一種非奈利酮晶型Ⅰ的制備方法與流程

本發明涉及藥物合成，尤其涉及一種非奈利酮晶型ⅰ的制備方法。

背景技術：

1、鹽皮質激素受體通過調節醛固酮對腎鈉處理的影響來調節血壓，目前鹽皮質激素受體在心血管系統中的表達已經很清楚，研究者對鹽皮質激素受體在調節血管功能和影響心血管疾病中的作用的研究也越來越深入。多項臨床研究表明降低鹽皮質激素受體激活的藥物會降低中風、心臟病的發生率。非奈利酮可以作為鹽皮質激素受體的非甾體拮抗劑，并且可用作預防和/或治療心血管和腎臟疾病例如心力衰竭和糖尿病腎病的藥劑。非奈利酮（finerenone）化學名(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氫-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺，是由德國拜耳醫療制藥公司研制的一種首創的、非甾體類、選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑（mra），在ⅲ期fidelio-dkd研究中已被證實對患有ckd和t2d的患者具有腎臟和心血管益處。本品已先后在美國、歐盟和日本獲批，用于治療慢性腎臟病（ckd）合并2型糖尿病（t2d）的患者。

技術實現思路

1、有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種非奈利酮晶型ⅰ的制備方法，具有較高的收率。

2、為實現上述目的，本發明提供了一種非奈利酮晶型ⅰ的制備方法，包括以下步驟：

3、將(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氫-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺（非奈利酮）在溶劑中析晶、過濾、干燥后得到非奈利酮晶型ⅰ；

4、所述溶劑包括甲醇、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一種或多種。

5、所述溶劑優選為異丙醇。

6、所述溶劑優選為乙腈。

7、本發明的非奈利酮具有以下結構式：

8、。

9、所述非奈利酮晶型ⅰ（異丙醇）具有以下特征：

10、用dx2700型x-射線衍射儀測定，測定條件：cu/kα1線(λα1=1.54059?)，40?kv，30ma激發，其圖譜具有下列衍射角(2θ)，晶面間距(d值)和強度(%)，2θ的誤差為0.02。

11、

12、

13、將上述圖譜的衍射角(2θ)與乙醇重結晶制備的晶型的xrd圖譜相比較，可以看出，采用乙醇重結晶制備的非奈利酮晶型ⅰ在6.65(2θ)多了一個衍射角的吸收峰，表明本發明制備的非奈利酮晶型ⅰ與乙醇重結晶制備的非奈利酮晶型不同。

14、本發明對上述非奈利酮的來源并無特殊限定，可以為一般市售或按照本領域技術人員熟知的方法制備，優選的，其反應路線如下：

15、

16、非奈利酮存在多晶型現象，而且制備工藝不同造成晶型不一致。

17、本發明采用甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇等醇類，以及乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺等高沸點溶劑作為非奈利酮的結晶溶劑，更優選采用異丙醇溶劑，相較于乙醇，相同條件下對非奈利酮溶解度更低，產品收率增加，生產成本得以降低。

18、本發明優選的，首先將非奈利酮在溶劑中加熱溶解，熱過濾后濃縮至一定體積，降溫析晶、過濾、干燥得到非奈利酮晶體。

19、所述非奈利酮與溶劑的投料比優選為1：（1~100）（g/ml），更優選為1：（10~30）（g/ml），更優選為1:20（g/ml）。

20、所述加熱溶解的溫度優選為30~100℃，更優選為60~80℃，進一步優選為70~80℃。

21、所述加熱溶解的時間優選為1~30h，更優選為2~8h。

22、加熱溶解后，趁熱過濾除去不溶物，然后濃縮除去一部分溶劑。

23、優選的，所述濃縮為濃縮至1/3~1/5體積，更優選濃縮至1/4體積。

24、所述降溫析晶的溫度優選為0~50℃，更優選為0~25℃。

25、所述降溫析晶的時間優選為0.5~24h，更優選為0.5~3h，進一步優選為2h。

26、過濾后，濾餅進行干燥處理。

27、所述干燥的溫度優選為40~60℃，更優選為50℃。

28、所述干燥優選在真空條件下進行。

29、經xrd粉末衍射、tga-dsc、紅外光譜，核磁對其結構進行表征。

30、本發明在異丙醇中結晶得到的非奈利酮晶型，其x射線衍射圖在2θ角為8.5、15.4、19.0、19.7、22.9、23.9、26.4處具有峰最大值。

31、本發明制備的非奈利酮晶型ⅰ可作為藥用活性成分，用于預防或治療心血管和腎臟疾病例如心力衰竭和糖尿病、腎病等。

32、與現有技術相比，本發明提供了一種非奈利酮晶型ⅰ的制備方法，包括以下步驟：將(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氫-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺在溶劑中析晶、過濾、干燥后得到非奈利酮晶型ⅰ；所述溶劑包括甲醇、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一種或多種。

33、上述方法制備得到的非奈利酮晶型ⅰ具有較好的溶解性，可以提高該藥物的臨床應用價值。在上述制備方法所描述的工藝參數范圍內，多批次制備得到非奈利酮晶型ⅰ，重現性良好。

技術特征：

1.一種非奈利酮晶型ⅰ的制備方法，包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氫-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺與溶劑的投料比為1：1~100（g/ml）。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述加熱溶解的溫度為30~100℃。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述加熱溶解的時間為1~30h。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述濃縮為濃縮至1/3~1/5體積。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述降溫析晶的溫度為0~50℃；所述降溫析晶的時間為0.5~24h。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述干燥的溫度為40~60℃。

技術總結
本發明涉及藥物合成技術領域，提供了一種非奈利酮晶型Ⅰ的制備方法，包括以下步驟：將(4S)?4?(4?氰基?2?甲氧基苯基)?5?乙氧基?1,4?二氫?2,8?二甲基?1,6?萘啶?3?甲酰胺在溶劑中析晶、過濾、干燥后得到非奈利酮晶型Ⅰ；所述溶劑為異丙醇；所述非奈利酮晶型Ⅰ的X射線衍射圖在2θ角為8.5、15.4、19.0、19.7、22.9、23.9、26.4處具有峰最大值。上述方法制備得到的非奈利酮晶型Ⅰ穩定性較好，同時具有較好的理化性質，可以提高該藥物的臨床應用價值。在上述制備方法所描述的工藝參數范圍內，多批次制備得到非奈利酮晶型Ⅰ，重現性良好。

技術研發人員：褚立軍,黃波,張艷,周琳,李明萬,袁瑜
受保護的技術使用者：成都諾和晟欣生物醫藥有限公司
技術研發日：
技術公布日：2024/11/28