本發明屬于醫藥領域,具體涉及了一種降低土霉素雜質c含量的制備方法。
背景技術:
1、抗生素,又稱抗菌素,是由微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)或高等動植物在生命活動中所產生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產物,能干擾其他細胞發育功能的化學物質。抗生素來源主要有微生物發酵液提取物、半合成抗生素以及化學合成法,臨床常用的抗生素有青霉素類、氨基糖苷類、四環素類、頭孢類、大環內酯類、林可霉素類等。
2、土霉素(oxytetracycline)是龜裂鏈絲菌通過發酵合成的廣譜抗生素,結構式如圖4所示,屬于四環素類。目前國內主流提取工藝是以草酸作酸化劑調節發酵液ph值至2-3,然后利用黃血鹽鈉和硫酸鋅去除高分子雜質,如430nm以及490nm吸收波長處的雜質,再使用樹脂柱脫色。
3、土霉素雜質c是微生物發酵過程中產生的副產物雜質,其結構如圖5所示,其抗菌活性遠低于土霉素,結構與土霉素很相似,唯一區別在于2位結構不同,雜質c的2位結構為乙酰基,其結構在化學活性上優于土霉素,較土霉素更容易衍生化。發酵液中雜質c含量一般在2-5%左右,傳統的純化方式對該雜質的去除效率很低,土霉素產品中該雜質含量高,容易超過標準限度,造成生產成本高以及用藥安全問題。因此開發新的純化方式具有重大的實際意義。
技術實現思路
1、本發明的目的旨在提供一種降低土霉素雜質c含量的制備方法,解決了現有技術公開的制備方法純化工藝能夠去除430nm以及490nm吸收波長處的雜質以及色素,對于雜質c的去除效率很低的問題。
2、為解決上述技術問題,本發明提供了一種降低土霉素雜質c含量的制備方法,包括以下步驟:
3、s1:將土霉素粗品加入飽和醇水溶液中,然后加入取代苯肼,攪拌反應0.5-1.2h,反應式如下所示:
4、
5、其中,式i為雜質c,式ii為取代苯肼,式iii為雜質c與取代苯肼加成物;
6、s2、將步驟s1反應液過濾,濾餅再用脂肪醇水溶液打漿1h,過濾,濾餅飽和醇水溶液洗滌一次;
7、s3、將步驟s2固體加入飽和醇溶液中,再加入鹽酸溶液調節體系ph至2-3,攪拌反應,再加入胺溶液調節ph至5-6,過濾除去溶劑;
8、s4、將步驟s3固體置于真空干燥箱中干燥至恒重得低雜質c含量的土霉素成品。
9、優選的,所述的飽和醇為c1-c4的一元飽和醇,飽和醇水溶液體積分數為80-95%。
10、優選的,所述步驟s1中的取代苯肼,r1、r2、r3選自氫、c1-c3烷基、羥基、硝基、芳香環、氮雜環,其中,r1、r2、r3不同時選自羥基或硝基。
11、優選的,所述步驟s1中的反應溫度為20-50℃。
12、優選的,所述步驟s1中的土霉素粗品、取代苯肼與飽和醇水溶液重量比為100:1-5:100-300。
13、優選的,步驟s2所述打漿溫度為30-60℃。
14、優選的,所述步驟s2中濾餅與飽和醇水溶液重量比為1:1-2。
15、優選的,所述步驟s3中的胺為氨水、甲胺水溶液、二甲胺水溶液中的一種或組合,更優選為氨水。
16、本發明的有益效果為:本發明提供的降低土霉素雜質c含量的制備方法相較于傳統的純化方法,能夠將土霉素中的難去除雜質c有效去除,其含量可從2-5%下降至0.3%以下,大大提高產品質量,減少藥物不良反應,提高藥效。
1.一種降低土霉素雜質c含量的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:
2.根據權利要求1所述的降低土霉素雜質c含量的制備方法,其特征在于,所述的飽和醇為c1-c4的一元飽和醇,飽和醇水溶液體積分數為80-95%。
3.根據權利要求1所述的降低土霉素雜質c含量的制備方法,其特征在于,所述步驟s1中的取代苯肼,r1、r2、r3選自氫、c1-c3烷基、羥基、硝基、芳香環、氮雜環,其中,r1、r2、r3不同時選自羥基或硝基。
4.根據權利要求1所述的降低土霉素雜質c含量的制備方法,其特征在于,所述步驟s1中的反應溫度為20-50℃。
5.根據權利要求1所述的降低土霉素雜質c含量的制備方法,其特征在于,所述步驟s1中的土霉素粗品、取代苯肼與飽和醇水溶液重量比為100:1-5:100-300。
6.根據權利要求1所述的降低土霉素雜質c含量的制備方法,其特征在于,所述步驟s2中的打漿溫度為30-60℃。
7.根據權利要求1所述的降低土霉素雜質c含量的制備方法,其特征在于,所述步驟s2中濾餅與飽和醇水溶液重量比為1:1-2。
8.根據權利要求1所述的降低土霉素雜質c含量的制備方法,其特征在于,所述步驟s3中的胺為氨水、甲胺水溶液、二甲胺水溶液中的一種或組合。