本發明涉及新的對二氯乙酸苯乙雙胍及其制備方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在治療腫瘤中的應用。
背景技術：
化療和分子靶向治療是目前內科治療惡性腫瘤的2類方案，化療藥物在殺滅腫瘤細胞同時，也會對病人各個組織和器官產生比較嚴重的毒副反應，相對而言，分子靶向藥物在殺滅腫瘤細胞同時，對病人各個組織和器官的傷害要小許多，但是分子靶向治療能夠起效的靶腫瘤細胞，必須有特定的位點，而且研制新型分子靶向藥物費用動則以十億美元計，隨之而來的是治療費用的大幅度攀升，對于一些缺乏靶點(或目前還未發現靶點)的腫瘤細胞則毫無療效。因此，開發“老藥”達到“新用”是當前提高腫瘤療效的捷徑。
臨床流行病學研究發現某些經典的老藥，如治療2型糖尿病的二甲雙胍具有延長某些類型腫瘤病人生存期的作用，研究表明，二甲雙胍能在體外抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌和卵巢癌細胞的生長。二氯乙酸能促進細胞有氧代謝，改善腫瘤的糖酵解，同時研究也發現具有抑制腫瘤細胞生長、促進凋亡的作用。最近的基礎研究發現，苯乙雙胍抗腫瘤的效果較二甲雙胍更強，由于苯乙雙胍極易導致患者出現乳酸酸中毒(既往研究顯示發生率大于1/500),苯乙雙胍已被一些國家禁用，而二氯乙酸是治療乳酸中毒的首選藥物，同時，二氯乙酸也具有抑制腫瘤細胞生長的作用，我們設想，將苯乙雙胍與二氯乙酸有機合成為新型化合物結晶二氯乙酸苯乙雙胍，該結晶理論上能互相協同苯乙雙胍和二氯乙酸抑制腫瘤細胞生長，而且克服了苯乙雙胍所致的高乳酸血癥。我們設計的新型化合物結晶是一種全新的化合物，理論上具有治療所有惡性實體腫瘤及非實體腫瘤的作用。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種新的具有藥用價值的新的化合物——對二氯乙酸苯乙雙胍及其制備方法，以便為人類治療腫瘤提供更多的藥物選擇途徑。
具體地說，本發明提供了下面式(ⅰ)所示的化合物，兩種合成本發明化合物的方法，以及上述化合物和組合物在制備治療腫瘤的藥物方面的用途。
本發明新的對二氯乙酸苯乙雙胍由式(ⅰ)表示：
(ⅰ)
對二氯乙酸苯乙雙胍的分子式為c14h19cl4n5o4，分子量為463.14。
對于第一種制備方法，本發明的技術方案是，包括以下步驟：
將鹽酸苯乙雙胍與二氯乙酸鈉通過兩者間的陰離子交換，通過溶劑篩選析出氯化鈉(采用甲醇和異丙醇分離提純)，再進行重結晶，實現對二氯乙酸苯乙雙胍的合成。
對于第二種制備方法，本發明的技術方案是，包括以下步驟：
將鹽酸苯乙雙胍與氫氧化鈉中和，先得到苯乙雙胍，再與二氯乙酸反應合成二氯乙酸苯乙雙胍，采用異丙醇除去氯化鈉，即通過鹽析得到高純度的對二氯乙酸苯乙雙胍。
發明人發現本發明化合物對腫瘤具有良好的治療作用。
本發明的化合物和藥物組合物可用于制備治療腫瘤的藥物。
本發明的有益效果是：
本發明無類似的藥物，本發明的藥物具有：苯乙雙胍與二氯乙酸化合后，①一個分子中2個二氯乙酸可對抗苯乙雙胍導致的高乳酸血癥；②苯乙雙胍可作為二氯乙酸的載體，增加二氯乙酸的生物利用率，減少2藥聯合使用時二氯乙酸的劑量，③同樣劑量的該化合物作用大于同樣劑量的2藥聯合作用，方便病人服用，一粒藥丸等于二粒不同的藥丸，④具有高效的廣譜抗腫瘤作用及克服苯乙雙胍副作用(酮癥酸中毒的作用)，因此本發明是一類高效低毒副作用的抗腫瘤藥物。
具體實施方式
一、二氯乙酸苯乙雙胍的合成
1、由鹽酸苯乙雙胍與二氯乙酸鈉通過陰離子交換反應制備：
由于鹽酸苯乙雙胍與二氯乙酸鈉均為易得的商品化試劑，擬通過兩者間的陰離子交換，通過甲醇選析出氯化鈉，再通過異丙醇提純，以實現對二氯乙酸苯乙雙胍鹽的合成。該方法避免了傳統陰離子交換途徑中銀鹽的加入，排除了后續生物體模型試驗中重金屬鹽的毒性干擾。
2、由苯乙雙胍與二氯乙酸通過成鹽析方法制備：
考慮到市售苯乙雙胍量少且價格昂貴，擬通過便宜易得的鹽酸苯乙雙胍與氫氧化鈉中和，先得到苯乙雙胍，再與二氯乙酸反應合成對二氯乙酸苯乙雙胍，然后對多種有機溶劑進行考察，通過鹽析得到高純度的二氯乙酸苯乙雙胍鹽。
其中的溶劑為異丙醇。
二、藥物實驗與結果
當量數1:2的苯乙雙胍與二氯乙酸反應,得到的二氯乙酸苯乙雙胍鹽如式(ⅰ)所示：
(ⅰ)
理論上，按上述當量合成的二氯乙酸苯乙雙胍應該具有更好減輕苯乙雙胍的毒副作用的療效。
經我們的試驗顯示：二氯乙酸苯乙雙胍加入正常生長的膀胱癌ht1197培養液中，當二氯乙酸苯乙雙胍為50μm，72小時后檢查細胞活性，ht1197細胞活性明顯低于濃度50μm苯乙雙胍和2.5mm二氯乙酸分別抑制的效果，也低于50μm苯乙雙胍聯合2.5mm二氯乙酸的效果，經統計學分析，均有顯著性差異。
上述試驗的結論是：二氯乙酸苯乙雙胍加入膀胱癌ht1197培養液72小時后，可顯著抑制該腫瘤細胞生長，細胞活性明顯低于苯乙雙胍與二氯乙酸二者分別給藥或聯合給藥。
以上所述的本發明實施方式，并不構成對本發明保護范圍的限定。任何在本發明的精神和原則之內所作的修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的權利要求保護范圍之內。