一種16α,16β,17β?三氘?1,4?雄烯二酮的合成方法與流程

本發明涉及有機合成領域，特別涉及一種內標物16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的合成方法。

背景技術：

隨著色譜檢測的普及，穩定同位素標記的標準品已成為最理想的定量內標物，以穩定同位素(如²h、¹³c、¹⁵n、¹⁸o)作為內標，不僅提高了實驗數據的可靠性，而且還提高了測試靈敏度。16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮，俗稱17β-勃地酮-d3，采用²h為穩定同位素，是一種極其穩定、信號強又不會產生干擾的內標物，常用于獸藥殘留的檢測，在待分析樣品中加入17β-勃地酮-d3作為內標物進行檢測即可。目前，17β-勃地酮-d3的合成路線復雜，氘代率低，合成產物復雜，后處理過程繁瑣，導致生產成本很高，我國對此類標準品基本只能依靠國外進口。

技術實現要素：

為了解決上述現有技術方案中的不足，本發明提供了一種反應路線簡單、反應條件溫和、產物純度高、氘代率高、成本低的16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的合成方法。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

(a1)1,4-雄烯二酮與氘代水在第一溶劑中混合，并在弱堿性鹽的催化作用下加熱回流，1,4-雄烯二酮與氘代水發生氫氘交換；

(a2)萃取回流反應液，濃縮萃取的有機相后得到中間產物16α,16β–二氘-1,4-雄烯二酮；

(a3)所述中間產物與硼氘化鈉在第二溶劑中混合，并在冰浴條件下進行選擇性還原；

(a4)酸化還原反應液使其ph≤2；

(a5)萃取酸化后的還原反應液，采用柱層析法分離有機相，獲得目標產物16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮。

根據上述的合成方法，可選地，1,4-雄烯二酮與氘代水的物質的量比為1:100～1:500。

根據上述的合成方法，可選地，所述第一溶劑與氘代水的體積比為1:2～1:4。

根據上述的合成方法，優選地，(a1)步驟中，加熱回流時間為24～30小時。

根據上述的合成方法，優選地，所述第一溶劑為與水互溶的有機溶劑。

根據上述的合成方法，優選地，所述第一溶劑為四氫呋喃。

根據上述的合成方法，優選地，所述弱堿性鹽為碳酸鉀。

根據上述的合成方法，可選地，所述中間產物與硼氘化鈉的物質的量之比為1:1～1:1.2。

根據上述的合成方法，可選地，冰浴溫度為-10℃～0℃，冰浴反應時間為20-60分鐘。

根據上述的合成方法，優選地，所述第二溶劑為氘代甲醇。

根據上述的合成方法，優選地，(a2)、(a5)步驟中，采用乙酸乙酯進行萃取。

與現有技術相比，本發明具有的有益效果為：

1、本發明創造性地提出了16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的一種合成方法，即采用1,4-雄烯二酮為原料，先與氘代水進行氫氘交換，再通過硼氘化鈉進行選擇性還原得到目標產物，合成路線簡單，反應原料廉價易得，成本低。

2、本發明操作簡單，反應條件溫和，產率穩定。

3、本發明的合成方法獲得的產物純度在99％以上，氘代率在98.5％以上。

附圖說明

圖1為16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的¹hnmr圖譜；

圖2為16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的¹³cnmr圖譜。

具體實施方式

圖1-2和以下說明描述了本發明的可選實施方式以教導本領域技術人員如何實施和再現本發明。為了教導本發明技術方案，已簡化或省略了一些常規方面。本領域技術人員應該理解源自這些實施方式的變型或替換將在本發明的范圍內。本領域技術人員應該理解下述特征能夠以各種方式組合以形成本發明的多個變型。由此，本發明并不局限于下述可實施方式，而僅由權利要求和它們的等同物限定。

實施例1

本實施例提供一種16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

(a1)1,4-雄烯二酮與氘代水在四氫呋喃中混合，在催化量的弱堿性鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉)的催化作用下加熱回流24-30小時；所述1,4-雄烯二酮與氘代水的物質的量比為1:100～1:500(如1:300)，所述四氫呋喃的體積為氘代水體積的1/2～1/4(如1/3)；

(a2)停止回流，冷卻至室溫，采用乙酸乙酯萃取回流反應液，對萃取后的有機相進行濃縮處理獲得中間產物16α,16β–二氘-1,4-雄烯二酮；

(a3)所述中間產物與硼氘化鈉在氘代甲醇中混合，在-10℃～0℃的冰浴條件下反應20-60分鐘；所述中間產物與硼氘化鈉的物質的量比為1:1～1:1.2(如1:1.1)；

(a4)用鹽酸或硫酸酸化還原反應液使其ph≤2，避免還原后17位上的-oh變成-ona；

(a5)采用乙酸乙酯萃取酸化后的還原反應液，并用柱層析法分離有機相，獲得目標產物。

圖1給出了目標產物的¹hnmr圖譜，從圖中可以看出明顯的3個雙鍵氫，并且氫的數量正好跟16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的氫數量完全對應；圖2給出了目標產物的¹³cnmr圖譜，從圖中可以看到明顯的一個羰基碳和四個雙鍵碳，也能夠看到兩個連有氘原子的碳的裂分，并且碳的數量正好跟16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的碳數量完全對應。因此，可以確認目標產物即為16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮。

本實施例的優勢在于：合成路線簡單，反應條件溫和，原料廉價易得、成本低。

實施例2

本發明實施例1的具體應用例。

(1)稱取1.42g1,4-雄烯二酮放入到三口瓶中，加入催化量碳酸鉀50mg，量取30ml純度為99.9％氘代水和10ml四氫呋喃共同加入到反應液中，加熱回流24小時后停止反應，冷卻至室溫；

(2)反應液用40ml乙酸乙酯萃取三次，有機相收集到一起用旋轉蒸發儀旋蒸，得到白色固體粉末1.28g，反應收率為90％；

(3)將所述1.28g白色固體粉末加入三口瓶中，稱取硼氘化鈉207mg放入三口瓶，加入18ml氘代甲醇作為反應溶劑，將所述三口瓶置于冰浴條件下(0℃)反應30分鐘；

(4)停止反應，向還原反應液中滴加1mol/l的鹽酸直至ph≤2；

(5)用20ml乙酸乙酯萃取三次，留下有機相，用正己烷：乙酸乙酯＝1:1展開劑進行過柱分離，用旋轉蒸發儀去除有機物后獲得白色產物0.75g，收率為59％。

技術特征：

技術總結
本發明涉及一種16α,16β,17β?三氘?1,4?雄烯二酮的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：(A1)1,4?雄烯二酮與氘代水在第一溶劑中混合，并在弱堿性鹽的催化作用下加熱回流；(A2)萃取回流反應液，濃縮萃取的有機相后得到中間產物16α,16β–二氘?1,4?雄烯二酮；(A3)所述中間產物與硼氘化鈉在第二溶劑中混合，并在冰浴條件下進行選擇性還原；(A4)酸化還原反應液使其pH≤2；(A5)萃取酸化后的還原反應液，采用柱層析法分離有機相，獲得目標產物16α,16β,17β?三氘?1,4?雄烯二酮。本發明具有反應路線簡單、產物純度高、成本低等優點。

技術研發人員：趙鵬;陳武煉;張馳中
受保護的技術使用者：上海安譜實驗科技股份有限公司
技術研發日：2017.03.17
技術公布日：2017.07.14