一種富馬酸盧帕他定的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種富馬酸盧帕他定的制備方法。 技術背景
[0002]富馬酸盧帕他定（Rupatadine fumaratel)，化學名為8_氯_6,11-二氫 [(5-甲基-3-吡啶基）甲基]-4-哌啶亞基]-5H-苯并[5,6]環庚烷并[l，2-b]吡啶富馬酸鹽， 是西班牙Uriach制藥公司研制的，具抗組胺和血小板活化因子(PAF)雙重作用的抗過敏藥 物，適應癥為季節性和常年性過敏性鼻炎。富馬酸盧帕他定的化學結構式如下：
[0004]在《盧帕他定的合成》（辛水波，中國新藥雜志，2005年）中公開了一種富馬酸盧帕 他定的合成路線，具體為：
[0006] 該方法的缺點在于：用NBS對3，5-二甲基吡啶進行自由基溴代，該反應選擇性比較 低，在下一步進行縮合時，容易產生多個雜質，分離難度較大，影響產品質量，收率較低，不 適于工業化生產。
[0007] 另在《富馬酸盧帕他定的合成》（陳建華，中國醫藥工業雜志，2007)中也開工了一 種富馬酸盧帕他定的合成路線，具體為：
[0008]
[0009] 該方法的缺點在于:在DCC和H0BT的作用下，使地洛他定與5-甲基煙酸縮合，DCC反 應后產生難以除去的DCU，分離難度大。在下一步還原中使用了三氯氧磷，該反應三廢較多， 對環境污染較大，不適于工業化生產。
[0010] 另外，Synthetic Communications，38( 1 )，122-127; 2008中也提到一種富馬酸盧 帕他定的合成方法，具體在于：
[0012] 該方法的缺點在于:在反應中使用了四氫鋁鋰，反應溫度在-70~_75°C以下，危險 性大，且反應條件苛刻，不適于工業化生產。
【發明內容】
[0013] 為克服上述技術問題，本發明的目的是提供一種富馬酸盧帕他定的制備方法，該 制備方法反應選擇性好，產品純度高，收率高，無苛刻條件，精制后即可達到單雜均小于 0.1%，更適于工業化大生產。
[0014] 為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：
[0015 ] -種式(VII)所示的富馬酸盧帕他定的制備方法，該制備方法包括如下步驟：
[0016] (1)以式(I)所示的5-甲基煙酸為原料，在甲醇與催化劑的存在下反應得到相應的 式(II)化合物；
[0018] (2)式(II)化合物在還原劑與溶劑的存在下反應得到相應的式(III)化合物；
[0020] (3)式(III)化合物在溴化劑與溶劑的存在下反應得到相應的式(IV)化合物；
[0022] (4)式(IV)化合物與地洛他定(V)在縛酸劑與溶劑的作用下進行縮合，得到盧帕他 定(VI);
[0024] (5)盧帕他定（VI)在富馬酸與溶劑的存在下反應得到相應的富馬酸盧帕他定 (VII)；
[0026]進一步，所述的步驟（1)中，所述催化劑選自氯化亞砜、硫酸、對甲苯磺酸中的一 種;最優選為氯化亞砜;所述的步驟(2)中，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種； 最優選為硼氫化鈉;所述的步驟(3)中，所述溴化劑選自三溴化磷、溴素、溴化氫水溶液中的 一種;最優選為溴化氫水溶液;所述的步驟(4)中，所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺 中的一種;最優選為三乙胺。
[0027] 進一步，所述的步驟(2)中，所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種;最優選 為甲醇;所述的步驟(3)中，所述溶劑選自甲苯、二甲苯中的一種;最優選為甲苯;所述的步 驟(4)中，所述溶劑選自N，N_二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷中的一種;最優選為二氯甲烷。
[0028] 進一步，所述的步驟(2)中，式（II)化合物與還原劑的投料摩爾比為1:1.5~4;所 述的步驟(3)中，式(III)化合物與溴化劑的投料摩爾比為1:1.2~20;所述的步驟(4)中，地 洛他定(V)與式（IV)化合物的投料摩爾比為1:1~1.5;所述的步驟(5)中，式(VI)化合物與 富馬酸的投料摩爾比為1:1~1.5;反應完全后，反應混合物冷卻至室溫過濾、干燥、精制得 到式(VII)化合物。
[0029] 進一步，所述的步驟(1)中，反應在0°C~溶劑的回流溫度范圍內進行，優選反應溫 度為室溫~溶劑的回流溫度，最優反應溫度是溶劑的回流溫度;所述的步驟(2)中，反應溫 度為室溫~溶劑的回流溫度范圍內進行，優選反應溫度是溶劑的回流溫度;所述的步驟(3) 中，反應在溶劑的回流溫度進行;所述的步驟(4)中，反應在0°C~溶劑的回流溫度范圍內進 行，優選反應溫度為〇°C~室溫，最優反應溫度是室溫;所述的步驟(5)中，反應在室溫~溶 劑的回流溫度范圍內進行，最優反應溫度是溶劑的回流溫度，反應完全后，反應混合物冷卻 至室溫過濾、干燥、精制得到式(VII)化合物。
[0030] 本發明具有反應選擇性好，產品純度高，收率高，無苛刻條件，精制后即可達到單 雜均小于0.1 %，更適于工業化大生產等特點。
【具體實施方式】
[0031] 下面將通過具體實施例對本發明做進一步的說明，給出本發明的實施細節，但是 并不是旨在限定本發明的保護范圍。
[0032] 一種式(VII)所示的富馬酸盧帕他定的制備方法，該制備方法包括如下步驟：
[0033] (1)以式(I)所示的5-甲基煙酸為原料，在甲醇與催化劑的存在下反應得到相應的 式(II)化合物；
[0035] (2)式(II)化合物在還原劑與溶劑的存在下反應得到相應的式(III)化合物；
[0037] (3)式(III)化合物在溴化劑與溶劑的存在下反應得到相應的式(IV)化合物；
[0039] (4)式(IV)化合物與地洛他定(V)在縛酸劑與溶劑的作用下進行縮合，得到盧帕他 定(VI);
[0041 ] (5)盧帕他定（VI)在富馬酸與溶劑的存在下反應得到相應的富馬酸盧帕他定 (VII)；
[0043]本發明所述的步驟(1)中，所述催化劑選自氯化亞砜、硫酸、對甲苯磺酸中的一種； 最優選為氯化亞砜;所述的步驟(2)中，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種;最優 選為硼氫化鈉;所述的步驟(3)中，所述溴化劑選自三溴化磷、溴素、溴化氫水溶液中的一 種;最優選為溴化氫水溶液;所述的步驟(4)中，所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中 的一種;最優選為三乙胺。
[0044]本發明所述的步驟(2)中，所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種;最優選為 甲醇;所述的步驟(3)中，所述溶劑選自甲苯、二甲苯中的一種;最優選為甲苯;所述的步驟 (4)中，所述溶劑選自N，N_二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷中的一種;最優選為二氯甲烷。本 發明所述的步驟(2)中，式（II)化合物與還原劑的投料摩爾比為1:1.5~4;所述的步驟(3) 中，式(III)化合物與溴化劑的投料摩爾比為1:1.2~20;所述的步驟(4)中，地洛他定(V)與 式(IV)化合物的投料摩爾比為1:1~1.5;所述的步驟(5)中，式(VI)化合物與富馬酸的投料 摩爾比為1:1~1.5;反應完全后，反應混合物冷卻至室溫過濾、干燥、精制得到式(VII)化合 物。
[0045] 本發明所述的步驟（1)中，反應在0°C~溶劑的回流溫度范圍內進行，優選反應溫 度為室溫~溶劑的回流溫度，最優反應溫度是溶劑的回流溫度;所述的步驟(2)中，反應溫 度為室溫~溶劑的回流溫度范圍內進行，優選反應溫度是溶劑的回流溫度;所述的步驟(3) 中，反應在溶劑的回流溫度進行;所述的步驟(4)中，反應在0°C~溶劑的回流溫度范圍內進 行，優選反應溫度為〇°C~室溫，最優反應溫度是室溫;所述的步驟(5)中，反應在室溫~溶 劑的回流溫度范圍內進行，最優反應溫度是溶劑的回流溫度;反應完全后，反應混合物冷卻 至室溫過濾、干燥、精制得到式(VII)化合物。
[0046] 實施例一：
[0047] 將5-甲基煙酸20g加入甲醇100mL中，20~30 °C下滴加氯化亞砜22mL，滴加完畢后 升溫回流，攪拌2-3小時，濃縮，加入水50mL，溶解后用氨水調pH至8~9,乙酸乙酯萃取 (250mLX 2)，合并有機相，飽和食鹽水1 OOmL洗，有機層干燥，濃縮得化合物（II)21.1 g，收率 95.5%;熔點：44 ~45°C;ESI-MS:m/z 151.95([M+H] + )。
[0048] 實施例二：
[0049] 將化合物（II) 10g加入甲醇100mL中，溶解后加入硼氫化鈉8.8g，升溫至55 °C反應 lh，冷卻至室溫，濃縮，加入水1 OmL，攪拌30分鐘，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取（50mL X 2)兩 次，合并有機層，飽和氯化鈉50mL洗，有機層干燥，濃縮得化合物（III)7.5g。收率92.1 % ; MS-ESI(m/z)：124(M)+〇 [0050] 實施例三：
[0051 ] 將化合物（II )5g加入甲醇25mL中，溶解后加入硼氫化鈉2.2g，升溫至回流反應lh， 冷卻至室溫，濃縮，加入水5mL，攪拌30分鐘，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(25mL X 2)，合并有 機層，飽和氯化鈉25mL洗，有機層干燥，濃縮得化合物（III)3.5g。收率86.2%。
[0052] 實施例四：
[0053]在帶分水器的反應裝置中，將化合物（Ill)lOg溶于40%氫溴酸溶液100mL中，加入 甲苯50mL，攪拌下升溫至回流，反應時分出分水器中的水，直至不再分出水為止，濃縮，加入 丙酮50mL攪拌1小時，過濾，干燥得化合物（IV) 18.3g。收率85.1 % ;熔點：158~159°C JS-ESI(m/z):185.95([M-HBr]+)。
[0054] 實施例五：
[0055]在帶分水器的反應裝置中，將化合物（III)5g溶于40%氫溴酸溶液30mL中，加入甲 苯50mL，攪拌下升溫至回流，反應時分出分水器中的水，直至不再分出水為止，濃縮，加入丙 酮25mL攪拌1小時，過濾，干燥得化合物（IV)7? 2g。收率67? 1 %。
[0056]實施例六：
[0057] 將地洛他定(V)5g溶解于二氯甲烷50mL中，加入三乙胺5.5mL，降溫至0~5°C，分批 加入化合物（IV)5.3g，控制溫度低于10°C，加料完畢后，氮氣保護下升至室溫，攪拌2~3小 時，過濾，濾餅10mL二氯甲烷洗，合并濾液后，飽和磷酸二氫鉀溶液洗(30mL X 3)，飽和食鹽 水洗(30mL X 2)，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后得盧帕他定(VI) 5.76g，收率69.2 % ;MS-ESI (m/z)：416(M)+〇 [0058] 實施例七：
[0059] 將地洛他定(V)10g溶解于二氯甲烷100mL中，加入三乙胺14mL，降溫至0~5°C，分 批加入化合物（IV)17g，控制溫度低于10°C，加料完畢后，氮氣保護下升至室溫，攪拌2~3小 時，過濾，濾餅lOmL二氯甲烷洗，合并濾液后，飽和磷酸二氫鉀溶液洗(50mL X 3)，飽和食鹽 水洗(50mL X 2)，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后得盧帕他定(VI) 12.94g，收率61.6 %。
[0060]實施例八：
[〇〇611 將盧帕他定(VI) 12.6g與乙酸乙酯30mL混合，升溫回流溶解。將3.5g富馬酸加入 50ml甲醇中，回流溶解，將富馬酸甲醇溶液加入上述盧帕他定的乙酸乙酯溶液中，會留下攪 拌1小時，自然冷卻至室溫后，降溫至〇~5°C析晶2小時，過濾，得白色固體產物，60°C減壓干 燥4小時，得富馬酸盧帕他定(￥11)13.2 8，收率81.9%;熔點：200~201°(：肩3431(111/2) :416 (M)+-C4H404〇
【主權項】
1. 一種式(VII)所示富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步 驟： (1) 以式（I)所示的5-甲基煙酸為原料，在甲醇與催化劑的存在下反應得到相應的式 (II)化合物；(2) 式(II)化合物在還原劑與溶劑的存在下反應得到相應的式(III)化合物；II 111 (3) 式(III)化合物在溴化劑與溶劑的存在下反應得到相應的式(IV)化合物； Hi· (4) 式（IV)化合物與地洛他定(V)在縛酸劑與溶劑的作用下進行縮合，得到盧帕他定 (VI);(5) 盧帕他定(VI)在富馬酸與溶劑的存在下反應得到相應的富馬酸盧帕他定(VII);2. 如權利要求1所述的富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于： 所述的步驟(1)中，所述催化劑選自氯化亞砜、硫酸、對甲苯磺酸中的一種； 所述的步驟(2)中，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種； 所述的步驟(3)中，所述溴化劑選自三溴化磷、溴素、溴化氫水溶液中的一種； 所述的步驟(4)中，所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中的一種。3. 如權利要求1所述的富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于： 所述的步驟(2)中，所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種； 所述的步驟(3)中，所述溶劑選自甲苯、二甲苯中的一種;最優選為甲苯； 所述的步驟(4)中，所述溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷中的一種。4. 如權利要求1所述的富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于： 所述的步驟(2)中，式(II)化合物與還原劑的投料摩爾比為1:1.5~4; 所述的步驟(3)中，式(III)化合物與溴化劑的投料摩爾比為1:1.2~20; 所述的步驟(4)中，地洛他定(V)與式(IV)化合物的投料摩爾比為1:1~1.5; 所述的步驟(5)中，式(VI)化合物與富馬酸的投料摩爾比為1:1~1.5。5. 如權利要求1所述的富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于： 所述的步驟(1)中，反應在〇 °C~溶劑的回流溫度范圍內進行； 所述的步驟(2)中，反應在室溫~溶劑的回流溫度范圍內進行； 所述的步驟(3)中，反應在溶劑的回流溫度進行； 所述的步驟(4)中，反應在0°C~溶劑的回流溫度范圍內進行； 所述的步驟(5)中，反應在室溫~溶劑的回流溫度范圍內進行。
【專利摘要】一種式(VII)所示的富馬酸盧帕他定的制備方法，該制備方法包括如下步驟：(1)以5?甲基煙酸為原料，在甲醇與催化劑的存在下反應得到相應的式(II)化合物；(2)式(II)化合物在還原劑與溶劑的存在下反應得到相應的式(III)化合物；(3)式(III)化合物在溴化劑與溶劑的存在下反應得到相應的式(IV)化合物；(4)式(IV)化合物與地洛他定(V)在縛酸劑與溶劑的作用下進行縮合，得到盧帕他定(VI)；(5)盧帕他定(VI)在富馬酸與溶劑的存在下反應得到相應的富馬酸盧帕他定(VII)：
【IPC分類】C07D401/14
【公開號】CN105712978
【申請號】CN201610181976
【發明人】湯建拓, 徐承智, 陳丹龍, 張暉, 邵婷婷, 孫友, 虞英民
【申請人】杭州澳醫保靈藥業有限公司