堿C上的羥基或氨基結合。可通過適當的方式選擇性的和生物堿中的羥基結合，從而保證了黃楊木堿活性提取物的生物堿特性。現在以聚乙二醇作為親水性聚合物的例子進行說明。但應理解的是，本發明的親水性聚合物也包括水溶性聚合物，并且不僅限于聚乙二醇或其共聚物，還可使用例如聚谷氨酸、聚天門冬氨酸、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉以及它們的共聚物。聚乙二醇(PEG)的結構式可如I所示H2R(HI)其中R為H或(V12烷基，1為任何整數，表征其聚合度。當R為低級烷基時，R可以是含有1-6個碳原子的任何低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或正己基。當R為環烷基時，R優選為含3-7個碳原子的環烷基，如環丙基、環丁基和環己基。優選的環烷基為環己基。R最優選為甲基，即所形成的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。對聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成結合物的聚乙二醇的分子量為30060，000道爾頓，這相當于1為大約61300。更優選為，1為28、112和450，這分別相應于分子量為1325、5000和20，000。由于通常由其平均分子量而非自重復單元限定的起始PEG化合物的潛在不均一性，優選用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整數1表示PEG聚合物中的自重復單元。各種分子量的起始PEG化合物可以通過本領域中的已知方法制備或者可以從商業來源得到。當然，除了直鏈聚合物分子，支鏈或其他結構的聚合物也可以用于對黃楊木堿提取物的分子結構改造，比如Y形分支、U形分支等等。可以根據對具體的藥物分子的性能適8當要求選擇合適的組合結構。如果采用各種氨基酸作為反應原料，將同樣獲得含有羧基的端基官能團。特別的，如果使用酸性氨基酸或者含酸性氨基酸的聚合物，將獲得含有多個活性羧基的端基官能團。此種結構將有利于提高對小分子的各種天然藥物成分的負載率，并可通過分步降解獲得緩釋效果。如本發明中所特別提到的多羧基寡肽，該寡肽由谷氨酸、天門冬氨酸等酸性氨基酸聚合而成，并對聚乙二醇等親水性聚合物修飾后得到的親水性聚合物_多羧基寡肽結構，此結構和一些非親水性的藥物結合后，將明顯改善該藥物的藥代動力學特征，大幅度提高其溶解性，并具有親水性聚合物所帶來的優良特性。很重要的一點，這種結合物可在體液中逐步降解釋放出活性成分，從而達到該藥物的治療效果。在本發明中，黃楊木活性提取物主要是用常規方法通過提取植株莖葉果實而得到的，其主要包括環常綠黃楊堿D(CyclovirobuxineD，又稱黃楊寧)、環原黃楊堿A(CycloprotobuxineA)、環原黃楊堿C(CycloprotobuxineC)、環常綠黃楊堿C(CyclovirobuxineC)，除環常綠黃楊堿D夕卜，另三種提取物的化學結構如下所示[0049]這些結構中都包含有多個羥基和氨基，可以通過酯基、碳酸酯基、酰胺酯基等方式與已經過端基改性的聚合物結合，以達到對藥物分子的有效保護和合理利用。特別的，酯基在生物體中可以通過生物降解的方式釋放出藥物活性成分。在臨床應用中主要采用口服片劑使用，起效慢，每日服藥次數頻繁。目前采用的改進辦法是使用酸堿調節劑以制備針劑，在實際使用中發現在體液中(如血液，血漿中)有顯著的沉淀現象，因此導致大部分被免疫系統吞噬，不能起到治療作用。通過本方法改進后的藥物制劑水溶性良好，起效快，持續時間長，能夠有效的起到急救治療的作用。本發明的結合物可以純化合物形式或適宜的藥物組合物進行給藥，可采用任何可接受的給藥方式或用于類似用途的試劑進行。因此，本發明的另一個方面是提供包含所述結合物的藥物組合物。采用的給藥方式可選擇通過口、鼻內、直腸、透皮或注射給藥方式，其形式為固體、半固體、凍干粉或液體藥劑形式給藥，例如，片齊U、栓齊U、丸齊U、軟和硬明膠膠囊齊iJ、散齊iJ、溶液劑、混懸劑或氣霧劑等，優選采用適用于精確劑量的簡單給藥的單元劑量形式。組合物可包含常規藥用載體或賦形劑和作為活性成分(一種或多種)的本發明的結合物，此外，還可包含其它藥劑、載體、輔劑等。通常，根據所需給藥方式，藥學上可接受的組合物將包含約1至約99重量％的本發明結合物、以及99至1重量％的適宜的藥用賦形劑。優選組合物包含約5至75重量％的本發明結合物，其余為適宜的藥用賦形劑。優選的給藥途徑是注射給藥，采用常規劑量方案，該方案可根據疾病的嚴重程度進行調整。本發明的結合物或其藥學上可接受的鹽也可配制成注射用劑，例如使用約0.5至約50%的活性成分分散于可采用液體形式給藥的藥用輔劑中，實例為水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，從而形成溶液劑或混懸劑。可采用液體形式給藥的藥物組合物例如可通過溶解、分散等手段將本發明的結合物(約0.5至約20%)和選擇性存在的藥用輔劑溶解、分散于載體中，載體的實例為水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，從而形成溶液劑或混懸劑。如果需要的話，本發明的藥物組合物還可包含少量的輔助物質，如潤濕劑或乳化劑、PH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。該類劑型的實際制備方法是本領域的技術人員公知的或者顯而易見的，例如可參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第18片反，(MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania,1990)。無論如何，按照本發明的技術，所使用的組合物將含有治療有效量的本發明結合物，以用于治療相應的疾病。實施例下面結合實例描述本發明的結合物及其制備方法，它不限制本發明，本發明的范圍由權利要求限定。實施例1酰胺基鍵合的聚乙二醇乙酸和環常綠黃楊堿D的合成10(1)5克甲氧基聚乙二醇乙酸(mPEG-0-CH2-C00H，Mw5000)，0.25克環常綠黃楊堿D(D》，0.2克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶于50毫升無水二氯甲烷，添加0.32克二環己基羰二亞胺(DCC)。氮氣保護下過夜攪拌，多余溶劑通過旋轉蒸發除去，殘余物添加20毫升1，4-二氧六環。過濾除去沉淀，濾液部分通過旋轉蒸發濃縮。殘余物添加IOO毫升異丙醇，產物過濾收集，真空干燥。得到N，N'-二甲氧基聚乙二醇乙酸-環常綠黃楊堿D酰胺(1)，產率4.2克(83%)，熔點57-59°C。實施例2酰胺基鍵合的聚乙二醇多羧基寡肽和環常綠黃楊堿D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方法同實施例l，將甲氧基聚乙二醇乙酸換為甲氧基聚乙二醇-谷氨酸二肽(Mwl0500)。得到甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽-環常綠黃楊堿D酰胺(2)，其中Ri為H，j為2。產率0.9克(90%)，熔點58-59°C。實施例3酰胺基鍵合的聚谷氨酸和環常綠黃楊堿D的合成H~f~NH——CH——CO^~OHCH2""^CH39H3HO----A為一OH或H3C'N--(3)方法同實施例l，將甲氧基聚乙二醇乙酸換為聚谷氨酸(Mw5000)。得到聚谷氨酸-環常綠黃楊堿D酰胺(3)，產率0.9克(90%)。12[0070]實施例4酯基鍵合的聚乙二醇乙酸和環常綠黃楊堿D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(4)1.0克環常綠黃楊堿D，O.8毫升三乙胺(TEA)溶于10毫升二氯甲烷(CH2C12)的溶液中，冰水浴滴加入含1.2克二碳酸二叔丁基酯(Boc20)的二氯甲烷溶液10毫升，10分鐘滴完后室溫反應3小時，減壓濃縮，加入20毫升異丙醇，冷凍析出沉淀，沉淀過濾，異丙醇洗滌2次，真空干燥，得產物N，N'0.5克甲氧基聚乙二醇乙酸(MwlOOOO)，80毫克N，N'實施例5酯基鍵合的聚乙二醇多羧基寡肽和環常綠黃楊堿D的合成1.0克甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽(Mwl0800)，380毫克N，N'_二叔丁氧酰_環常綠黃楊堿D(41)，18毫克4-二甲基氨基吡啶溶于15毫升無水二氯甲烷中，再添加30毫克二環己基碳二亞胺。溶液室溫過夜攪拌反應。過濾除去沉淀，溶液濃縮，殘余物添加5毫升異丙醇和30毫升乙醚，過濾洗滌，產物真空干燥，得產物甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-N，N'0.4克甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-N，N'A為一OH或(6)方法同實施例5，將甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽換為聚谷氨酸(Mw5000)。得到聚谷氨酸-環常綠黃楊堿D酯(6)，產率0.9克(90%)。實施例7酯基鍵合的聚乙二醇乙酸和環常綠黃楊堿D的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(7)1.2克t-boc-甘氨酸(t-Boc-Gly-0H)，3.0克N，N'-二叔丁氧酰-環常綠黃楊堿D(41)，0.6克4-二甲基氨基吡啶溶于30毫升無水二氯甲烷中，再添加1.45克二環己基碳二亞胺。溶液室溫過夜攪拌反應。過濾除去沉淀，有機相用0.5M的pH5.7的醋酸鹽緩沖溶液洗滌2次，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色片狀固體。再加入8毫升二氯甲烷溶解，加入6毫升三氟乙酸水解30分鐘。減壓濃縮，加20毫升乙醚，傾去上清液，再加入30毫升乙醚超聲振蕩細化成白色粉末。過濾，乙醚洗滌，真空干燥，得產物甘氨酸-環常綠黃楊堿D酯(71)。產率3.8克。NMR(DMSO):0.40(s，1個氫)，0.51(s，1個氫)，4.96(t，1個氫)，7.86(s，1個氫)，8.03(s，1個氫)，8.35(s，3個氫)。熔點:149-152。C。0.5克甲氧基聚乙二醇乙酸(Mw5000)，110毫克甘氨酸-環常綠黃楊堿D酯(71)(由上步制得，Mw459)，25毫克4-二甲基氨基吡啶溶于10毫升無水二氯甲烷和2毫升二甲基甲酰胺混合溶液中，再添加42毫克二環己基碳二亞胺。溶液室溫過夜攪拌反應。過濾除去沉淀，溶液濃縮，殘余物添加5毫升異丙醇和30毫升乙醚，過濾洗滌，產物真空干燥，得產物甲氧基聚乙二醇乙酸-甘氨酰環常綠黃楊堿D酯(7)。產率0.456克。NMR(匿SO):0.37(s，1個氫)，0.52(s，1個氫)，0.79(t，6個氫)，3.5(brm，PEG中的氫)。mPEG-C00pDCC/DMAPoH-cH-17[0090]實施例8酯基鍵合的聚乙二醇多羧基寡肽和環常綠黃楊堿D的合成l.O克甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽(Mwl0800)，280毫克甘氨酸-環常綠黃楊堿D酯(71)，50毫克4-二甲基氨基吡啶，溶于15毫升無水二氯甲烷和3毫升二甲基甲酰胺混合溶液中，再添加120毫克二環己基碳二亞胺。溶液室溫過夜攪拌反應。過濾除去沉淀，溶液濃縮，殘余物添加30毫升乙醚，過濾洗滌，產物真空干燥，得產物甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽-甘氨酰環常綠黃楊堿D酯(8)。產率l.16克。NMR(DMSO):0.37(s，2.7個氫)，0.52(s，2.8個氫)，4.89(s，2.6個氫)，3.5(brm，PEG中的氫)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>[0096]方法同實施例8，將甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽換為甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽。得到甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽_甘氨酰環常綠黃楊堿D酯(9)，產率0.9克(90%)。[0097]H~f~NH-CH——CO"H"OHA為一OH或(9)實施例10酯基鍵合的聚谷氨酸和環常綠黃楊堿D的合成方法同實施例8，將甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽換為聚谷氨酸(Mw5000)。得到聚谷氨酸_甘氨酰環常綠黃楊堿D酯(9)，產率0.9克(90%)。實施例11藥物組合物的制備本實施例說明代表性非胃腸道給藥的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含實施例8的結合物。皿用量本發明的結合物2克0.9%鹽水溶液至100毫升將本發明的結合物2克溶解于0.9%鹽水溶液，得到100毫升的靜脈注射用溶液，將其通過0.2iim的膜過濾材料過濾，在無菌條件下包裝。[0108]實施例12黃楊寧衍生物急毒與藥效的實驗(與原黃楊寧比較)以下試驗以實施例8所得到的產物(8)作為黃楊寧衍生物，以環常綠黃楊堿D的醋酸鹽水溶液為注射液(pH=5.7)的化合物為原黃楊寧進行比較。[0111]—.急性毒性實驗取健康昆明種小鼠，雌雄各半，體重19-21g，隨機分為五組。即(1)原黃楊寧制劑I組；(2)黃楊寧衍生物制劑II。試驗前禁食(不禁水)12小時后，各組分別按上述劑量一20次靜脈給藥以及腹腔注射給藥O.3ml/10g，觀察14天內動物所發生的異常反應、死亡情況及死亡原因，未死亡動物于14后處死進行尸檢。[0113]結果1.靜脈注射LD5。原黃楊寧為11.77mg/kg;黃楊寧衍生物為35.50mg/kg;[0115]2.腹腔注射LD5。原黃楊寧為97.52mg/kg;黃楊寧衍生物為144.98mg/kg。[0116]二.對抗垂體后葉素所致大鼠心肌缺血的影響取SD大鼠50只，雌雄各半，體重180-220g，隨機分組，S卩模型組、原黃楊寧(環常綠黃楊堿D)小劑量組(0.25mg/kg)、中劑量組(0.5mg/kg)、黃楊寧衍生物(實施例8產物(8))小劑量組(0.25mg/kg)、中劑量組(0.5mg/kg)、)5個劑量組。實驗前大鼠禁食不禁水12小時，腹腔注射烏拉坦lg生藥/kg麻醉，取仰臥位，針狀電極小心剌入四肢皮下，測定II導聯心電圖，穩定30min，并記錄正常心電圖。各組動物分別經尾靜脈注射給藥，10min迅速經舌下靜脈注射垂體后葉素1.5u/kg，給垂體后葉素的時間不超過10s，記錄注射垂體后葉素后15s、30s、l、2、3、5、7、10、15min的心電圖。[0118]1.對T波變化的影響見表l，表2;[0119]2.對心率的影響見表3，表4。表1:原黃楊寧對垂體后葉素致大鼠T波高抬的影響(X±S)[0121]模型組中劑量組小劑量組00.18±0.0490.21±0.0520.20±0.04015"0.54±0.1370.34±0.119**0.50±0.09230"0.29±0.1270.19±0.1160.23±0.0611，0.25±0.0540.23±0.0680.22±0.082，0.23±0.0410.23±0.0510.18±0.0653，0.24±0.0460.23±0.0470.21±0.0725，0.25±0.0580.24±0.0400.22±0.0817，0.23±0.0500.25±0.0480.21±0.07610,0.23±0.0700.27±0.0440.23±0.07515,0.24±0.0640.26±0.0400.24±0.081與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01表2:黃楊寧衍生物對垂體后葉素致大鼠T波高抬的影響(X±S)21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01結論原黃楊寧中劑量組(0.5mg/kg)在15秒時能抑制垂體后葉素所致的T波高抬，與模型組比較有顯著性差異(P<0.01)，黃楊寧衍生物小劑量組(0.25mg/kg)在15秒時即能抑制垂體后葉素也所致的T波高抬，與模型組比較有顯著性差異(P<0.01).[0128]表3:原黃楊寧對垂體后葉素致大鼠心率的影響(X±S)[0129]<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>[0132]結果原黃楊寧和黃楊寧衍生物對垂體后葉素致大鼠心率的無明顯影B向，與模型對照組比較(P>0.05)。結論1.原黃楊寧靜脈注射急毒LD50為11.77mg/kg，原黃楊寧腹腔注射急毒LD50為97.52mg/kg;黃楊寧衍生物靜脈注射急毒LD50為35.50mg/kg，黃楊寧衍生物腹腔注射急毒LD50為144.98mg/kg，實驗結果表明兩種途徑給藥的LD50值均高于原黃楊寧組，提示23黃楊寧衍生物的毒性比原黃楊寧低。2.原黃楊寧中劑量組(0.5mg/kg)在15秒時能抑制垂體后葉素所致的T波高抬，與模型組比較有顯著性差異(P<0.01)，而黃楊寧衍生物小劑量組(0.25mg/kg)在15秒時即能抑制垂體后葉素也所致的T波高抬，與模型組比較有顯著性差異(P<0.01)。3.原黃楊寧和黃楊寧衍生物對垂體后葉素致大鼠心率的無明顯影響，與模型對照組比較無顯著性差異(P>0.05)。權利要求親水性聚合物-多羧基寡肽-黃楊木堿提取物或其衍生物結合物，選自甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽-環常綠黃楊堿D酰胺(2)其中，P為甲氧基聚乙二醇，X為羰基；Ri為H，j是2；所述甲氧基聚乙二醇-谷氨酸二肽的Mw為10500；聚谷氨酸-環常綠黃楊堿D酰胺(3)且m的取值是使聚谷氨酸部分的Mw為5000；甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽-環常綠黃楊堿D酯(5)且n的取值是使甲氧基聚乙二醇谷氨酸三肽部分的Mw為10800；聚谷氨酸-環常綠黃楊堿D酯(6)且m的取值是使聚谷氨酸的Mw為5000；或者甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽-甘氨酰環常綠黃楊堿D酯(8)；且n的取值是使甲氧基聚乙二醇谷氨酸二肽部分的Mw為10800。F200480029778XC00011.tif,F200480029778XC00012.tif,F200480029778XC00021.tif,F200480029778XC00022.tif,F200480029778XC00031.tif2.—種包含如權利要求l的所述結合物的藥物組合物。3.如權利要求2所述的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物為注射用劑、溶液劑、片劑、混懸劑或氣霧劑。A為一OH或專利摘要一種親水性聚合物-黃楊木提取物或其衍生物的結合物，該結合物是將黃楊木提取物如環常綠黃楊堿D等通過如聚乙二醇的所述親水性聚合物修飾后，以達到提高該類藥物的水溶性和延長其在生物體中的循環半衰期。文檔編號C08G65/48GKCN1867578B發布類型授權專利申請號CN200480029778公開日2010年4月28日申請日期2004年11月5日發明者嵇世山,朱德權申請人:北京鍵凱科技有限公導出引文BiBTeX,EndNote,RefMan專利引用(5),