一種冰片酯基卟啉衍生物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種冰片酯基卟啉衍生物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 卟啉是一類由四個吡咯環通過次甲基相連形成的大共輒含氮雜環化合物。動植 物中存在著卟啉化合物，如葉綠素和血紅素等。它不僅具有獨特的生理活性，而且與癌細 胞有獨特的親和力，在醫學上作為抗癌光敏劑[Anand S.，Ortel B.J.，Pereira S.P.，et al.Biomodulatory approaches to photodynamic therapy for solid tumors. Cancer Letters 2012, 326,8-16]。卟啉是一種良好的光敏劑，在氧的存在下，卟啉經一定波長的 光照后，可吸收能量并激發出單線態氧而殺死癌細胞。當卟啉聚集在癌變部分時，用某種 波段的光或激光照射病灶，可殺死癌細胞達到治療的目的。例如血卟啉單甲醚HMME-PDT 可以選擇性殺傷K562白血病細胞，有望成為安全有效的白血病骨髓凈化藥物[陳虹霞，顧 瑛，劉凡光等.血卟啉單甲醚-PDT對骨髓基質細胞及K562白血病細胞殺傷效應的初步研 究.中國激光醫學雜志，2005，14(4) :268-268]，N雜卟啉衍生物體外試驗結果表明對乳腺 癌細胞（MDA-MB-213)的光動力治療有較好的療效[Thomas A. P.，Babu P. S. S.，Nair S. A.， et al. mes0-Tetrakis(p-sulfonatophenyl)N-Confused Porphyrin Tetrasodium Salt ： A Potential Sensitizer for Photodynamic Therapy. Journal of Medical Chemistry 2012,55,5110-5120h Pt卟啉衍生物作為熒光探針對細胞中的氧進行熒光成像，使人們直 觀地觀察到 02在細胞內的分布形態[Dmitriev R. I.，Ropiak H. M.，Ponomarev G. V.，et al. Cell-Penetrating Conjugates of Coproporphyrins with Oligoarginine Peptides ： Rational Design and Application for Sensing Intracellular 02. Bioconjugate Chem. 2011，22, 2507-2518 ;Kondrashina A. V.，Dmitriev R. I.，Borisov S.M.，et al. A Phosphorescent Nanoparticle-Based Probe for Sensing and Imaging of(Intra) Cellular Oxygen in Multiple Detection Modalities. Adv. Funct. Mater. 2012,22， 4931-4939]。DPA-取代的三（4-磺酸苯基）卟啉與Zn2+配位后，其熒光強度增強了 10 倍，可用于生物成像中金屬鋅離子的檢測，并可避免生物分子的自體熒光干擾[Zhang X.， Lovejoy K. S.，Jasanoff，A.，et al. Water-Soluble Porphyrins as a Dual-Function Molecular Imaging Platform for MR I and Fluorescence Zinc Sensing. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007,104,10780-10785]。
[0003] 冰片是一種單萜類化合物，具有許多藥理活性及作用，如鎮痛、消炎、抗菌等[國 家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[M].北京化學工業出版社，2010:41]。臨 床上冰片廣泛應用于防治心血管疾病，例如有復方丹參與冰片、川芎與冰片、石菖蒲與冰 片等經典藥。具有開竅醒神、清熱解毒功能，常用于熱病神昏、痙厥、喉痹齒痛、口瘡潰瘍、 目赤等[范曉丹，丘泰球，蘇健裕龍腦制備方法及其藥理藥效研究進展.林產化學與工業 2011，31，122-126]。冰片還可攜多種藥物透過血-腦屏障，使藥物針對靶器官有效地發揮 作用；同時，冰片能改善缺血腦組織能量代謝，提高缺血腦組織內乳酸脫氫酶、三磷酸腺苷 酶的活力，進而減輕腦的缺血后再灌注損傷，如冰片衍生物對大老鼠血管舒張起著衰減作 用[Silva-Filhol J. C. , Oliveiral N. N. P. M. , Areanjo D. D. R. , et al. Investigation of Mechanisms Involved in(-)-Borneol-Induced Vasorelaxant Response on Rat Thoracic Aorta. Basic& Clinical Pharmacology & Toxicology，2011，110,171-177]。另外，龍腦 在中國和東南亞地區廣泛地應用于臨床治療心腦血管疾病和抑制癌細胞生長方面的作用 也正在研究中，目前已研制出多個用于治療直腸癌、宮頸癌、陰道癌、血管癌、惡性淋巴瘤和 治療癌癥疼痛等方面的天然龍腦配伍藥物，并取得不同程度的效果[杜杭根，李宏宇，田勇 冰片聯合順鉑對大鼠C6膠質細胞瘤的治療作用浙江中醫藥大學學報，2010, 34, 35-36]。 近年來，以天然冰片為原料進行化學修飾合成冰片衍生物作為藥物的研究也有一些報道。 例如，水楊酸冰片酯具有良好的抗炎效果 [35]和丹參冰片脂可以減少淀粉樣蛋白的 低聚物和防止細胞毒性及用于治療阿爾茨海默氏病的先導藥物[Han M.，Liu Y.，Zhang B.，et al. Salvianic borneol ester reduces beta-amyloid oligomers and prevents cytotoxicity. Pharmaceutical Biology，2011，49,1008-1013]〇
[0004] 基于冰片的生物活性及藥用價值，將冰片嫁接到卟啉化合物上，促使該類卟啉衍 生物可以更好地在生物醫學領域發揮重要作用，特別是在光動力療法（PDT)領域發揮作 用，這對提高我國生物質資源的應用價值也具有重要意義。通常含冰片基卟啉合成步驟多、 難度大、副產物多、分離比較困難，對此類化合物合成研究較少。
【發明內容】
[0005] 發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供一種冰片酯基卟啉 衍生物。本發明的另一目的是提供一種上述冰片酯基卟啉衍生物的制備方法。
[0006] 技術方案：為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案為：
[0007] 冰片酯基卟啉衍生物，其結構通式如下：
[0010] -種制備上述冰片酯基卟啉衍生物的方法，步驟如下：
[0011] (1)在反應容器中加入對甲酸冰片酯苯甲醛、二吡咯衍生物和催化劑TFA，在氬氣 保護下，以無水DCM作溶劑，在室溫及避光條件下反應14小時，然后加DDQ(2,3-二氯-5， 6-二氰基苯醌）氧化1小時。
[0012] (2)加入適量三乙胺淬滅，減壓蒸除有機溶劑，殘余物經硅膠柱層析分離，再經 CHC13-CH30H重結晶，得到純的化合物。具體化學反應式如下：
[0014] 上述步驟⑴中，對甲酸冰片酯苯甲醛與二吡咯衍生物摩爾比為1 : 1 ;
[0015] 上述步驟（1)中，所述催化劑為三氟化硼?乙醚或三氟乙酸，所述氧化劑為2,3_二 氯-5,6-二氰基-對苯醌或四氯對苯醌；
[0016] 上述步驟（1)中，反應條件為：無水、無氧及室溫條件下反應；
[0017] 上述步驟（2)中，洗脫劑為二氯甲烷-石油醚（60-90)、氯仿；
[0018] 上述步驟⑵中，采用擴散法重結晶；
[0019] 由反應式可見，這一反應為MacDonald法（即[2+2]法）。
[0020] 本發明的有益效果
[0021] 與現有技術相比，本發明的冰片酯基卟啉衍生物制備方法具有的優點有：（1)本 方法可通過改變二吡咯meso位上不同取代基，可制備得到5、15位不同取代基的冰片酯基 卟啉衍生物。（2)本發明采用[2+2]法，反應選擇性好、產率高；還具有操作簡便經濟、污染 少等優點。（3)制備的冰片酯基卟啉衍生物在生物醫學領域有著廣泛應用前景，對提高我國 生物質資源的應用價值具有重要意義。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發明實施例la的ESI-MS譜；
[0023] 圖2為本發明實施例la的核磁共振氫譜；
[0024] 圖3為本發明實施例la的紫外-可見吸收光譜；
[0025] 圖4為本發明實施例lb的ESI-MS譜；
[0026] 圖5為本發明實施例lb的核磁共振氫譜；
[0027] 圖6為本發明實施例lb的紫外-可見吸收光譜；
[0028] 圖7為本發明實施例lc的ESI-MS譜；
[0029] 圖8為本發明實施例lc的核磁共振氫譜；
[0030] 圖9為本發明實施例lc的紫外-可見吸收光譜；
[0031] 圖10為本發明實施例1d的ESI-MS譜；
[0032] 圖11為本發明實施例1d的核磁共振氫譜；
[0033] 圖12為本發明實施例1d的紫外-可見吸收光譜；
[0034] 圖13為本發明實施例le的ESI-MS譜；
[0035] 圖14為本發明實施例le的核磁共振氫譜；
[0036] 圖15為本發明實施例le的紫外-可見吸收光譜；
【具體實施方式】
[0037] 下面結合具體實例對本發明做進一步地解釋，便具體實施事例并不對本發明做任 何限定。
[0038] 用1H-NMR、UV-Vis及ESI MASS表征并證實卟啉衍生物的結構。檢測所用儀器為： Bruker ARX600型核磁共振儀（TMS為內標，氘代氯仿為溶劑），島津UV-3100型紫外-可見 分光光度計（掃描范圍400~800nm，光路狹縫2nm)，美國Thermo ELECTRON CORPORATION 質譜工作站。
[0039] 實施例1
[0040] 5，15-二-(4-苯甲酸冰片酯）卟啉的合成：將二吡咯甲烷（0.293 8,2111111〇1)和 對甲酸冰片酯基苯甲醛（〇. 572g，2mmol)加入250mL三口燒瓶，并加入干燥處理的二氯甲 烷（100mL)進行溶解。氬氣保護下，逐滴加入TFA(0. 15mL)，在室溫，避光反應14h。后加 入DDQ(0. 454g，2mmol)，撤除氬氣氧化lh，再加入三乙胺（2mL)進行淬滅，反應物減壓旋蒸 除去溶劑，殘留物進行硅膠柱層析分離，后經甲醇和氯仿重結晶后得到產物。產率：25%。 Esi-MS :calcd for C54H55N4048 2 3 . 42, found :823. 42(M+H+)(圖 1) ;1H NMR(600MHz，CDC13) S 10. 38 (br s，2H)，9. 45 (d，J = 4. 20Hz，4H)，9. 09 (d，J = 4. 20Hz，4H)，8. 54 (d，J = 8. 40Hz， 4H)，8. 40(d，J = 7. 80Hz，4H)，5. 38(m，2H)，2. 68(m，2H)，2. 38(m，2H)，1. 95(m，2H)，1. 89(m， 2H)，1. 52 (m，4H)，1. 38 (m，2H)，1. 12 (s，12H)，1. 03 (s，6H)，-3. 09 (br s，2H)(圖 2) ;UV-vis : 408nm，502nm，538nm，578nm，630nm (圖 3) 〇
[0041] 實施例2
[0042] 5,15-二-(4-苯甲酸冰片酯）-10, 20-二（五氟苯基）卟啉的合成：將5-五氟苯 基二吡咯（0. 624g，2mmol)和甲酸冰片酯基苯甲醛（0. 572g，2mmol)加入250ml三口燒瓶， 并加入干燥處理的DCM(lOOmL)進行溶解。氬氣保護下，逐滴加入TFA(0. 15mL)，在室溫，避 光反應1處。后加入000(0.4548,2臟〇1)，撤除氬氣氧化111，再加入三乙胺（21^)進行淬滅， 反應物減壓旋蒸除去溶劑，殘留物進行硅膠柱層析分離，后經甲醇和氯仿重結晶后得到產 物。產率：7. 0%。Esi-MS :calcd for C66H53F1(]N4041155. 39, found :1155. 39(M+H+)(圖 4); 1H NMR(400MHz，CDC13) S 8. 92(dd，J = 4. 80Hz，8H)，8. 49(d，J = 8. 00Hz，4H)，8. 31(d，J = 8. 40Hz，4H)，5. 33 (m，2H)，2. 64 (m，2H)，2. 32 (m，2H)，1. 91 (m，2H)，1. 85 (m，2H)，1. 50 (m，4H)， 1.33(m，2H)，1.08(s，12H)，1.00(s，6H)，-2.86(br s，2H)(圖 5) ;UV-vis:416nm，510nm， 543nm，586nm，642nm (圖 6)。
[0043] 實施例3
[0044] 5，15_二-(4-苯甲酸冰片酯）-10,20_二-(2,6_二氯苯基）卟啉的合成：制 備方法同實施例 1，產率：18. 7 %。Esi-MS :calcd for C66H59C12N4041113. 32, found : 1113.32(M+H+)(圖 7) JH NMR(600MHz，CDC13) S8.86(d，J = 4.80Hz，8H)，8.72(d，J = 4.20Hz，4H)，8.47(d，J = 7.90Hz，4H)，8.35 (d，J = 8.40Hz，4H)，7.75 (m，2H)，5.33 (m， 2H)，2. 65 (m，2H)，2. 34 (m，2H)，1. 92 (m，2H)，1. 86 (m，2H)，1. 49 (m，4H)，1. 35 (m，2H)，1. 09 (s， 12H)，1.01(s，6H)，-2.63(br s，2H)(圖 8) ;UV-vis:419nm，513nm，546nm，589nm，646nm(圖 9) 〇
[0045] 實施例4
[0046] 5,15-二-(4-苯甲酸冰片酯）-10,20_二-(4-硝基苯基）卟啉的合成：制備方 法同實施例 1，產率：19. 6%。Esi-MS :calcd for C66H61N60S1065. 45, found :1065. 45(M+H+) (圖 10) JH NMR (400MHz，CDC13) 5 8.87 (dd，J = 14. 40,4.80Hz，4H)，8.81 (dd，J = 14.40， 4. 40Hz，4H)，8. 66(dt，J = 8. 80,2. 40Hz，4H)，8. 43(dd，J = 10. 00,2. 00Hz ;4H)，8. 40(d， J = 8. 80Hz，4H)，8. 31 (d，J = 8. 80Hz，4H)，5. 33 (m，2H)，2. 63 (m，2H)，2. 32 (m，2H)，1. 90 (m， 2H)，1. 85 (m，2H)，1. 46 (m，4H)，1. 32 (m，2H)，1. 07 (s，12H)，0? 99 (s，6H)，-2. 80 (br s，2H)(圖 11) ;UV-vis :421nm，516nm，551nm，590nm，647nm(圖 12)。
[0047] 實施例5
[0048] 5，15_二-(4-苯甲酸冰片酯）-10,20_二-(4-氰基苯基）卟啉的合成：制備方法 同實施例 1，產率：17. S^isi-MS :calcd for C6SH61N6041025. 47，found :1025. 47(M+H+)(圖 13) ;1H NMR(600MHz，CDC13) S 8. 90(d，J = 4. 20Hz，4H)，8. 80(d，J = 3. 6Hz，4H)，8. 50(d， J = 8. 40Hz，4H)，8. 37(d，J = 8. 40Hz，4H)，8. 32(d，J = 8. 40Hz，4H)，8. 12(d，J = 8. 40Hz， 4H)，5. 34 (m，2H)，2. 66 (m，2H)，2. 33 (m，2H)，1. 90 (m，2H)，1. 87 (m，2H)，1. 47 (m，4H)，1. 34 (m， 2H)，1.09(s，12H)，1.01(s，6H)，-2.83(br s，2H)(圖 14);UV-vis:419nm，515nm，550nm， 589nm，644nm (圖 15)。
【主權項】
1. 一種冰片酯基卟啉衍生物，其特征在于：結構式如下：2. 權利要求1所述一種冰片酯基卟啉衍生物的制備方法，其特征在于，步驟如下： 1) 在反應容器中加入對甲酸冰片酯苯甲醛、二吡咯甲烷衍生物及無水二氯甲烷，在氬 氣保護下室溫攪拌10分鐘；然后在避光條件下，將催化劑三氟乙酸加入，攪拌14小時后再 加入DDQ攪拌1小時。其中，對甲酸冰片酯苯甲醛與二吡咯衍生物摩爾比為1 : 1; 2) 反應液減壓旋干溶劑，黑色殘留物用少量二氯甲烷-石油醚混合溶劑溶解，過硅膠 層析柱，洗脫劑為二氯甲烷-石油醚、二氯甲烷和三氯甲烷，收集第一紫色帶即為粗產品， 再經CHC1 3-CH30H重結晶得到純產物。3. 根據權利要求2所述的的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，反應在室溫、無水、 避光條件進行，且需氬氣保護。4. 根據權利要求2所述的的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，催化劑為三氟乙酸。5. 根據權利要求2所述的的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，對甲酸冰片酯苯甲 醛與二吡咯衍生物摩爾比為1 : 1。6. 根據權利要求2所述的的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，柱層析分離洗脫劑 依次為二氯甲烷-石油醚、二氯甲烷和三氯甲烷。
【專利摘要】本發明公開了一種冰片酯基卟啉衍生物及其制備方法，該冰片酯基卟啉具有式(I)通式，其中，R為H、五氟苯基、2，6-二氯苯基、4-硝基苯基或4-氰基苯基。制備方法為在氬氣保護下，芳醛和二吡咯甲烷衍生物在對催化劑和氧化劑用下通過一步反應生成冰片酯基卟啉衍生物。該制備方法具有反應步驟簡單、反應選擇性好、得率高等優點。
【IPC分類】C07D487/22
【公開號】CN105712999
【申請號】CN201510282298
【發明人】徐海軍, 喻笑笑, 徐莉, 袁雪梅
【申請人】南京林業大學