一種硫酸氫氯吡格雷中間體Ⅰ的制備方法與流程

本發明屬于藥物化學，具體涉及一種硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法。

背景技術：

1、心血管疾病(cardiovascular?diseases，cvds)存在高發病率和高死亡率的特點，而導致發生心血管疾病的重要原因是動脈粥樣硬化形成的血栓。如何找到心血管疾病的最佳治療辦法，其關鍵就是預防血栓的形成。多年來人們在分子水平上對血栓形成機制的認識不斷深入，同時針對不同靶點的新藥開發也取得了快速進展。氯吡格雷是一種治療抗血栓的噻吩并吡啶類藥物，其中硫酸氫鹽硫酸氫氯吡格雷為白色固體粉末，是一種血小板聚集抑制劑，通過抑制腺苷二磷酸酯(adp)途徑來抑制血小板活化，進而抑制血小板的聚集。硫酸氫氯吡格雷被用于推薦治療心血管疾病，在藥物耐受性及安全性方面表現出了其優越性。

2、硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel?bisulfate)化學名為s(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸鹽。其結構式如下：

3、

4、關于合成硫酸氫氯吡格雷的方法中涉及到了如下式所示的中間體ⅰ，其化學名為2-(噻吩-2-基)4-甲基苯磺酸乙酯。

5、

6、有關報道的合成路線中一般使用三乙胺或dipea為傅酸劑，dmf或二氯甲烷作為反應溶劑，存在收率低、成本高、反應溶劑難回收等問題。

7、因此，開發一種安全高效的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的合成工藝，生產出大量的高純度的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ，對硫酸氫氯吡格雷的工藝優化和質量提升有重要意義。

技術實現思路

1、本發明的目的在于克服上述不足之處，提供一種硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法。該方法工藝路線簡單，反應條件溫和，溶劑易回收，產物收率和純度較高，具有良好的工業應用前景。

2、本發明的目的是通過以下方式實現的：

3、一種硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ制備方法，反應路線如下：

4、

5、硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法的具體的制備過程包括如下步驟：

6、取2-噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯，加入有機溶劑和相轉移催化劑，控溫0℃～10℃滴加縛酸劑后，在溫度0℃～40℃條件下反應，收集有機相即為硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ(2-(噻吩-2-基)4-甲基苯磺酸乙酯)。

7、優選地，所述2-噻吩乙醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.0～1.2；進一步優選2-噻吩乙醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.0～1.1；更優選2-噻吩乙醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.05。

8、優選地，所述有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、nmp；進一步優選甲苯。

9、優選地，所述相轉移催化劑種類為四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨；進一步優選四乙基溴化銨。

10、所述相轉移催化劑與2-噻吩乙醇的摩爾比為0.05～0.15：1；優選相轉移催化劑與2-噻吩乙醇的摩爾比為0.1：1。若相轉移催化劑用量過多會造成成本增加；若相轉移催化劑用量較少會導致反應轉化較慢，增加時間成本。

11、優選地，所述的縛酸劑為氫氧化鈉水溶液，質量分數為20wt％～35wt％；進一步優選35wt％。

12、所述傅酸劑與2-噻吩乙醇的摩爾比為1～4：1；優選傅酸劑與2-噻吩乙醇的摩爾比為3：1。若傅酸劑用量過多會造成后處理時水解，產生雜質；若用量較少，則反應不完全，收率純度較低。

13、優選地，所述反應時間為2h～6h，進一步優選4h。

14、優選地，所述反應溫度為10℃～20℃。

15、優選地，所述反應結束后，向有機相中依次用純化水、鹽酸水溶液、純化水洗滌用純化水洗滌至ph為中性。

16、優選地，所述的向有機相中加入鹽酸水溶液攪拌除雜，所述的鹽酸水溶液與2-噻吩乙醇的摩爾比為0.34：1，攪拌時間為20min～30min。

17、優選地，所述的將洗滌至ph為中性的有機相減壓濃縮至干。

18、與現有技術比較本發明的有益效果：

19、本發明提供了一種硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其制備工藝簡單，安全性高，反應條件溫和，制備純度高。同時便于回收套用，降低了生產成本。具備工業化生產前景。

技術特征：

1.一種硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的2-噻吩乙醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.0～1.2；優選2-噻吩乙醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.0～1.1。

3.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、nmp；優選甲苯。

4.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的相轉移催化劑種類為四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨；優選四乙基溴化銨。

5.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的相轉移催化劑與2-噻吩乙醇的摩爾比為0.05～0.15：1；優選相轉移催化劑與2-噻吩乙醇的摩爾比為0.1：1。

6.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的縛酸劑為氫氧化鈉水溶液，質量分數為20wt％～35wt％；優選35wt％。

7.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的縛酸劑氫氧化鈉與2-噻吩乙醇的摩爾比為1～4：1；優選氫氧化鈉與2-噻吩乙醇的摩爾比為3：1。

8.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的反應時間為2h～6h，優選4h。

9.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為10℃～20℃。

10.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體ⅰ的制備方法，其特征在于，所述的反應結束后，依次用純化水、鹽酸水溶液、純化水洗滌用純化水洗滌至ph為中性。

技術總結
本發明公開了一種硫酸氫氯吡格雷中間體Ⅰ的制備方法，該方法包括如下步驟：取2?噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯，加入有機溶劑和相轉移催化劑，控溫0℃～10℃滴加縛酸劑后，在溫度0℃～40℃條件下反應，收集有機相即為硫酸氫氯吡格雷中間體Ⅰ。本發明制備硫酸氫氯吡格雷中間體Ⅰ的方法原料價格低廉、所用溶劑種類少且易回收，產物純度高、制備工藝簡單、反應條件溫和，具備良好的工業化應用前景。

技術研發人員：閔強,陳新月,王寬起,盧翔,吉訓進
受保護的技術使用者：江蘇普潤生物醫藥有限公司
技術研發日：
技術公布日：2024/10/21