一種阿比特龍乙酸酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種制備阿比特龍乙酸酯的方法，屬于藥物合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿比特龍乙酸酯（Abiraterone acetate,化學名為17_(3_批陡基）_雄留_4, 16-二烯-30-醇醋酸酯）是由美國centocor oftho公司開發的一種口服有效的雄激素生 物合成抑制劑；其結構如下：
[0003]
[0004] 研究表明，阿比特龍乙酸酯與潑尼松（Prednisone)聯用可以用于對傳統激素治 療耐藥的轉移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特異性抗原水平，也有助于縮小腫 瘤，可延長晚期前列腺癌癥患者的生命。有研究表明，用于抵抗性晚期轉移性前列腺癌癥患 者在進行化療前使用有療效。
[0005] 目前關于阿比特龍乙酸酯的制備方法有以下幾種：
[0006] 世界專利W09509178中，通過去氫表雄酮的成腙和碘代、與二乙基（3-吡啶基）硼 烷發生偶聯反應和乙酰化反應制得阿比特龍乙酸酯。但由于該路線中的偶聯反應時間較 長，能耗較高，反應時間久后產物變雜，且二乙基（3-吡啶基）硼烷價格昂貴，阻礙了大規模 生產。
[0008] 專利US5604213中，利用醋酸去氫表雄酮與三氟甲磺酸酐反應制得活性磺酸酯， 活性磺酸酯再與二乙基-3-吡啶硼烷發生偶聯反應制得阿比特龍乙酸酯。該路線中制備活 性磺酸酯的過程中，原料始終反應不完全，且需要利用到H-NMR監控，且二乙基-3-吡啶硼 烷價格昂貴，不利于工業化生產。
[0010] 在中國專利CN201210078438. 2中，利用醋酸去氫表雄酮成腙，碘代后與吡啶鋅試 劑制備得到阿比特龍乙酸酯，該路線中，制備吡啶鋅試劑操作復雜，且反應條件苛刻，需要 超低溫（_78°C )，無水無氧。不利于工業化生產。
[0012] 綜上所述，目前公開的文獻報道中所涉及的阿比特龍乙酸酯的合成路線，路線長， 成本高，收率低，三廢方面存在很大問題，尤其是如何提高化學選擇性以及提純，對于阿比 特龍乙酸酯原料藥的經濟技術發展具有重要的現實意義。
【發明內容】
[0013] 本發明的在于提供一種新的阿比特龍乙酸酯的制備方法，該制備方法原料易得， 工藝簡潔，經濟環保，質量可控，適合工業化生產。
[0014] 為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：
[0015] -種阿比特龍乙酸酯的制備方法，包括如下步驟：
[0016] a)醋酸去氫表雄酮和3-氯吡啶格氏試劑在乙醚為溶劑時，發生縮合反應，經過脫 水制得阿比特龍乙酸酯粗品；
[0017] B)阿比特龍乙酸酯粗品在甲醇做溶劑，堿性條件下水解，制得17- (3-吡啶基）-雄 甾-4,16-二烯-3 3 -醇；
[0018] c) 17- (3-批陡基）-雄留-4,16--稀-3 P -醇重結晶；
[0019] d) 17-(3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3 3 -醇與乙酰氯反應制得阿比特龍乙酸 酯。
[0020] 所述步驟a)反應的原料醋酸去氫表雄酮和3-氯吡啶格氏試劑的投料摩爾比為 1 : 1-2,優選 1 : 1. 0-1. 1。
[0021] 所述步驟a)反應的溫度為-10°C~20°C，優選0°C。
[0022] 所述步驟a)脫水使用的脫水劑以伯吉斯試劑為佳。
[0023] 所述步驟b)堿性條件下水解的堿性為無機堿，優選碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，優選氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰。
[0024] 所述步驟c)的重結晶溶劑為異丙醇。
[0025] 所述步驟d)的溶劑為二氯甲烷。
[0026] 具體的說，
[0027] -種阿比特龍乙酸酯的制備方法，采用如下步驟：
[0028] 將醋酸去氫表雄酮溶于溶劑乙醚中，降溫至0°C，滴加3-溴吡啶格氏試劑滴畢，升 至室溫反應18h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，除掉溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合并 有機層，除掉二氯甲烷，制得阿比特龍乙酸酯粗品；
[0029] 將阿比特龍乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液，室溫反應2h后過濾， 濾餅用水洗滌至中性，干燥制得17-(3-吡啶基）-雄留-4,16-二烯-3 0 -醇；
[0030] 17_ (3_批陡基）_雄留_4,16_二稀_3 P -醇用異丙醇重結晶；
[0031] 將重結晶后的17_(3_吡啶基）_雄甾-4,16-二烯-30-醇加入二氯甲烷中，加入 適量三乙胺，在加入乙酰氯，升溫回流反應，反應完畢，加水淬滅反應，分液，用二氯甲烷萃 取水層，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用正庚烷打漿，過濾，干燥，即得。
[0032] 技術效果：
[0033] 本發明采用格式試劑反應制得阿比特龍乙酸酯粗品，然后水解得17_(3_吡啶 基）-雄留-4,16-二烯-3 0 -醇，之后加入乙酰氯反應制得阿比特龍乙酸酯純品，反應步驟 短，收率高，純度高達99. 5%以上，終產物中17-(3-吡啶基）-雄留-4,16-二烯-3 0-醇含 量低于0. 1%，而且本發明沒有使用毒性大的原料，且使用的溶劑可以同步回收；本發明操 作簡單，反應條件溫和，設備要求低，易于規模化生產，具有顯著性工業應用價值。
【具體實施方式】
[0034] 現結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但并非限定本發明的范圍。
[0035] 實施例1 :化合物B合成
[0037] 將30g(0. 091mol)化合物A溶于300ml乙醚中，降溫至0 °C，滴加 90. 5g(0. 100mol)3-溴吡啶格氏試劑，滴畢，升至室溫反應18h，0°C下用飽和氯化銨水溶液 淬滅反應，減壓蒸餾除掉乙醚，蒸畢，用二氯甲烷萃取三次，合并有機層，用飽和鹽水洗滌， 用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去二氯甲烷，蒸畢，向殘留物中加入300ml甲醇，攪拌下加 入23. 3g(0. 091mol)伯吉斯試劑，加熱回流反應lh，補加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯試劑，TLC 監控反應完畢，冷卻，用冰水淬滅反應，分液，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和鹽 水洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濾液，得30. lg化合物B，收率84. 7 %。 [0038] 實施例2 :化合物C的合成
[0040] 將20g(0. 051mol)化合物B溶于100ml甲醇中，向體系中加入4. 08g(0. 102mol) 氫氧化鈉l〇ml水溶液，室溫反應2h, TLC監控反應完畢，過濾,濾餅用水洗滌至中性,50°C干 燥，得17. lg化合物C，收率95. 8%。
[0041] 實施例3 :化合物C精制
[0043] 將15g(0. 042mol)化合物C，加入45ml異丙醇，加熱回流，溶清，降溫至0°C，析晶 lh，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，50°C干燥，得12. 3g化合物C，收率82%。
[0044] 實施例4 :化合物B的合成
[0046] 將10g(0.028mol)化合物C精品加入到反應瓶中，同時加入100ml二氯甲烷， 4. 2g(0. 042mol)三乙胺，3. 5g(0. 036mol)醋酸酐，升溫回流反應，TLC監控，反應完畢，加水 淬滅反應，分液，用二氯甲烷萃取水層，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用 正庚烷打漿，過濾，40°C干燥，即得9. 7g阿比特龍乙酸酯，收率89. 8%，純度99. 6%，終產物 中化合物C含量低于0. 1%。
[0047] S 1.05 (3H，s，-CH3)，1.06-1. 11 (1H，m)，1.08 (3H，s，-CH3)，1. 14-1. 19 (1H，m)， 1. 47-1. 52 (1H，m)，1. 57-1. 65 (3H，m)，1. 66-1. 71 (2H，m)，1. 74-1. 80 (1H，m)，2. 31-2. 38 (2H， m)，4. 60-4. 64 (1H，m，3 a -H)，5. 42 (1H，m，6-H)，5. 99 (1H，m，16-H)，7. 21-7. 23 (1H，m，Py 5-H)，7. 64-7. 65 (1H，m，Py 4-H)，8. 46-8. 47 (1H，m，Py 6-H)，8. 62 (1H，m，Py2-H)。
[0048] 實施例5-7按照以下參數試驗，其余參照實施例1-4相應步驟。
[0051] 實施例5-9制得的終產物，經結構確認，與實施例4制得的阿比特龍乙酸酯（目標 化合物B)相同。本發明制得阿比特龍乙酸酯，收率高，純度在99. 5%以上，終產物中化合 物C的含量低于0. 1 %，單個雜質小于0. 1 %。本發明沒有使用毒性大的原料，且使用的溶 劑可以同步回收；本發明操作簡單，反應條件溫和，設備要求低，易于規模化生產，具有顯著 性工業應用價值。
【主權項】
1. 一種阿比特龍乙酸酯的制備方法，包括如下步驟： a) 醋酸去氫表雄酮和3-氯吡啶格氏試劑在乙醚為溶劑時，發生縮合反應，經過脫水制 得阿比特龍乙酸酯粗品； b) 阿比特龍乙酸酯粗品在甲醇做溶劑，堿性條件下水解，制得17- (3-吡啶基）-雄 甾-4, 16-二烯-3 β -醇； c) 17- (3_批陡基）-雄留_4, 16-二稀_3 β -醇重結晶； d) 17- (3-吡啶基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇與乙酰氯反應制得阿比特龍乙酸酯。2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述所述步驟a)中反應的原料醋酸去氫表 雄酮和3-氯吡啶格氏試劑的投料摩爾比為1:1-2。3. 如權利要求2所述的方法，其特征在于：所述醋酸去氫表雄酮和3-氯吡啶格氏試劑 的投料摩爾比為1:1. 0-1. 1。4. 如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟a)反應的溫度為-10°C ~20°C。5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟a)反應的溫度為0°C。6. 如權利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于：所述步驟a)脫水使用的脫水劑為 伯吉斯試劑。7. 如權利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于：所述步驟b)堿性條件下水解的堿 性為無機堿。8. 如權利要求7所述的方法，其特征在于：所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰。9. 一種阿比特龍乙酸酯的制備方法，采用如下步驟： 將醋酸去氫表雄酮溶于溶劑乙醚中，降溫至〇°C，滴加3-氯吡啶格氏試劑滴畢，升至室 溫反應18h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，除掉溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合并有機 層，除掉二氯甲燒，制得阿比特龍乙酸酯粗品； 將阿比特龍乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液，室溫反應2h后過濾，濾餅 用水洗滌至中性，干燥制得17- (3-吡啶基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇； 17_ (3-批陡基）-雄留-4, 16-二烯-3 β -醇用異丙醇重結晶； 將重結晶后的(3-批陡基）-雄留-4, 16-二烯-3 β -醇加入二氯甲燒中，加入適 量三乙胺，在加入乙酰氯，升溫回流反應，反應完畢，加水淬滅反應，分液，用二氯甲烷萃取 水層，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用正庚烷打漿，過濾，干燥，即得。
【專利摘要】本發明公開了一種阿比特龍乙酸酯的制備方法，其包括如下步驟：醋酸去氫表雄酮和3-氯吡啶格氏試劑在乙醚為溶劑時，發生縮合反應，經過脫水制得阿比特龍乙酸酯粗品；阿比特龍乙酸酯粗品在甲醇做溶劑，堿性條件下水解，制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇重結晶；17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇與乙酰氯反應制得阿比特龍乙酸酯。本發明方法具有操作簡單、所用原料價廉易得、反應條件溫和、設備要求低，總收率高，所用溶劑同步回收等優點，生產成本低，易于規模化生產，具有顯著性工業應用價值。
【IPC分類】C07J43/00
【公開號】CN105713063
【申請號】CN201410720167
【發明人】冉勇, 陳琳, 鐘齊昌
【申請人】重慶安格龍翔醫藥科技有限公司