一種用于快速拆分外消旋化合物的結晶優化方法與流程

本發明屬于結晶技術領域，具體涉及一種用于快速拆分外消旋化合物的結晶優化方法。

背景技術：

手性化合物的不同對映體通常具有相似的理化性質，但同一手性藥物的兩個對映體通常具有明顯不同的生理活性，手性藥物的兩種對映體中往往僅有一種是有效的，另一種無效甚至有害。美國食品和藥物管理局在1992年就規定，在使用手性藥物時，必須說明兩個對映體在體內的不同生理活性，藥理作用，并且考慮其但一對應提供藥的問題。近年來，監管機構也逐漸要求手性藥物的活性成分必須為光學純的對映體分子。這些措施都間接推動了手性藥物拆分技術的發展。

手性化合物因其不同對映體之間具有相似的理化性質，所以很難用常規手段進行分離。目前比較常見的拆分方法有酶法拆分，色譜法拆分，但因其價格昂貴，操作繁瑣，一直無法得到大規模推廣。而結晶拆分法因其操作簡便，經濟，一直是人們關注和研究的重點。

手性化合物按其性質可以分為外消旋化合物，外消旋混合物和外消旋固溶體，其中外消旋固溶體很少見，幾乎可以忽略。常規利用結晶法對手性化合物拆分，需要進行三步操作：(1)判斷外消旋體類型；(2)建立溶解度三元相圖；(3)根據三相圖設計結晶程序。常規方法中第二步中，建立三相圖需要耗費大量的時間，原料，而且手性化合物一般價格比較昂貴，因此該方法的建立過程一般需要大量的時間，人力，資金的投入。

技術實現要素：

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的目的在于提供一種用于快速拆分外消旋化合物的結晶優化方法。該方法普遍適用于外消旋化合物手性拆分，快速簡便。

本發明利用溶解度三相圖在手性拆分中的理論，結合優先結晶法的作用機理，得到一種可以快速對手性化合物進行拆分的優化方法，該方法可適用于大規模的工業生產。

本發明涉及到外消旋化合物的手性拆分，待拆分的外消旋化合物的光學純度須高于其共熔點組成，并采用光學純的對映體作為晶種，實施優先結晶，根據得到的實驗結果推斷出最佳的結晶拆分工藝。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種用于快速拆分外消旋化合物的結晶優化方法，首先選某一特定濃度的外消旋化合物進行優先結晶，得到產品光學純度隨實驗溫度的變化圖，然后分析實驗結果，推斷出結晶拆分工藝的工藝參數，如果實驗結果不滿足要求，則改變實驗濃度，重復上述操作，直至得到滿足純度要求和產率要求的產品為止；如圖1所示，具體包括如下步驟：

(1)對某一特定的外消旋化合物，首先確定其初始待優化光學純度大于其共熔點組成；

(2)選取某一特定濃度，在適宜的溶劑中進行優先結晶，并使用光學純的對映體作為晶種；

(3)降溫結晶實驗的進行過程中，在不同溫度下保持后取樣，干燥后，用液相色譜測量樣品的光學純度，并且計算產品在該溫度點的收率；

(4)根據在不同溫度點取樣得到的純度和收率數據，畫出結晶產品光學純度(收率)隨反應溫度的變化圖；

(5)如圖2所示，在實驗溫度高于某一值時，其光學純度接近100％，幾乎為光學純物質；在實驗溫度低于某一值時，產品的光學純度急劇下降；對于該溫度，可以計算產品此時的收率；根據圖像判斷產品純度和收率是否滿足要求；如果結果滿足要求，則不需要進行下一步優化；如果結果不滿足要求，繼續更改結晶反應的初始濃度，以優化工藝方法。

步驟(2)中所述的適宜的溶劑是指可以用于外消旋化合物重結晶的溶劑；

步驟(3)中所述的降溫的速率為0.05～1℃/min；優選為0.1℃/min；

步驟(3)中所述的保持的時間為10min～60min；優選為30min；

本發明相對于現有技術，具有如下的優點及效果：

本發明的方法普遍適用于外消旋化合物的手性拆分，對任何一種外消旋化合物，只要其待優化光學純度大于共熔點組成，就可以在很短的時間內得到該化合物的結晶純化工藝，可以節省大量的時間和金錢。

附圖說明

圖1是一種用于快速拆分外消旋化合物的結晶優化方法的流程圖。

圖2是本發明優先結晶中產品光學純度隨溫度的變化圖。

圖3是實施例1中優先結晶中產品(s)-扁桃酸光學純度隨溫度變化趨勢。

具體實施方式

下面結合實施例及附圖對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。

實施例1

扁桃酸是一個外消旋化合物，其共熔點組成為s:r＝70％:30％。按上述實驗方法對其進行拆分：

(1)取待純化的扁桃酸混合物的純度為：(s)-扁桃酸為80％，大于其共熔點組成70％，在水中進行優先結晶。

(2)配制100ml溶液濃度為0.4g/ml，保持溫度在35℃半小時，以保證扁桃酸完全溶解。然后向溶液中加入0.4g(s)-扁桃酸，使其發生優先結晶反應；

(3)在35℃養晶半小時后，以0.1℃/min的速率降溫20℃，并于降溫過程中在每個溫度下取樣。取樣前應是使溶液溫度在該溫度下保持半小時。取樣后，將產品于真空烘箱干燥后，用液相色譜其光學純度，并計算其收率。

(4)根據得到的實驗數據，做出溫度與光學純度的關系圖，如圖3所示。

由圖3可知，當實驗的最終溫度高于23℃時，產品的光學純度高于99％，當實驗的最終溫度小于23℃時，產品的光學純度急劇下降，降至93％以下。故要想在該工藝條件下得到高光學純度的(s)-扁桃酸，其最終的反應溫度應高于23℃。

計算23℃時產品的收率為60％。符合實驗要求，無須繼續優化。若想提高產品收率，可適當提高初始溶液濃度，繼續優化。

綜上所述，利用該專利提供的方法，可以用很少的實驗，在較短時間內得到外消旋化合物的快速結晶優化工藝。

上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。

技術特征：

技術總結
本發明公開一種用于快速拆分外消旋化合物的結晶優化方法，屬于結晶技術領域。該方法首先選某一特定濃度的外消旋化合物進行優先結晶，得到產品光學純度隨實驗溫度的變化圖，然后分析實驗結果，推斷出結晶拆分工藝的工藝參數，如果實驗結果不滿足要求，則改變實驗濃度，重復上述操作，直至得到滿足純度要求和產率要求的產品為止。本發明的方法普遍適用于外消旋化合物的手性拆分，對任何一種外消旋化合物，只要其待優化光學純度大于共熔點組成，就可以在很短的時間內得到該化合物的結晶純化工藝，可以節省大量的時間和金錢。該方法快速簡便，可適用于大規模的工業生產。

技術研發人員：王學重;王波;張揚
受保護的技術使用者：華南理工大學
技術研發日：2017.03.09
技術公布日：2017.08.04