一種氨基脲衍生物及其制備方法與應(yīng)用

本發(fā)明涉及抗肺癌靶向藥物，具體涉及一種取代氨基脲衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、非小細(xì)胞肺癌分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌。非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌病例約85％。非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病原因復(fù)雜，基因突變和基因易感性在非小細(xì)胞肺癌發(fā)病的一大原因。鑒于其高發(fā)病率和高死亡率，肺癌仍然是公共健康的重大挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步研究和改進(jìn)防治策略。

2、非小細(xì)胞肺癌的治療手段包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療。手術(shù)是早期nsclc的首選治療方法，能夠?qū)崿F(xiàn)根治性治療，但僅適用于局限性腫瘤且患者身體條件允許。放療常用于局部腫瘤控制和晚期病情的姑息治療，盡管它可能導(dǎo)致正常組織損傷?；煂?duì)各期nsclc均有效，尤其是中晚期，但副作用明顯且患者耐受性差異較大。免疫治療通過(guò)pd-1/pd-l1抑制劑如納武利尤單抗和帕博利珠單抗在部分患者中顯示出良好效果，但其僅對(duì)部分患者有效。靶向治療在針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)，原癌基因如alk和ros1等基因突變的患者中顯示出顯著療效，然而，這些藥物的耐藥性問(wèn)題嚴(yán)重，常需開發(fā)新一代靶向藥物來(lái)應(yīng)對(duì)。

3、靶向藥物的耐藥性問(wèn)題包括基因突變導(dǎo)致的靶點(diǎn)改變、替代信號(hào)通路的激活以及藥物排出增加。近年來(lái)，通過(guò)合成新的分子結(jié)構(gòu)和優(yōu)化現(xiàn)有藥物，研究人員不斷發(fā)現(xiàn)和開發(fā)更有效的治療藥物，如第三代egfr抑制劑奧希替尼，有效克服了第一代和第二代egfr抑制劑的耐藥性問(wèn)題，這為nsclc患者提供了更多的治療選擇和希望。然而，現(xiàn)有的抑制劑不僅對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞具有抑制作用，對(duì)于正常肺上皮細(xì)胞也具有細(xì)胞毒性，并不具備特異靶向性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種氨基脲衍生物及其制備方法與應(yīng)用，通過(guò)氨基脲衍生物抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的蛋白表達(dá)，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鐵死亡，從而起到抑制腫瘤的作用，本發(fā)明提供了一種反應(yīng)成本低、產(chǎn)率高、反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單易控制，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的氨基脲衍生物。

2、本發(fā)明的目的是提供一種氨基脲衍生物，所述氨基脲衍生物的結(jié)構(gòu)式為：其中，r基為烷基、環(huán)烷基或取代的芳香基。

3、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述烷基為c1～c5烷基，所述環(huán)烷基為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷，所述取代的芳香基為烷基取代的苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基或苯基烷基。

4、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述氨基脲衍生物的結(jié)構(gòu)式為：

5、

6、本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種上述氨基脲衍生物的制備方法，包括以下步驟：

7、以式ⅰ的1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮和式ⅱ的叔丁氧基雙(二甲胺基)甲烷為原料，加入甲苯，于攪拌狀態(tài)升溫至80～90℃，親核加成反應(yīng)8h，抽濾烘干，得到式ⅲ的(e)-3-(二甲氨基)-1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙烯-2-烯-1-酮。

8、采用冰醋酸溶解式ⅲ的(e)-3-(二甲氨基)-1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙烯-2-烯-1-酮、再加入乙酰乙酸乙酯和乙酸銨，于攪拌狀態(tài)升溫至110～125℃，成環(huán)反應(yīng)36h，萃取，得到萃取液，干燥，過(guò)濾，旋蒸，制砂，純化，得到式ⅳ的2-甲基-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)煙酸乙酯。

9、向所述2-甲基-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)煙酸乙酯中加入乙醇和質(zhì)量濃度為80％的水合肼，于攪拌狀態(tài)升溫至80℃，回流反應(yīng)48h，抽濾烘干，得到式ⅴ的2-甲基-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)煙酰肼。

10、以所述2-甲基-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)煙酰肼和取代異氰酸酯為原料，加入乙醇，于攪拌狀態(tài)升溫至70～80℃，加成反應(yīng)8h，抽濾烘干，得到氨基脲衍生物，其合成路線如下：

11、

12、其中，r基為烷基、環(huán)烷基或取代的芳香基。

13、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述式ⅰ的1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮與式ⅱ的叔丁氧基雙(二甲胺基)甲烷摩爾比為1:1～3。

14、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述式ⅲ的(e)-3-(二甲氨基)-1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙烯-2-烯-1-酮、乙酰乙酸乙酯與乙酸銨的摩爾比為1:1～2:6～9。

15、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述式ⅳ的2-甲基-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)煙酸乙酯與水合肼的摩爾比為1:20～30。

16、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述式ⅴ的2-甲基-6-(喹啉-3-基)煙酰肼與異氰酸酯的摩爾比為1:1.07～1.1。

17、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，萃取時(shí)，采用體積比為2:1的乙酸乙酯和水萃取3次，所述萃取液采用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾，旋蒸，制砂，得到粗產(chǎn)物；純化時(shí)，所述粗產(chǎn)物采用體積比為1:6的乙酸乙酯和石油醚的洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析。

18、本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種上述的氨基脲衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的蛋白表達(dá)抑制劑中的應(yīng)用。

19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

20、本發(fā)明提供了一種氨基脲衍生物及其制備方法與應(yīng)用，所述氨基脲衍生物的結(jié)構(gòu)式為：由于鐵死亡是一種鐵依賴性的細(xì)胞死亡形式，其特征是脂質(zhì)過(guò)氧化的積累和細(xì)胞膜的破壞，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子，它通過(guò)還原磷脂氫過(guò)氧化物來(lái)防止脂質(zhì)過(guò)氧化的積累，從而保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡的影響。本發(fā)明的氨基脲衍生物能夠劑量依賴性的抑制h1299細(xì)胞生長(zhǎng)，但對(duì)正常肺上皮細(xì)胞beas-2b毒性很小。本發(fā)明的氨基脲衍生物能夠顯著抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞a549和h1299的克隆形成，故對(duì)非小細(xì)胞肺癌的增殖具有顯著的抑制作用。本發(fā)明提供的氨基脲衍生物能夠抑制非小細(xì)胞肺癌a549細(xì)胞中g(shù)px4的蛋白表達(dá)，通過(guò)抑制gpx4的蛋白表達(dá)，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鐵死亡，從而起到抑制腫瘤的作用。

技術(shù)特征：

1.一種氨基脲衍生物，其特征在于，所述氨基脲衍生物的結(jié)構(gòu)式為：其中，r基為烷基、環(huán)烷基或取代的芳香基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代氨基脲衍生物，其特征在于，所述烷基為c1～c5烷基，所述環(huán)烷基為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷，所述取代的芳香基為烷基取代的苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基或苯基烷基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代氨基脲衍生物，其特征在于，所述氨基脲衍生物的結(jié)構(gòu)式為：

4.一種權(quán)利要求1所述的氨基脲衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式ⅰ的1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮與式ⅱ的叔丁氧基雙(二甲胺基)甲烷摩爾比為1:1～3。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式ⅲ的(e)-3-(二甲氨基)-1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙烯-2-烯-1-酮、乙酰乙酸乙酯與乙酸銨的摩爾比為1:1～2:6～9。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式ⅳ的2-甲基-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)煙酸乙酯與水合肼的摩爾比為1:20～30。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式ⅴ的2-甲基-6-(喹啉-3-基)煙酰肼與異氰酸酯的摩爾比為1:1.07～1.1。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，萃取時(shí)，采用體積比為2:1的乙酸乙酯和水萃取，所述萃取液采用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾，旋蒸，制砂，得到粗產(chǎn)物；純化時(shí)，所述粗產(chǎn)物采用體積比為1:6的乙酸乙酯和石油醚的洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析。

10.一種權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的氨基脲衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的蛋白表達(dá)抑制劑中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種氨基脲衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于抗肺癌靶向藥物技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明的氨基脲衍生物能夠劑量依賴性的抑制H1299細(xì)胞生長(zhǎng)，但對(duì)正常肺上皮細(xì)胞BEAS?2B毒性很小。本發(fā)明的氨基脲衍生物能夠顯著抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549和H1299的克隆形成，故對(duì)非小細(xì)胞肺癌的增殖具有顯著的抑制作用。本發(fā)明提供的氨基脲衍生物能夠抑制非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞中GPX4的蛋白表達(dá)，通過(guò)抑制GPX4的蛋白表達(dá)，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鐵死亡，從而起到抑制腫瘤的作用。

技術(shù)研發(fā)人員：黃建剛,胡鴻雨,陳攀峰,王翔,周金明,張偉東
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江師范大學(xué)行知學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30