一種阿哌沙班的制備方法及其中間體的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及一種阿哌沙班的制備方法。
【背景技術】
[0002] 4, 5-二氫-吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-酮化合物是一類Xa因子抑制劑，代表藥物阿 哌沙班（apixaban)是由百時美-施貴寶研發，被批準用于接受過臀部或膝部置換手術患者 的血栓預防。其結構式如下：
[0003]
[0004] 目前，阿哌沙班的合成方法有關的專利文獻包括，Pinto D. J. P. et al. J.Med. Chem. 2007, 50 (22)，5339-5356 ;TO2010/030983, W02003/049681 及 CN101967145 等，公開了 多個合成方法。文獻（Pinto D. J. P. et al. J. Med. Chem. 2007, 50 (22)，5339-5356)對阿哌 沙班的發現過程進行了詳細的論述并給出了一條藥物化學合成路線（Scheme 1)。
[0006] Scheme 1
[0007] 該路線中化合物4與S -戊內酰胺發生Ullmann反應生成化合物5,化合物5在氨 的乙二醇溶液中氨解得到目標化合物阿哌沙班。整條路線很長，且縮合反應收率低，導致阿 哌沙班總收率僅有1. 3%，限制了路線的應用。
[0008] Bristol-Myers Squibb公司于2003年公開的WO 2003049681中披露的另一條路 線（Scheme 2)
[0010] Scheme 2
[0011] 該路線中化合物3和化合物4經[3+2]環合-消除反應策略得到5,化合物5在過 量甲醇鈉存在下與10倍當量甲酰胺作用制得阿哌沙班。雖然縮短了反應路線，但反應收率 并未有顯著提高，從化合物3為起始物制備阿哌沙班反應收率低于50 %。而且，反應操作復 雜，輔助原料用量過大，不利于成本節約和工業化生產。
[0012] 不僅如此，上述方法中都不可避免的使用氨解反應，在條件上存在諸多的問題，如 使用高壓設備、使用穩定性差的甲醇鈉等，或較高的反應溫度等，即便使用例如氨水進行水 解，雖然解決了設備他、條件等問題，由于氨水的大量使用，會導致環境過度污染。
[0013] 鑒于上述的缺點，本發明提供了一種操作簡便且成本相對低廉的適合工業化生產 的阿哌沙班的合成方法。
【發明內容】
[0014] 本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種操作簡便且成本相對低廉、環 境污染低的適合工業化生產的新的阿哌沙班的制備方法，所述的方法包括以下步驟：
[0015] 將式（2)所示的化合物和式（3)所示的化合物經過環合消除反應制備獲得阿哌沙 班，
[0016]
[0017] 所述的方法中，所述的X是鹵素，優選氯
[0018] 所述的方法中，式⑵所示的化合物和式⑶所示的化合物的摩爾用量比為： 1:1-1:2,優選 1:1-1:1. 5,更優選 1:1. 2。
[0019] 所述的反應在有機溶劑中進行，所述的有機溶劑包括酯類溶劑例如乙酸乙酯、乙 酸異丙酯等；醚類溶劑，例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚等；苯類溶劑，例如甲 苯、苯等；優選乙酸乙酯或甲苯。所述有機溶劑用量為本領域技術人員熟知的常規反應溶劑 用量，例如反應溶劑可以為反應原料的1-20倍體積，優選3-10倍體積。
[0020] 所述反應的環化過程是在堿性條件下，經碘鹽催化反應；所述的堿性條件包括有 機堿，例如有機胺（三乙胺、DIPEA、二乙胺）、吡啶、甲醇鈉等；無機堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、 氫氧化鈉等；優選有機胺，更優選三乙胺或DIPEA。所述的堿的摩爾用量是式（2)所示化合 物摩爾用量的1-10倍，優選2-5倍。所述的碘鹽優選碘化鉀，其摩爾用量是式（2)所示的 1 %以上，優選2-5%。
[0021] 所述反應的環化過程的反應溫度為50-150°C，優選在溶劑回流溫度下進行。
[0022] 所述反應的消除過程是在酸性條件下進行，優選鹽酸。所述的鹽酸濃度為 0. 1-12N，優選1-5N，更優選4N。所述鹽酸的摩爾用量是式（2)所示化合物摩爾用量的2-15 倍，優選5-10倍。所述的反應在室溫條件下進行。
[0023] 本發明以上所述的方法避開了現有技術中制備阿哌沙班使用的氨解步驟，不但縮 短了反應過程，有效提高了阿哌沙班的收率；還有效的降低了路線對環境的污染，特別適合 工業化生產。不僅如此，發明人意外的發現，使用本方法制備阿哌沙班，只需簡單的重結晶 就能保證終產品的純度要求，而無需額外進行過柱處理。
[0024] 進一步的，所述的阿哌沙班的制備方法包括以下步驟：
[0025] 以對甲氧基苯胺為原料進行重氮化反應，然后與2-鹵代乙酰乙酰胺反應制備式 (3)所示的化合物
[0026] 所述的反應中X是鹵素，優選氯。
[0027] 所述的重氮化反應可以是以亞硝酸鹽為氧化劑，在強酸性條件下反應制備；所述 的亞硝酸鹽優選亞硝酸鈉，所述的強酸性條件包括濃鹽酸、濃硫酸、濃氫溴酸等，優選濃鹽 酸。所述的對甲氧基苯胺和亞硝酸鹽的摩爾用量比為所述的酸的摩爾用量通 常是對甲氧基苯胺的2-5倍。所述的反應溫度為0-KTC。所述的重氮化反應產物無需進行 額外處理即可投入下步反應。
[0028] 所述重氮中間體和2-鹵代乙酰乙酰胺的反應是在水和有機溶劑混合溶劑中進 行，所述混合溶劑總用量為本領域技術人員熟知的常規反應溶劑用量，例如反應溶劑可以 為反應原料的1-20倍體積，優選3-10倍體積。所述的有機溶劑包括：酯類溶劑例如乙酸乙 酯、乙酸異丙酯等；醚類溶劑，例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚等；苯類溶劑， 例如甲苯、苯等；優選乙酸乙酯或甲苯。所述的有機溶劑和水的體積用量比為1:2_2:1，優 選約1:1。所述的反應在弱堿性條件下進行，優選醋酸鈉；所述的弱堿的摩爾用量是對甲氧 基苯胺摩爾用量的1-10倍，優選2-5倍。所述的2-鹵代乙酰乙酰胺的摩爾用量和對甲氧 基苯胺的摩爾用量比為1:1-1. 5:1，優選1:1-1. 2:1。所述的反應在-5~5°C下反應至原料 消失，然后升溫至25-40°C反應。所述的方法制備式（3)所示化合物無需進行后處理即可 投入制備阿哌沙班的反應，能夠實現一鍋煮制備阿哌沙班，不但減少了物料損失，提高了產 率，有利于節能減排，簡化了操作過程，特別適合工業化大生產。
[0029] 本發明的另一方面，提供了一種式（3)所示化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0030] 以對甲氧基苯胺為原料進行重氮化反應，然后與2-鹵代乙酰乙酰胺反應制備式 (3)所示的化合物
[0031] 所述的反應中X是鹵素，優選氯。
[0032] 所述的重氮化反應可以是以亞硝酸鹽為氧化劑，在強酸性條件下反應制備；所述 的亞硝酸鹽優選亞硝酸鈉，所述的強酸性條件包括濃鹽酸、濃硫酸、濃氫溴酸等，優選濃鹽 酸。所述的對甲氧基苯胺和亞硝酸鹽的摩爾用量比為所述的酸的摩爾用量通 常是對甲氧基苯胺的2-5倍。所述的反應溫度為0-KTC。所述的重氮化反應產物無需進行 額外處理即可投入下步反應。
[0033] 所述重氮中間體和2-鹵代乙酰乙酰胺的反應是在水和有機溶劑混合溶劑中進 行，所述混合溶劑總用量為本領域技術人員熟知的常規反應溶劑用量，例如反應溶劑可以 為反應原料的1-20倍體積，優選3-10倍體積。所述的有機溶劑包括：酯類溶劑例如乙酸乙 酯、乙酸異丙酯等；醚類溶劑，例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚等；苯類溶劑， 例如甲苯、苯等；優選乙酸乙酯或甲苯。所述的有機溶劑和水的體積用量比為1:2-2:1，優 選約1:1。所述的反應在弱堿性條件下進行，優選醋酸鈉；所述的弱堿摩爾用量是對甲氧基 苯胺摩爾用量的1-10倍，優選2-5倍。所述的2-鹵代乙酰乙酰胺的摩爾用量和對甲氧基 苯胺的摩爾用量比為1:1-1. 5:1，優選1:1-1. 2:1。所述的反應在-5~5°C下反應至原料消 失，然后升溫至25-40°C反應。
[0034] 所述的反應容易操控，獲得產品后處理容易，收率和純度較高，適合工業化生產。 [0035] 本發明式⑵所示化合物可以根據現有技術公開的方法制備，例如采用TO 2003049681公開的方法制備。
[0036] 本發明的另一個方面是提供一種式（3)所示的化合物
[0037]
[0038] 其中，X是鹵素，優選氯或溴。
【具體實施方式】
[0039] 本發明所述的原料和試劑都可以通過市售購買獲得，式（2)所示的化合物是根據 TO2003049681公開的方法制備的。
[0040] 實施例1
[0042] 1L反應瓶中，加入純化水300ml，加入100g對甲氧基苯胺（1當量），濃鹽酸 233g(約3當量）降溫至-KTC，攪拌下，滴加配置好的含59g亞硝酸鈉（約1當量）的溶 液，滴加過程溫度不超過5°C。滴加完畢，在0°C反應30分鐘，得到重氮鹽水溶液。2L反應 瓶中加入純化水200ml，乙酸乙酯600ml，乙酸鈉250g，攪拌溶清。降溫至-5°C，加入2-氯 乙酰乙酰胺130g(1.2當量），攪拌下，滴加重氮鹽水溶液，加畢，0°C反應30分鐘。然后升 溫至25°C，反應8小時，靜置分層，水層用乙酸乙酯200ml萃取1次，合并有機相，依次用碳 酸鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，乙醇重結晶得145. 9g化 合物 3，HPLC 純度大于 99 %，收率 79. 2 %。NMR1!!: 3. 83 (s，3H)，6. 59 (br 2H)，7. 02 (m，2H)， 7.21(br，lH)，7.58(m，2H)。
[0043] 實施例2
[0045] 2L反應瓶中，加入乙酸乙酯1000ml，50g化合物2(1當量），38.4g化合物3(1.2 當量），三乙胺42g(3當量）和lg碘化鉀，加入回流反應6小時，降至5°C。滴加4N鹽酸 400ml，加畢，在25°C反應2小時，靜置分層，水層用乙酸乙酯300ml萃取1次，合并有機相， 依次用純化水，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，乙醇重結晶得49. 5g 阿哌沙班，HPLC純度大于99 %，收率79. 5 %。
[0046] 實施例3
[0048] 2L反應瓶中，加入純化水100ml，加入26. 4g對甲氧基苯胺，濃鹽酸62g降溫 至-KTC，攪拌下，滴加配置好的16g亞硝酸鈉溶液，滴加過程溫度不超過5°C。滴加完畢， 在〇°C反應30分鐘，得到重氮鹽水溶液。加入純化水50ml，乙酸乙酯200ml，乙酸鈉66g，攪 拌溶清。降溫至-5°C，加入2-氯乙酰乙酰胺34. 2g，攪拌下，滴加重氮鹽水溶液，加畢，0°C 反應30分鐘。然后升溫至25°C反應，監測至反應完全。加入乙酸乙酯1000ml，50g化合物 2,三乙胺24g和lg碘化鉀，加入回流反應6小時，降至5°C。滴加4N鹽酸400ml，加畢，在 25°C反應2小時，靜置分層，水層用乙酸乙酯300ml萃取1次，合并有機相，依次用純化水， 飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，乙醇重結晶得42. 3g阿哌沙班，HPLC 純度大于99 %，收率約69 %。
[0049] 實施例4
[0050] 本發明阿哌沙班的制備方法采用下述具體工藝步驟調整。
[0051] 1)根據實施例2所述的方法，其中，式（3)所示的化合物摩爾量和式（2)所示化合 物的摩爾量比為1:1，其他步驟均相同，反應收率75. 6%，HPLC純度大于99%。
[0052] 2)根據實施例2所述的方法，其中，式（3)所示的化合物摩爾量和式（2)所示化合 物的摩爾量比為1:1. 5,其他步驟均相同，反應收率78. 0%，HPLC純度大于99%。
[0053] 3)根據實施例2所述的方法，其中，式（3)所示的化合物摩爾量和式（2)所示化合 物的摩爾量比為1:1，其他步驟均相同，反應收率74. 9%，HPLC純度大于99%。
[0054] 4)根據實施例2所述的方法，改用甲苯為溶劑，其他步驟均相同，反應收率 80. 0 %，HPLC純度大于99 %，溶劑更容易回收。
[0055] 5)根據實施例2所述的方法，改用DIPEA為堿，其他步驟均相同，反應收率 78. 9 %，HPLC純度大于99 %，溶劑更容易回收。
[0056] 6)根據實施例2所述的方法，其中三乙胺的用量為1當量，其他步驟均相同，反應 速度減慢，收率73. 2 %，HPLC純度大于99 %。
[0057] 7)根據實施例2所述的方法，其中碘化鉀的用量為式⑵所示化合物的1%，其他 步驟均相同，反應速度減慢，收率75. 1 %，HPLC純度大于99 %。。
[0058] 8)根據實施例2所述的方法，其中碘化鉀的用量為式⑵所示化合物的2%，其他 步驟均相同，收率77. 1 %，HPLC純度大于99 %。
[0059] 實施例5
[0060] 本發明式（3)所示化合物的制備方法采用下述具體工藝步驟調整
[0061] 1)根據實施例1所述的方法，其中，對甲氧基苯胺和2-氯乙酰乙酰胺摩爾用量比 為1:1，其他步驟均相同，收率76. 3 %，HPLC純度大于99 %。
[0062] 2)根據實施例1所述的方法，其中醋酸鈉的用量為1當量，反應速度減慢，其他步 驟均相同，收率70. 9 %，HPLC純度大于99 %。
【主權項】
1. 一種阿哌沙班的制備方法，包括以下步驟： 將式2所示的化合物和式3所示的化合物經過環合消除反應制備獲得阿哌沙班，其中，X是鹵素。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于X是氯。3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，式2所示的化合物和式3所示的化合物的 摩爾用量比為4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應的環化過程是在堿性條件下，經 碘鹽催化反應。5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的堿是有機胺。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應的消除過程是在酸性條件下進 行。7. 根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的酸性是指鹽酸。8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括：以對甲氧基苯胺為原 料進行重氮化反應，然后與2-鹵代乙酰乙酰胺反應制備式3所示的化合物9. 一種式3所示化合物的制備方法，包括以下步驟： 以對甲氧基苯胺為原料進行重氮化反應，然后與2-鹵代乙酰乙酰胺反應10. -種式3所示的化合物
【專利摘要】本發明涉及一種阿哌沙班的制備方法，以式(3)所示的化合物和式(2)所示的化合物反應。本發明另一方面涉及式(3)所示的制備阿哌沙班的中間體。所述的方法縮短了反應過程，有效提高了阿哌沙班的收率，特別適合工業化生產。
【IPC分類】C07C251/08, C07C249/02, C07D471/04
【公開號】CN105712990
【申請號】CN201410709635
【發明人】不公告發明人
【申請人】蘇州齊力遠醫藥科技有限公司