本發明屬于有機化學領域,具體涉及一類具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的多羥基亞胺糖化合物及其制備方法。
背景技術:
1、人體中,淀粉初始消化后產生的混合物在小腸上皮細胞刷狀邊緣的α-葡萄糖苷酶的作用下被水解成葡萄糖。通過抑制α-葡萄糖苷酶的活性,可以延緩或阻止腸道對葡萄糖的吸收,從而有效地降低血糖水平。因此,α-葡萄糖苷酶被認為是調節餐后血糖的關鍵酶,也是治療2型糖尿病的有效靶點。臨床上,常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格利波糖和米格列醇。但這些α-葡萄糖苷酶抑制劑的合成制備困難,且存在部分副作用,如胃腸道不耐受、腹瀉和腸胃脹氣等,限制了臨床應用。
2、因此,如果能提供一類新的化合物,通過與酶競爭性結合來達到抑制糖苷酶的效果,則有望拓寬α-葡萄糖苷酶抑制劑的選擇范圍。
技術實現思路
1、本發明的目的是提供一類具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的多羥基亞胺糖化合物及其制備方法。
2、為實現上述發明目的,本發明所采用的技術方案是:一類多羥基亞胺糖化合物,所述多羥基亞胺糖化合物的結構通式為:
3、
4、r1為1-α-allyl或1-β-allyl;r2為α-obn或β-obn;r3為h或ch2obn;
5、
6、優選的,所述多羥基亞胺糖化合物為如下化合物5a~5k、10a~10b中的任意一種:
7、
8、相應的,化合物5a~5k的制備方法對應反應方程式如下:
9、
10、優選的,所述方法包括如下步驟:
11、(1)芐基保護反應:以l-阿拉伯糖為起始原料,通過糖苷化反應得到甲苷產物,甲苷產物粗產物在氫化鈉、四丁基碘化銨和溴化芐條件下對裸露羥基進行芐基保護,將全保護亞胺糖的粗產物溶解于冰乙酸和硫酸中,反應體系加熱到回流狀態,得化合物2;
12、(2)羥氨基化反應:化合物2在對甲苯磺酸的作用下,與苯甲胺化合物實現羥氨化反應,分離得化合物3;
13、(3)糖環開環反應:化合物3經過烯丙基溴化鎂格氏試劑開環得到化合物4;
14、(4)關環反應:化合物4在吡啶、甲磺酰氯作用下合成化合物5。
15、相應的,化合物10a~10b的制備方法對應反應方程式如下:
16、
17、優選的,所述制備方法包括如下步驟:
18、(1)芐基保護反應:以d-葡萄糖為起始原料,通過糖苷化反應得到甲苷產物,甲苷產物粗產物在氫化鈉、四丁基碘化銨和溴化芐條件下對裸露羥基進行芐基保護,將全保護亞胺糖的粗產物溶解于冰乙酸和硫酸中,反應體系加熱到回流狀態,得化合物7;
19、(2)羥氨基化反應:化合物7在對甲苯磺酸的作用下,與苯甲胺化合物實現羥氨化反應,分離得化合物8;
20、(3)糖環開環反應:化合物8經過烯丙基溴化鎂格氏試劑開環得到化合物9;
21、(4)關環反應:化合物9在吡啶、甲磺酰氯作用下合成化合物10。
22、相應的,所述多羥基亞胺糖化合物或利用所述方法制備的多羥基亞胺糖化合物在抑制α-葡萄糖苷酶活性上的非疾病診斷或治療中的應用。
23、相應的,包含所述多羥基亞胺糖化合物或利用所述方法制備的多羥基亞胺糖化合物的藥物,所述藥物用于抑制α-葡萄糖苷酶活性。
24、相應的,利用所述多羥基亞胺糖化合物或利用所述方法制備的多羥基亞胺糖化合物制備的藥物,所述藥物用于抑制α-葡萄糖苷酶活性。
25、本發明具有以下有益效果:本發明提供了一系列新的多羥基亞胺糖化合物,具有擬糖物結構,能夠模擬糖水解的過程,與酶競爭性的結合,從而達到抑制糖苷酶的效果。本發明拓寬了α-葡萄糖苷酶抑制劑的選擇范圍,具有良好的制藥潛力。
1.一類多羥基亞胺糖化合物,其特征在于:所述多羥基亞胺糖化合物的結構通式為:
2.根據權利要求1所述多羥基亞胺糖化合物,其特征在于:所述多羥基亞胺糖化合物為如下化合物5a~5k、10a~10b中的任意一種:
3.權利要求1或2所述多羥基亞胺糖化合物的制備方法,其特征在于:化合物5a~5k的制備方法對應反應方程式如下:
4.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于:所述方法包括如下步驟:
5.權利要求1或2所述多羥基亞胺糖化合物的制備方法,其特征在于:化合物10a~10b的制備方法對應反應方程式如下:
6.根據權利要求5所述制備方法,其特征在于:所述制備方法包括如下步驟:
7.權利要求1或2中所述多羥基亞胺糖化合物或利用權利要求3~6任意一項所述方法制備的多羥基亞胺糖化合物在抑制α-葡萄糖苷酶活性上的非疾病診斷或治療中的應用。
8.包含權利要求1或2所述多羥基亞胺糖化合物或利用權利要求3~6任意一項所述方法制備的多羥基亞胺糖化合物的藥物,其特征在于:所述藥物用于抑制α-葡萄糖苷酶活性。
9.利用權利要求1或2所述多羥基亞胺糖化合物或利用權利要求3~6任意一項所述方法制備的多羥基亞胺糖化合物制備的藥物,其特征在于:所述藥物用于抑制α-葡萄糖苷酶活性。