一種治療轉移性腫瘤的化合物及其用圖
【技術領域】
[0001 ]本發明設及一種治療轉移性腫瘤的化合物及其用途。
【背景技術】
[0002] 聚腺巧酸二憐酸核糖轉移酶(PARP)是近幾年治療癌癥的新型祀點。PARP抑制劑通 過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、促進腫瘤細胞發生調亡，從而可增強放療W及燒化劑和銷類 藥物化療的療效。運種藥物利用遺傳性乳腺癌的"致命弱點"展開攻擊。運一弱點由被稱之 為"BRCA1"的基因缺陷所致，限制了癌細胞修復受損DNA的能力。除了可提高化療藥的療效 夕h PARP抑制劑作為單藥對BRCA突變的患者也有效。BRCA突變的患者基因重組功能已經缺 失，再通過PARP抑制劑抑制DNA的修復，則可W通過雙重作用殺死腫瘤細胞，初步臨床研究 中已證實運一理論假設。PARP抑制劑不僅與BRCA1或BRCA2突變可產生協同作用，也可能與 許多還未發現的基因突變也存在協同殺傷作用。
[0003] ve 1 i par化是一種新型高選擇抑制PARP的苯并咪挫類化合物，體內外實驗表明本 品具有顯著的抑制PARP活性的作用。在治療轉移性乳腺癌、結腸癌、轉移性黑色素瘤和腦腫 瘤方面已取得顯著的效果，其與替莫挫胺聯用治療乳腺癌的研究即將進入III期臨床。許 多新型的ve 1 i par ;? b被研究與應用(例如，徐秀春，石玉等，新型PARP抑制劑ve 1 i par i b，現代 藥物與臨床，2013，28(1) :69-73。
[0004] 但是，對于veliparib類藥物的研究還處于探索階段，因此在veliparib的結構基 礎上研發一種能有效治療腫瘤的新藥，尤為重要。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一種治療轉移性腫瘤的化合物及其用途。
[0006] 本發明提供式I所示的化合物：
式I 其中，R1-R8分別獨立選自H、D、C1-C3的烷基或部分気代烷基。
[0007] 進一步地，所述R1-R8分別獨立選自H、D、C1-C3的烷基或部分気代烷基。
[000引進一步地，所述R1-R8中至少一個是気。
[0009] 本發明還提供了式I所示化合物在制備治療轉移性腫瘤藥物中的用途。
[0010] 進一步地，所述藥物是PARP抑制劑類藥物。
[0011] 進一步地，所述藥物是治療子宮癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤或乳腺癌的藥物。
[0012] 進一步地，所述藥物是治療前列腺癌、結腸癌或煩內腫瘤的藥物。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發明作進一步闡述，但本發明并不局限于此。
[0014] 下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法;所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業途徑獲得。
[0015] 本發明治療轉移性腫瘤的化合物選自W下任一化合物：
向500mLS口瓶中加入N，N-二甲基甲酯胺（DMF)80ml，2,3-二氨基苯甲酸（9.1g， eOmmol)，攬拌，恒壓滴液漏斗滴加二氯亞諷lOg，滴加完畢后加熱到30°C過夜，然后升溫至 50°C，滴加氨水水溶液75g，反應化，加入水100ml，攬拌化，冷卻至室溫過夜，過濾產品并用 500ml水洗涂5次，50ml異丙醇洗涂1次，室溫真空干燥得粗品5.6g。質譜：152.2(M+H+)。
[0016] 實施例2:2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺的合成
向50ml Schlenk管中加入重水20血，2，3-二氨基苯甲酯胺2g，碳酸氨鐘3g，再加入鈕碳 50mg，氨氣置換氣體Ξ次。100°C水浴加熱72h，堿性反向柱柱層析純化得目標產物1.3g，收 率 65%。質譜：154.2(M+H+)。
[0017] 實施例3:化合物Cl的合成
向100ml的Ξ口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加2-甲基 咪挫(0.95g，1 Immol)，硫粉(3.2g，lOOmmol)，170°C下攬拌化，冷卻后加入二氯甲燒60ml溶 解，硅膠拌樣濃縮，硅膠色譜柱，柱層析分離得到目標產物0.21g，收率9%。質譜:234.1 (M+H + )〇1h NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, 曲-H)，5.43 (s, IH,化-H)，2.60 (m, 2H，-CH2-)， 2.52 (m, 2H，-CH2-)。： 實施例4:化合物C2的合成
向100ml的Ξ 口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加2-甲基- 4，4-二気代咪挫（0.95g，1 Immol)，硫粉(3.2g，lOOmmol)，170°C下攬拌化，冷卻后加入二氯 甲燒60ml溶解，硅膠拌樣濃縮，硅膠色譜柱，柱層析分離得到目標產物0.18g，收率7.6%。質 譜：236.2(M+H+)〇1h NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, Ph-H) ， 5.52 (S, 1H, 化-H)，2.58 (m, 2H，-CH2-)。
[0018] 實施例5:化合物C3的合成
向100ml的Ξ口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加入2-甲 基-4,4,5,5-四気代咪挫(0.95旨，11111111〇1)，硫粉(3.2旨，100111111〇1)，170°(：下攬拌化，冷卻后加 入二氯甲燒60ml溶解，硅膠拌樣濃縮，硅膠色譜柱，柱層析分離得到目標產物0.12g，收率 5〇/〇。質譜：238.2(M+H+)</H NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, 化-H)，5.45 (S, IH,化-H)。
[0019] 實施例6:化合物C4的合成
向100ml的立口瓶中加入2，3-二氨基苯甲酯(3.2g，20mmol)，加入2-甲基-4，4，5，5-四 気代咪挫（0.95g，llmmol)，硫粉（3.2g，100mmol)，17(rC下攬拌6h，冷卻后加入二氯甲燒 60ml溶解，硅膠拌樣濃縮，硅膠色譜柱，柱層析分離得到目標產物0.12g，收率5%。質譜： 236.2(Μ+Η+)</Η NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H,陸-H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz，IH,曲-H)，7.63 (d, J = 8.8 Hz, IH, =CH-)，5.72 (s, IH,化- H)〇
[0020] W下通過實驗例具體說明本發明的化合物在治療轉移性腫瘤中的用途及其有益 效果。
[0021] 實驗例a:本發明化合物的藥代動力學 兔子10只，體重化g-1.化g。實驗前禁食24h，自由飲水。分別灌胃5mg/mg各受試化合物， 化合物均W 5%DMS0、5%吐溫-80、90%的0.5%CMC-Na配制，給藥體積為10血/kg。給藥后化統一 進食。于給藥后0.25，0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,12,和2地，每個時間點隨機選取3只兔子，在W 上設定的時間點于耳緣靜脈取靜脈血0.5mL，置于抓TA試管中，12000巧m離屯、lOmin，分離血 漿，密封保存于-20°C冰柜中。用移液槍去100化血清到干凈的離屯、管中，加入乙臘(C曲CN) 稀釋，并離屯、。取離心液用LC-MS檢測藥物濃度，結果見表1。
[0022] 表1結果表明，本發明化合物的藥峰濃度高、藥物吸收度較好，消除半衰期優于 ve 1 ipar ib，可W提高臨床使用的藥效，降低給藥頻次。
[0023] 實驗例b:體外活性實驗 在含有50mM Tris(抑為8.0)，lmM DTT和4 ml MgCh緩沖溶液中進行酶活性測定。PARP 反應包含1.5 ym[3M]-NAD+( 1.6yCi/mmol)，200nM生物素組蛋白H1，200nM slDNA，及InM PARP或4nM PARP-2酶。在加有10化L反應液的96孔板上進行SPA檢測。在50uL含有PARP和DNA 的2X酶液混合物中加入50化2XNAD+基底混合物，反應開始。加入15化L 1.5mM本甲酯胺 反應停止。170化反應終止液轉移到鏈霉親和素包被的閃烙鍛層上，溫育1小時，用微型板塊 閃爍計數器計數。Ki數據由在不同濃度下受試化合物抑制率曲線確定。
[0024] 本發明化合物的體外活性
從表中可W得出結論本發明的化合物對PARP酶具有良好的抑制能力，其中化合物C2優 于對照藥品Ve 1 i par i b。
[0025]綜合實驗數據表明，本發明制備的化合物藥峰濃度高、藥物吸收度較好，可W作為 PARP抑制劑，具抗腫瘤活性，尤其對轉移性胃癌、肺癌、列腺癌、結腸癌或煩內腫瘤等具有良 好的治療活性，為臨床用藥提供了新選擇。
【主權項】
1. 式I所示的化合物：式I 其中，R1-R8分別獨立選自H、D、C1-C3的烷基或部分氘代烷基。2. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R1-R8分別獨立選自Η、D、C1-C3的烷 基或部分氘代烷基。3. 根據權利要求1或2所述的化合物，其特征在于:所述R1-R8中至少一個是氘。4. 權利要求1~3任意一項所述的化合物在制備治療轉移性腫瘤藥物中的用途。5. 根據權利要求4所述的用途，其特征在于:所述藥物是PARP抑制劑類藥物。6. 根據權利要求4或5所述的用途，其特征在于:所述藥物是治療子宮癌、肺癌、胃癌、黑 色素瘤或乳腺癌的藥物。7. 根據權利要求4或5所述的用途，其特征在于:所述藥物是治療前列腺癌、結腸癌或顱 內腫瘤的藥物。
【專利摘要】本發明公開了一種治療轉移性腫瘤的化合物及其用途，如式I所示的化合物，其中，R1?R8分別獨立選自H、D、C1?C3的烷基或部分氘代烷基。該化合物是在veliparib結構的基礎上研發出的一種治療轉移性腫瘤的新藥，可有效抑制PARP的活性。該化合物可作為治療子宮癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、結腸癌或顱內腫瘤的藥物。式I。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/4184, C07D235/04
【公開號】CN105712937
【申請號】CN201610106954
【發明人】李健
【申請人】李健