一種利福霉素sv鈉鹽的生產新工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種原料藥物的生產工藝，具體涉及一種利福霉素SV鈉鹽的生產新工 〇
【背景技術】
[0002] 利福霉素SV鈉鹽CAS登錄號：14897-39-3分子式:C37H46NNa012，分子量719.75，分 子結構式：
[0004] 理化性質：橙紅色或暗紅色結晶性粉末。熔點300 °C (140 °C分解）。易溶于甲醇、乙 醇、丙醇、乙酸乙酯，微溶于水、石油醚，溶于乙醚、碳酸氫鹽溶液。水溶液較穩定，能在室溫 下保存3a。無臭、味苦。廣譜抗生素，且能進入細胞內，屬全效殺菌藥，殺菌力強。口服吸收不 良，僅供注射用。主要用于革蘭氏陽性菌如金葡菌、結核桿菌等引起的感染和革蘭氏陰性菌 引起的膽道和尿路感染。
[0005] 利福霉素SV鈉鹽的提取，大部分廠家采用由發酵獲得的利福霉素S鈉，用維素C還 原，再經分離操作得到該品。現工藝生產周期較長、操作繁瑣，所得產品雜質含量高且收率 低，勞動強度也大，三廢產生量大。國內發明專利CN101941979"一種新的利福霉素SV鈉的生 產工藝"，介紹了一種新的利福霉素SV鈉的生產工藝，路線是以利福霉素S為原料，經維生素 C還原成利福霉素SV，再與碳酸氫鈉成鹽，得利福霉素SV鈉。
[0006] 因此，尋找一種生產工藝簡單，三廢產生量少，原料消耗低，克服現有工藝的雜質 含量高及收率低問題，對于促進行業發展具有十分重要的意義。
[0007] 本發明生產工藝屬國內外首創，國內外文獻及專利檢索均無報道。
【發明內容】
[0008] 本發明目的在于一種利福霉素SV鈉鹽的生產新工藝。
[0009] 為實現上述目的，本發明采用技術方案為：
[0010] -種利福霉素SV鈉鹽的生產工藝，采用由W/0型乳狀液膜從發酵液中提取、一次分 離、靜電破乳并直接獲得利福霉素SV鈉。
[0011] 所述W/0型乳狀液膜由有機相與內水相在高速剪切乳化機作用下混勻制成;其中， 內水相與有機相的體積比例為2:1~4:1。
[0012] 所述有機相為表面活性劑、膜溶劑和載體組成，所述膜溶劑、表面活性劑、載體質 量比為85~90:9~17:3~6;
[0013] 所述內水相為質量濃度為10%~25%氫氧化鈉或質量濃度為10%~25%碳酸氫 鈉溶液。
[0014]所述表面活性劑為聚胺類表面活性劑L-113A或L-113B中的一種;膜溶劑為磺化煤 油、石油醚、正己烷中的一種;載體為N263、TBP、乙酸丁酯中的一種。
[0015] 所述高速剪切乳化機轉速3000r/min~4500r/min，乳化時間為20min~60min。
[0016] 具體利福霉素SV鈉鹽的生產工藝：
[0017] 1)提取：以傳統工藝的發酵液為起點，向發酵液中投入所述W/0型乳狀液膜，而后 一并置于萃取爸內在25 °C~40 °C提取30min~60min;其中，乳狀液膜與發酵液體積比為1:5 ~1:20;
[0018] 2)-次分離:上述提取后混合液轉入分離釜中靜置分層，在重力作用下使混合液 得以分離，上層為負載乳狀液，下層為廢母液；
[0019] 3)靜電破乳:將上述分離獲得負載乳狀液于破乳釜內在高壓電場作用下破乳，破 乳30~60min，將負載乳狀液中的有機相和利福霉素 SV鈉溶液得以分離；
[0020] 4)利福霉素SV鈉鹽的獲得:將上述分離獲得的混合溶液靜置分層，上層為再生的 有機相，下層水相即為利福霉素SV鈉溶液，將獲得下層水相分離至濃縮釜內濃縮結晶、洗滌 過濾、干燥得利福霉素SV鈉。
[0021] 所述步驟3)經靜電破乳所得上層有機相返回乳化釜內循環使用。
[0022]所述步驟2)和4)靜置分層時間為60~120min。其中，步驟2)實現負載乳狀液和發 酵液的分離;步驟4)將靜電破乳后混合液進行二次分離，實現有機相再生和得到利福霉素 SV鈉鹽溶液。
[0023]所述分離獲得下層水相至濃縮釜內濃縮結晶，再將晶體經水洗滌后放料于離心機 中過濾20~40min出料，而后于80°C恒溫干燥60~120min得利福霉素SV鈉。
[0024]本發明的優越之處在于：
[0025] 1、利福霉素 SV鈉鹽現生產工藝是以發酵液為起點，將發酵液中利福霉素 SV氧化工 段轉為利福霉素S，提取工段提取利福霉素S，成鹽工段形成利福霉素S鈉鹽，利福霉素S鈉鹽 經酸化工段后生成利福霉素S，進一步還原工段還原為利福霉素SV，再經成鹽工段生成利福 霉素SV鈉鹽。本發明采用乳狀液膜提取工藝從發酵液中提取并直接生成利福霉素SV鈉。 [0026] 2、乳狀液膜提取通過膜組分控制傳質，膜相屬于選擇性透過膜，保證了所得產品 的純度。因乳狀液膜提取動力為膜相兩側物料的濃度差，利福霉素SV提取到膜內相后，迅速 反應為利福霉素SV鈉，且為不可逆反應，即使發酵液中利福霉素SV濃度極低的時候仍能保 證提取的進行，產品收率高。液相分析發酵液中的利福霉素SV提取率可達98%，提取的利福 霉素SV鈉溶液中純度達90%以上。較現工藝大大提高了產品的純度，更能保證產品的質量。 [0027] 3、本發明工藝過程所得產品含量90~97 %，水份2.6 %~5 %，；三廢產生量少，原 料消耗低，設備簡單、占地面積小，工藝流程自動化程度高，易于大規模工業化生產。
【附圖說明】
[0028]圖1本發明利福霉素SV鈉鹽的生產新工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0029] 以下通過具體實施例對本發明作進一步說明，但是本發明絕非僅限于此。以下實 施例使用發酵液取自內蒙古某利福霉素SV鈉鹽生產車間。
[0030] 實施例1
[0031] 1)提取。以傳統工藝的發酵液為起點，向反應釜中投入100KG發酵液，發酵液與 12.5KG在乳化釜內獲得的所述W/0型乳狀液膜栗入萃取釜，于25°C~30°C提取時間為 30min〇
[0032]所述乳狀液由30KG有機相與15KG內水相在高速剪切乳化機在4000轉/分的轉速下 混勻制備成W/0型乳狀液膜;其中，有機相為表面活性劑、膜溶劑和載體組成，內水相為20 % (m/m)碳酸氫鈉鈉溶液；磺化煤油質量37.6KG，表面活性劑L-113A質量1.2KG，N263質量 1.2KG。
[0033] 2)-次分離:將上述經提取后混合液于分離釜內靜置分層60min，在重力作用下使 混合液得以分離，上層為負載乳狀液，下層為廢母液;上層進入破乳系統，下層廢母液(廢發 酵液)可根據其中雜質成分斟酌循環利用。
[0034] 3)靜電破乳:將上述分離獲得負載萃取相于破乳釜內在1~2KV高壓電場作用下破 乳，破乳30min，將負載油相中的有機相和提取獲得利福霉素SV鈉粗提溶液分離；
[0035] 4)利福霉素SV鈉鹽的獲得:將上述分離獲得利福霉素SV鈉粗提溶液靜置分層(實 現第二次分離)60min，上層為再生的有機相，下層水相即為利福霉素SV鈉溶液，所得上層有 機相返回制乳系統循環使用，將下層利福霉素SV鈉溶液分離出來至濃縮釜內濃縮結晶，將 晶體經水洗滌后放料于離心機中過濾20min出料，稱重后送交濕品烘箱于80°C恒溫干燥 120min，確保干燥失重在合格范圍內，收料，得產品260g，含量96%，水份3.83%。
[0036] 實施例2
[0037] 1)提取。以傳統工藝的發酵液為起點，發酵液與20KG在乳化釜內獲得的所述W/0型 乳狀液膜栗入萃取裝置，25°C~30°C提取時間為45min。
[0038]所述乳狀液由30KG有機相與15KG內水相在高速剪切乳化機在3500轉/分的轉速下 混勻制備成W/0型乳狀液膜;其中，有機相為表面活性劑、膜溶劑和載體組成，內水相為15% (m/m)氫氧化鈉溶液;正己烷質量37.6KG，表面活性劑L-l 13B質量1.2KG，TBP質量1.2KG。
[0039] 2)-次分離:將上述經提取后混合液于分離釜內靜置分層60min，在重力作用下使 混合液得以分離，上層為負載乳狀液，下層為廢母液;上層進入破乳系統，下層廢母液(廢發 酵液)可根據其中雜質成分斟酌循環利用。
[0040] 3)靜電破乳:將上述分離獲得負載萃取相于破乳釜內在1~2KV高壓電場作用下破 乳，破乳40min，將負載油相中的有機相和提取獲得利福霉素SV鈉粗提溶液分離；
[0041] 4)利福霉素SV鈉鹽的獲得：
[0042]將上述分離獲得利福霉素SV鈉粗提溶液靜置分層(實現第二次分離)80min，上層 為再生的有機相，下層水相即為利福霉素SV鈉溶液，所得上層有機相返回制乳系統循環使 用，將下層利福霉素SV鈉溶液分離出來至濃縮釜;將分離獲得下層水相至濃縮釜內濃縮結 晶，將晶體經水洗滌后放料于離心機中過濾20min出料，稱重后送交濕品烘箱于80°C恒溫干 燥120min，確保干燥失重在合格范圍內，收料，得產品270g，含量97%，水份3.5%。
【主權項】
1. 一種利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于:采用由w/ο型乳狀液膜從發酵液中提 取、一次分離、靜電破乳并直接獲得利福霉素 SV鈉。2. 按權利要求1所述的利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于:所述W/Ο型乳狀液膜 由有機相與內水相在高速剪切乳化機作用下混勻制成;其中，內水相與有機相的體積比例 為2:1~4:1。3. 按權利要求2所述的利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于:所述有機相為表面活 性劑、膜溶劑和載體組成，所述膜溶劑、表面活性劑、載體質量比為85~90:9~17:3~6; 所述內水相為質量濃度為10%~25%氫氧化鈉或質量濃度為10%~25%碳酸氫鈉溶 液。4. 按權利要求3所述的利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于:所述表面活性劑為聚 胺類表面活性劑L-113A或L-113B中的一種，膜溶劑為磺化煤油、石油醚、正己烷中的一種； 載體為N263、TBP、乙酸丁酯中的一種。5. 按權利要求2所述的利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于:所述高速剪切乳化機 轉速3000r/min ~4500r/min，乳化時間為 20min ~60min。6. 按權利要求1所述的利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于： 1) 提取：以傳統工藝的發酵液為起點，調節發酵液pH值至2.5~4.5，向發酵液中投入所 述W/Ο型乳狀液膜，而后一并置于萃取爸內在25 °C~40 °C提取30min~60min;其中，乳狀液 膜與發酵液體積比為1:5~1:20; 2) -次分離:上述提取后混合液轉入分離釜中靜置分層，在重力作用下使混合液得以 分離，上層為負載乳狀液，下層為廢母液； 3) 靜電破乳:將上述分離獲得負載乳狀液于破乳釜內在高壓電場作用下破乳，破乳30 ~60min，將負載乳狀液中的有機相和利福霉素 SV鈉溶液得以分離； 4) 利福霉素 SV鈉鹽的獲得:將上述分離獲得的混合溶液靜置分層，上層為再生的有機 相，下層水相即為利福霉素 SV鈉溶液，將獲得下層水相分離至濃縮釜內濃縮結晶、洗滌過 濾、干燥得利福霉素 SV鈉。7. 按權利要求6所述的利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于:所述步驟3)經靜電破 乳所得上層有機相返回乳化釜內循環使用。8. 按權利要求6所述的利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于:所述步驟2)和4)靜置 分層時間為60~120min。9. 按權利要求6所述的利福霉素 SV鈉鹽的生產工藝，其特征在于:所述獲得下層水相分 離至濃縮釜內濃縮結晶，再將晶體經水洗滌后放料于離心機中過濾20~40min出料，而后于 80 °C恒溫干燥60~120min得利福霉素 SV鈉。
【專利摘要】本發明涉及一種原料藥物的生產工藝，具體涉及一種利福霉素SV鈉鹽的生產新工藝。采用由W/O型乳狀液膜從發酵液中提取并直接生成利福霉素SV鈉。本發明生產工藝所得產品含量90～97％，水份2.6％～5％。本發明工藝流程短，三廢產生量少，原料消耗低，有效提高利福霉素SV鈉生產收率，克服了現有工藝的工藝流程長、雜質含量高及收率低問題。對于促進行業發展具有十分重要的意義，具有良好的工業化應用前景。
【IPC分類】C07D498/08
【公開號】CN105713010
【申請號】CN201610236536
【發明人】劉艷, 蒲愛軍, 李鵬, 孫宇明, 張源
【申請人】沈陽化工研究院有限公司, 沈陽化工研究院設計工程有限公司