本發明涉及一種化學農藥中間體的合成方法，具體涉及一種2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法。
背景技術：
咯菌腈是一種高效、安全的新型內吸性殺菌劑農藥，是目前全球銷量最大的種子處理劑之一，具有廣闊的市場前景。2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛是殺蟲劑咯菌腈的關鍵中間體，其分子式為：C8H4F2O3，CAS號：119895-68-0，英文名稱：2,2-Difluorobenzodioxole-4-carboxaldehyde。化學結構式如下：
現有報道的2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，大多存在以下技術問題：合成路線長，合成步驟較多，反應條件苛刻，收率低，原料價格昂貴等。如專利CN101851225，以鄰甲酚為起始原料，經鄰位定向甲酰化得到3-甲基水楊醛，3-甲基水楊醛經達金反應轉化為3-甲基鄰苯二酚，然后不經分離提純直接與二氯甲烷或二溴甲烷反應生成4-甲基苯并二惡茂，再經氯化、氟代、氧化三步反應生成目標產物，收率43％；然而，該合成過程中需使用供應較長且價格較高的三氟化氫三乙胺，因此，用于大規模工業化生產具有一定難度。
又如，劉少春等人(農藥，2011，5(50)，329-331)報道了一種合成方法，包括：以鄰甲酚為起始原料制備3-甲基苯鄰二酚，再經醚化、氯化、氟交換反應，水解得2,2-二氟苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛，綜合收率35.1％，因此，顯然存在收率太低技術問題。此外，李超等人(現代農藥，2009，8(3)，19-21)報道了以鄰香蘭醛為原料，經水解、環合、氯代、氟氯交換再水解得2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的方法，然而，該方法合成路線長，合成步驟過多，工藝流暢性低，因此，同樣不適于大規模工業化生產。
由此可見，研發出一種高效可行且適合于工業化生產的咯菌腈關鍵中間體——2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，具有重大的科研意義和經濟效益。
技術實現要素：
為了有利于提供一種利于工業化生產的咯菌腈的合成工藝路線，發明人通過逆合成分析法發現了待合成的若干中間體分子；并且，發明人選定2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛這一關鍵中間體作為目標產物，設計并完成了該關鍵中間體的合成。
因此，本發明提供了一種2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，其合成路線為：
優選地，上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法具體包括以下步驟：
S1：將3-甲氧基-2-羥基苯甲醛和堿加入到質子性溶劑中，再滴加雙氧水，進行水解反應；反應完全，后處理，得到2,3-二羥基苯甲醛；
S2：將2,3-二羥基苯甲醛和堿的水溶液加入到非質子性溶劑中，然后加入二氟二氯甲烷進行反應；反應完全，后處理，得到所述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的堿為無機堿，且各自獨立地選自以下任一種：堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的酸式碳酸鹽。
更進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的堿為無機堿，且各自獨立地選自以下任一種：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的堿為有機堿，且各自獨立地選自以下任一種：吡啶、N-甲基嗎啉、氨基鈉、三乙胺、甲醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基胺基鋰、六甲基二硅胺基鋰。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，所述質子性溶劑選自以下任一種：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、水。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，所述非質子性溶劑選自以下任一種：二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二惡烷、六甲基磷酰胺、丙酮、乙醚、乙腈、四氯化碳、二硫化碳、苯、甲苯、甲基環己烷、正己烷、環己烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法的S1中，3-甲氧基-2-羥基苯甲醛：堿：雙氧水：質子性溶劑的質量比為1:0.1-1.5:0.2-1.5:2-10。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法的S1中，反應溫度為20～150℃，反應時間為2～24小時。在此基礎上，更進一步優選的反應溫度為40～100℃，更進一步優選的反應時間為4～20小時。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S1中所述的后處理包括：停止加熱，加酸調節pH＝1～3，加入有機溶劑萃取，分出水相，蒸餾有機相，收集115～120℃/15mmHg的餾分。
更進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，所述有機溶劑的質量為3-甲氧基-2-羥基苯甲醛質量的2～15倍。在此基礎上，最優選地，所述有機溶劑的質量為3-甲氧基-2-羥基苯甲醛質量的3～10倍。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法的S2中，2,3-二羥基苯甲醛：堿：二氟二氯甲烷：非質子性溶劑的質量比為1:0.1-1.5:1-10:2-10。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法的S2中，反應溫度為-10～100℃，反應時間為2～20小時。在此基礎上，更進一步優選的反應溫度為0～80℃，更進一步優選的反應時間為4～10小時。
進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，S2中所述的后處理包括：停止加熱，抽濾除去固體，蒸餾液體，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入水，再加入有機溶劑萃取，分出水相，有機相脫溶。
更進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，2,3-二羥基苯甲醛：水：有機溶劑的質量比為1:1-5:2-8。
更進一步優選地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法中，所述有機溶劑選自以下任一種：四氯化碳、甲苯、甲基環己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷，二氯乙烷、石油醚。此外，所述有機溶劑最優選為二氯甲烷或二氯乙烷。
值得說明的是，本發明所提供的技術方案采用的起始原料3-甲氧基-2-羥基苯甲醛，以及隨后所使用的氟化試劑二氟二氯甲烷，均廉價易得；整體合成路線短，僅有兩步反應，避免了有毒氣體的使用，安全低風險，同時操作容易、后處理簡單、設備利用率高；另外，所述方法反應過程中使用的溶劑均可通過常規蒸餾方式回收再利用，因而大大降低了生產成本，也顯著降低了廢水量。最重要的是，通過多次試驗驗證發現，本發明所述合成方法制得的2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，平均收率高達75％。
綜上所述，本發明所提供的2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，僅通過兩步化學反應，即可由起始原料3-甲氧基-2-羥基苯甲醛制得目標產物，該合成方法的反應條件溫和，步驟簡單，成本低廉，環境友好，收率較高，有利于大規模工業化生產，能夠為咯菌腈的后續順利合成奠定了基礎，因此，該合成方法具有良好的應用前景與市場潛力。
具體實施方式
下面結合具體實施方式對本發明作進一步闡述，但本發明并不限于以下實施方式。
一種2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，其合成路線為：
在一個優選實施例中，上述合成方法包括以下步驟：
S1：將3-甲氧基-2-羥基苯甲醛和堿加入到質子性溶劑中，再滴加雙氧水，進行水解反應；反應完全，后處理，得到2,3-二羥基苯甲醛；
S2：將2,3-二羥基苯甲醛和堿的水溶液加入到非質子性溶劑中，然后加入二氟二氯甲烷進行反應；反應完全，后處理，得到所述2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛。
在一個進一步優選的實施例中，S1和S2中所述的堿為無機堿，且各自獨立地選自以下任一種：堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的酸式碳酸鹽。
在一個更進一步優選的實施例中，S1和S2中所述的堿為無機堿，且各自獨立地選自以下任一種：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉。
在一個進一步優選的實施例中，S1和S2中所述的堿為有機堿，且各自獨立地選自以下任一種：吡啶、N-甲基嗎啉、氨基鈉、三乙胺、甲醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基胺基鋰、六甲基二硅胺基鋰。
在一個進一步優選的實施例中，所述質子性溶劑選自以下任一種：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、水。
在一個進一步優選的實施例中，所述非質子性溶劑選自以下任一種：二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二惡烷、六甲基磷酰胺、丙酮、乙醚、乙腈、四氯化碳、二硫化碳、苯、甲苯、甲基環己烷、正己烷、環己烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷。
在一個進一步優選的實施例中，在S1中，3-甲氧基-2-羥基苯甲醛：堿：雙氧水：質子性溶劑的質量比為1:0.1-1.5:0.2-1.5:2-10。
在一個進一步優選的實施例中，在S1中，反應溫度為20～150℃，反應時間為2～24小時。
在一個進一步優選的實施例中，S1中所述的后處理包括：停止加熱，加酸調節pH＝1～3，加入有機溶劑萃取，分出水相，蒸餾有機相，收集115～120℃/15mmHg的餾分。
在一個更進一步優選的實施例中，所述有機溶劑的質量為3-甲氧基-2-羥基苯甲醛質量的2～15倍。
在一個進一步優選的實施例中，在S2中，2,3-二羥基苯甲醛：堿：二氟二氯甲烷：非質子性溶劑的質量比為1:0.1-1.5:1-10:2-10。
在一個進一步優選的實施例中，在S2中，反應溫度為-10～100℃，反應時間為2～20小時。
在一個進一步優選的實施例中，S2中所述的后處理包括：停止加熱，抽濾除去固體，蒸餾液體，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入水，再加入有機溶劑萃取，分出水相，有機相脫溶。
在一個更進一步優選的實施例中，2,3-二羥基苯甲醛：水：有機溶劑的質量比為1:1-5:2-8。
在一個更進一步優選的實施例中，所述有機溶劑選自以下任一種：四氯化碳、甲苯、甲基環己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷，二氯乙烷、石油醚。
下面以具體實施例進一步詳細說明本發明所述的2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛的合成方法，其中，所使用的原料或試劑如無特別說明均能從公開商業途徑獲得，所述步驟如無特別說明則均為常規處理操作。
實施例1 2,3-二羥基苯甲醛的合成
在2L的四口燒瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羥基苯甲醛，然后在0.5h內滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h內滴加配制成的10％的940ml(3.5eq)的H2O2，滴加時控制溫度不超過50℃，滴完后加熱到60℃，保溫回流18h。反應完畢后加入10％的鹽酸酸化到pH＝1～2,靜置，用二氯甲烷萃取，分出下層有機相，脫溶除去二氯甲烷，蒸餾收集115～120℃/15mmHg的餾分，冷卻后得到84.2g淡黃色固體，即2,3-二羥基苯甲醛，收率為85％，mp＝104-105℃。
實施例2 2,3-二羥基苯甲醛的合成
在2L的四口燒瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羥基苯甲醛，然后在0.5h內滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h內滴加配制成的10％的671ml(2.5eq)的H2O2，滴加時控制溫度不超過50℃，滴完后加熱到60℃，保溫回流18h。反應完畢后加入10％的鹽酸酸化到pH＝1～2,靜置，用二氯甲烷萃取，分出下層有機相，脫溶除去二氯甲烷，蒸餾收集115～120℃/15mmHg的餾分，冷卻后得到66.3g淡黃色固體，即2,3-二羥基苯甲醛，收率為67％，mp＝104-105℃。
實施例3 2,3-二羥基苯甲醛的合成
在2L的四口燒瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羥基苯甲醛，然后在0.5h內滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h內滴加配制成的10％的1074ml(4.0eq)的H2O2，滴加時控制溫度不超過50℃，滴完后加熱到80℃，保溫回流20h。反應完畢后加入10％的鹽酸酸化到pH＝1～2,靜置，用二氯甲烷萃取，分出下層有機相，脫溶除去二氯甲烷，蒸餾收集115～120℃/15mmHg的餾分，冷卻后得到81.2g淡黃色固體，即2,3-二羥基苯甲醛，收率為82％，mp＝104-105℃。
實施例4目標產物的合成
將138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羥基苯甲醛和40％NaOH水溶液200g(2.0mol)(2.0eq)加入到1L壓力反應釜中，加入330ml二甲基亞砜，導入363g(3.0mol)(3.0eq)二氟二氯甲烷。升溫至60℃保溫反應5h，反應完畢后，抽濾除去固體，液體減壓蒸餾，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入約300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有機相脫溶除去二氯甲烷，得淡黃色液體168.6g，即2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，含量97.1％，收率為88％。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ7.2～7.6(m，3H)，10.2(s，H)。MS-EI(m/z，％)：186(M+)，185(96)，119(35)，91(14)。
實施例5目標產物的合成
將138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羥基苯甲醛和40％NaOH水溶液200g(2.0mol)(2.0eq)加入到1L壓力反應釜中，加入330ml甲苯，導入182g(1.5mol)(1.0eq)二氟二氯甲烷。升溫至80℃保溫反應5h，反應完畢后，抽濾除去固體，液體減壓蒸餾，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有機相脫溶除去二氯甲烷，得淡黃色液體119.0g，即2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，含量96.4％，收率為62％。
實施例6目標產物的合成
將138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羥基苯甲醛和40％NaOH水溶液的400g(4.0mol)(2.0eq)加入到1L壓力反應釜中，加入330ml乙腈，通入363g(3.0mol)(3.0eq)二氟二氯甲烷液體。升溫至60℃保溫反應8h，反應完畢后，抽濾除去固體，液體減壓蒸餾，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有機相脫溶除去二氯甲烷，得淡黃色液體142.5g，即2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，含量96.6％，收率為74％。
實施例7目標產物的合成
將138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羥基苯甲醛和40％NaOH水溶液的300g(3.0mol)(3.0eq)加入到1L壓力反應釜中，加入330ml二甲基亞砜，通入484g(4.0mol)(4.0eq)二氟二氯甲烷液體。升溫至60℃保溫反應8h，反應完畢后，抽濾除去固體，液體減壓蒸餾，收集120℃/10mmHg以下的餾分，餾出液中加入約300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有機相脫溶除去二氯甲烷，得淡黃色液體155.3g，即2,2-二氟-1,3-苯并二惡茂-4-甲醛，含量97.0％，收率為81％。
以上對本發明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領域技術人員而言，任何對本發明進行的等同修改和替代也都在本發明的范疇之中。因此，在不脫離本發明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應涵蓋在本發明的范圍內。