一種含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑結構的吡唑肟醚化合物的制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體設及一種含1-甲基-3-芳基-4-氯化挫結構的化挫目虧酸 化合物及其制備方法和抗惡性腫瘤細胞方面的用途。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是威脅人類健康的Ξ大疾病之一，近年來癌癥的發病率亦呈逐年上升的 趨勢。因此，尋找有效的抗癌藥物和治療方法、是世界醫學界重要的研究課題。
[0003] 化挫衍生物由于具有對癌細胞的良好的抑制活性，在許多抗腫瘤藥物中起著不可 替代的作用。一些含有化挫的藥物如塞來昔布，利莫那班等已經被用于治療許多疾病。早期 已經報道的一系列1-(2'-徑基-3'-芳氧基)-3-芳基-1H-化挫-5-簇酸醋化合物具有優良的 對肺癌細胞生長的抑制活性。
[0004] 化挫目虧衍生物是一類重要的含氮雜環化合物，在抗腫瘤方面發揮著重要作用， 化rk等則比挫朽為母體，對化挫環5位上的取代基進行了替換，合成了化合物A和B，并測試 了它們對癌細胞的毒殺活性。化合物A對腫瘤細胞XF498和肥T15的IC50值分別為0.02yg/mL 和0.01 yg/mL，顯示出較好的抗癌活性。
[0005]
[0006] 因此，為了尋找與發現具有更高抗腫瘤活性的先導化合物，我們W化挫目虧為骨架， 采用活性亞結構拼接的方法，將1-甲基-3-苯基-4-氯-5-氯甲基化挫與化挫朽有機地連接 在一起，期望能夠得到具有良好抗腫瘤作用的新型化挫目虧化合物。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是提供對化pG2腫瘤細胞具有優良抑制作用的一類含1-甲基-3-芳 基-4-氯化挫結構的化挫目虧酸化合物。
[000引本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。
[0009] 本發明還有一個目的是提供上述化合物抗腫瘤細胞方面的用途。
[0010] 本發明目的可通過W下措施達到：
[0011] 本發明所述含1-甲基-3-芳基-4-氯化挫結構的化挫目虧酸化合物，其特征在于具備 如下結構：
[0012]
[0013]
[0014] 該類含1-甲基-3-芳基-4-氯化挫結構的化挫目虧酸化合物制備方法，其特征在于化 合物la~If可通過下列反應合成得到：
[0015]
[0016]
[0017] 其中，中間體Π 的合成參照文獻報道的常規方法（Org. Biomo 1.畑em. 2014，12， 7993-8007)合成得到；中間體虹可參照文獻(J.Agric.Food Chem. 2008,56,10805-10810) 的方法合成得到。
[0018]通式I化合物對腫瘤細胞化pG2表現出較好的抑制作用，具有潛在的抗腫瘤細胞活 性。
【具體實施方式】
[0019] 為了便于對本發明的進一步了解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。運 些實施例僅供敘述而并非用來限定本發明的范圍或實施原則。
[0020] 實施例1:
[0021] 化合物la的合成
[0022]
[0023] 將1 Ommo 1的中間體虹a，12mmo 1的中間體Π a，2Ommo 1碳酸鐘W及25mL干燥的乙臘 加入到反應瓶中，加熱回流反應10小時。停止反應，濾去反應液中的不溶物，濃縮反應液得 到粗產品，柱層析(石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分離得到白色固體產物la，收率58% "iH NMR (400MHz，CDCl3):δ7.83(d，J = 8.4Hz，2H，Ar-H)，7.77(s，lH，CH=N)，7.39(d，J = 8.細z，2H， Ar-H)，6.98~7.02(m，2H，Ar-H)，6.83~6.86(m，2H，Ar-H)，5.04(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，N- CH3)，3.59(s，3H，N-CH3)，2.35(s，3H，CH3).
[0024] 實施例2:
[002引化合物Ib的合成
[0026]
[0027] 將1 Ommo 1的中間體虹a，1 Immo 1的中間體Π b，25mmo 1碳酸鐘W及20血干燥的DMF加 入到反應瓶中，加熱至85°C反應13小時。停止反應，濾去反應液中的不溶物，濃縮反應液得 到粗產品，柱層析(石油酸/乙酸乙醋=20/1)分離得到白色固體產物化，收率55 %。iH NMR (400MHz，CDCl3):S7.83~7.87(m，2H，Ar-H)，7.77(s，lH，CH=N)，7.08~7.12(m，2H，Ar-H), 6.97~7.02(m，2H，Ar-H)，6.83~6.86(m，2H，Ar-H)，5.04(s，2H，Ol2)，3.88(s，3H，N-CH3)， 3.59(s，3H，N-CH3)，2.36(s，3H，CH3).
[002引實施例3:
[0029]化合物I c的合成
[0030]
[0031] 將1 Ommo 1的中間體虹b，13mmo 1的中間體Π a，25mmo 1碳酸飽W及3OmL干燥的乙臘 加入到反應瓶中，加熱回流反應15小時。停止反應，濾去反應液中的不溶物，濃縮反應液得 到粗產品，柱層析(石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分離得到白色固體產物Ic，收率63% "iH NMR (400MHz，CDCl3):δ7.83(d，J = 8.8Hz，2H，Ar-H)，7.76(s，lH，CH=N)，7.38(d，J = 8.細z，2H， Ar-H)，6.82(s，4H，Ar-H)，5.05(s，2H，Ol2)，3.89(s，3H，N-ai3)，3.76(s，3H，0CH3)，3.58(s， 3H，N-CH3)，2.36(s，3H，CH3).
[0032] 實施例4:
[0033] 化合物Id的合成
[0034]
[0035] 將1 Ommo 1的中間體虹b，12mmo 1的中間體Π b，2Ommo 1碳酸鋼W及20mL干燥的DMS0 加入到反應瓶中，加熱至90 °C反應18小時。停止反應，濾去反應液中的不溶物，濃縮反應液 得到粗產品，柱層析（石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分離得到白色固體產物Id,收率60% NMR(400MHz，CDCl3):S7.83~7.86(m，2H，Ar-H)，7.76(s，lH，CH=N)，7.09~7.13(m，2H，Ar- H)，6.82(s，4H，Ar-H)，5.06(s，2H，Ol2)，3.89(s，3H，N-CH3)，3.76(s，3H，〇ai3)，3.59(s，3H， N-CH3)，2.36(s，3H，CH3).
[0036] 實施例5:
[0037] 化合物le的合成
[00；3 引
[0039] 將1 Ommo 1的中間體虹C，12mmo 1的中間體Π a，20mmo 1碳酸鋼W及2 5血干燥的DMF加 入到反應瓶中，加熱至75°C反應16小時。停止反應，濾去反應液中的不溶物，濃縮反應液得 到粗產品，柱層析(石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分離得到白色固體產物le，收率53% "iH NMR (400MHz，CDCl3):S7.83(d，J = 8.8Hz，2H，Ar-H)，7.77(s，lH，CH=N)，7.38~7.42(m，4H，Ar- H)，6.77(d J = 9.2Hz，2H，Ar-H)，5.04(s，2H，CH2)，3.88(s，3H，N-〇l3)，3.58(s，3H，N-CH3)， 2.35(s，3H，CH3).
[0040] 實施例6:
[0041] 化合物If的合成
[0042]
[0043] 將1 Ommo 1的中間體虹C，13mmo 1的中間體Π b，26mmo 1碳酸鐘W及2OmL干燥的乙臘 加入到反應瓶中，加熱回流反應12小時。停止反應，濾去反應液中的不溶物，濃縮反應液得 到粗產品，柱層析(石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分離得到白色固體產物If,收率51% "iH NMR (400MHz，CDCl3):S7.83~7.87(m，2H，Ar-H)，7.78(s，lH，CH=N)，7.41(d，J = 9.2Hz，2H，Ar- H)，7.09~7.13(m，2H，Ar-H)，6.78(d，J = 9.2Hz，2H，Ar-H)，5.04(s，2H，CH2)，3.88(s，3H，N- CH3)，3.58(s，3H，N-CH3)，2.36(s，3H，CH3).
[0044] 實施例7:
[0045] 樣品對腫瘤細胞的活性篩選
[0046] 采用四甲基氮挫藍比色法（MTT)體外抗腫瘤試驗。供試對象為人肝癌細胞株 化pG2。取處于指數生長期狀態良好的細胞一瓶，加入0.25%膜蛋白酶消化，使貼壁細胞脫 落，制成每毫升含2X104~4X104個細胞的懸液。取細胞懸液接種于96孔板上，每孔180yL， 置恒溫C〇2培養箱中培養24小時。換液，加入受試化合物Ia-If(化合物用二甲基亞諷溶解后 用PBS稀釋，受試化合物濃度為25X 1〇-6)，每孔2化L，培養48小時。將MTT加入96孔板中，每孔 2化L，培養箱中反應4小時。吸去上清液，加入二甲基亞諷，每孔15化L，平板搖床上振搖5分 鐘。用酶聯免疫檢測儀在波長為570nm處測定每孔的吸收度，計算細胞抑制率。實驗結果如 表1所示。細胞抑制率=(陰性對照組0D值-受試物組0D值)/陰性對照組0D值X 100%。W簡 化概率單位法計算出半數抑制濃度IC50值。
[0047] 表1. la-If的細胞毒性數據（1C日日，μΜ)
[0050] 試驗結果發現，所合成的化合物la-If對人肝癌細胞株化pG2均具良好的抑制作 用，其中化合物la的抗腫瘤活性最好，其IC50值為Ο.ΟΙμΜ，具有進一步研究的價值。為今后繼
[004引
[0049] 續從事具有抗腫瘤作用的化挫朽衍生物的研究提供了重要實驗數據。
【主權項】
1. 一種含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑結構的吡唑肟醚化合物，其特征在于具備如下結 構：D「it 〇2. -種含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑結構的吡唑肟醚化合物的制備方法，其特征在于權 利要求書1所示的化合物la~If通過如下反應合成得到：3.如權利要求1所示的化合物在抗腫瘤細胞方面的用途，其特征在于:所述含l-甲基-3-芳基-4-氯吡唑結構的吡唑肟醚化合物化合物對腫瘤細胞HepG2表現出較好的抑制作用， 具有潛在的抗腫瘤細胞活性。
【專利摘要】本發明涉及一種含1?甲基?3?芳基?4?氯吡唑結構的吡唑肟醚化合物(Ⅰ)及其制備方法和應用。以含吡唑肟(Ⅱ)與1?甲基?3?芳基?4?氯?5?氯甲基吡唑(Ⅲ)縮合得到。所述含1?甲基?3?芳基?4?氯吡唑結構的吡唑肟醚化合物(Ⅰ)對腫瘤細胞HepG2具有良好的抑制作用，該化合物可用于制備抗腫瘤作用的藥物。
【IPC分類】C07D231/20, A61P35/00
【公開號】CN105712932
【申請號】CN201610131294
【發明人】戴紅, 石玉軍, 葛書山, 何海兵, 王昌富, 曹琳, 葉林玉, 王榮晨
【申請人】南通大學