一種緩釋型維生素e衍生物制劑的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種緩釋型維生素E衍生物制劑及其制備方法。其步驟是：將干基淀粉和水混合后加入濃鹽酸，得部分水解后的淀粉乳；在部分水解后的淀粉乳中加入辛烯基琥珀酸酐和氫氧化鈉，得酯化后的淀粉乳；過濾，將濾餅與維生素E衍生物混合，再經研磨、高溫干燥和低溫處理，最后得到緩釋型維生素E衍生物制劑。本發明以低成本的原淀粉為原料制備得到維生素E衍生物制劑，不僅原料成本具有競爭優勢以及生物相容性顯著優于硅石，并且因包覆材料的抗性淀粉含量顯著增大而達到緩釋效果。
【專利說明】-種緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 維生素 E(Ve)早在1920年就被發現，由于其功能與生育有關，所以又稱生育酚，它 是苯丙二氫呋喃的衍生物，目前已知8種，其中以α-生育酚的生理活性最高。維生素 E是 人類不可獲缺的一種脂溶性維生素，具有抗氧化、抗不育、增強機體免疫力等功能；它在無 氧化劑存在時，對熱、酸、堿穩定，反之則易氧化成醌類；對可見光穩定，但可被紫外光破壞； 在酸性環境及酯化后較為穩定。
[0003] 目前市場上的維生素 E絕大部分為α -生育酚。由于維生素 E化學性質不穩定， 一般都是將其酯化形成維生素 E酯，從而保護了酚羥基使其不易被氧化，同時某些維生素 E 酯還具備特定的生理功能。維生素 E乙酸酯可作為化妝品添加劑及補充維生素 E的藥品和 營養品的主要成分，因而應用最為廣泛。
[0004] 為使維生素 E產品應用于各個領域，需將其制成相應的劑型。國內外關于這方面 技術的報道主要有以下幾種：
[0005] 應用于食品和藥品領域時一般需要維生素 E衍生物具有較好的水溶性。如 CN101444495B以殼聚糖和麥芽糊精為壁材、以大豆卵磷脂和吐溫80為復合乳化劑，通過噴 霧干燥制得維生素 E微膠囊；CN101803741B將乳化劑的醇水溶液和維生素 E衍生物的醇溶 液在超重力旋轉床中混合乳化，得到透明的維生素 E乳液，制得的微膠囊粉可應用于透明 飲料；CN101502326B以維生素 E為芯材，以卵磷脂、膽固醇和吐溫80為壁材，采用乙醇注入 法制備維生素 E脂質體，并經超高壓均質得到維生素 E納米脂質體；CN101703243B利用特 定比例的麥芽糊精和明膠作為壁材，以單硬脂酸甘油酯和蔗糖酯的混合物作為乳化劑，制 得極易溶于水的維生素 E微膠囊。以上這些方法需要用到多種乳化劑，提高維生素 E產品 應用性能的同時顯著增加了成本。
[0006] 當維生素 E作為飼料添加劑應用時，因成本原因一般不采取與食品等其它領域類 似的工藝，目前較多的是采用以硅石吸附的方法。如CNl 197553C提出先將原淀粉與硅石混 合，再加入液態維生素 E衍生物，混合制得維生素 E粉。他們認為該方法比噴霧干燥法成本 降低10%;CN101346129A記載了一種加熱的維生素 E衍生物與硅石在真空混合器中減壓混 合制得吸附物的方法；CN100527983C提到在利用硅石吸附維生素 E時添加山梨醇酯乳化劑 能改善維生素 E乙酸酯的生物利用度。以上這些方法確實在很多方面降低了生產成本，但 顯然硅石的存在對生物體消化吸收是一個障礙。
[0007] 在眾多維生素產品的生產過程中，辛烯基琥珀酸淀粉酯是一種較常用的乳化包埋 齊U，其制備原理是基于酯化反應可在溫和的堿性條件下進行。此產品在1972年被美國食品 及藥物管理局（FDA)列入美國食品添加劑范疇，也是目前唯一被FDA允許用于食品添加劑 的烯基琥珀酸淀粉酯產品。辛烯基琥珀酸淀粉酯現已被包括中國在內的世界主要國家批準 使用，其質量指標為生產食品級辛烯基琥珀酸淀粉酯時，辛烯基琥珀酸酐的最大允許使用 量為3 %。目前應用的商業辛烯基琥珀酸淀粉酯一般通過酯化后再水解制得，絕大部分品種 為完全水溶。
[0008] 相比硅石，辛烯基琥珀酸淀粉酯具有乳化性能好、生物相容性好等多個優勢，但商 業化的辛烯基琥珀酸淀粉酯的價格顯著高于硅石，大大限制了其在飼料添加劑上的應用。
[0009] 不過，正如CN1197553C所述，原淀粉因為成本低廉，本身又是營養物質，在眾多領 域應用有很多先天優勢。如我們先前申請的專利CN102796398A就提到利用預先酶解的淀 粉乳與β-胡蘿卜素、植物油和辛烯基琥珀酸酐的熔融物原位乳化制得低成本的β-胡蘿 卜素微膠囊。
[0010] 研究表明，當維生素 E制劑等營養物質進入生物體后，需經過多道復雜的消化程 序。以人體為例，維生素 E及其衍生物在進入消化道并從制劑中釋放出來后，一般需要溶解 于油脂等親油物質中，之后經膽汁乳化，主要在小腸處吸收，由淋巴循環系統帶入到體內各 器官。維生素 E及其衍生物在消化道前端過早或過多地釋放不利于維生素 E的穩定存在和 有效吸收，所以較為理想的條件為此類物質在胃液中盡量少釋放，進入腸道后再完全釋放， 并在油脂的協助下，為人體所消化吸收。但從已公開的專利技術中，尚未發現具有商業推廣 價值的緩釋型維生素 E制劑技術的報道。
[0011] 事實上，某些原淀粉中含有不同含量的抗性淀粉，這種淀粉因分子結構發生變化 而具有抗酶解性，因而在生物體內消化緩慢，在較長時間內才能被完全吸收和進入血液。提 高抗性淀粉含量的方法有很多，加熱再迅速冷卻可促使其加速老化，另外也可以通過加入 脂肪、脫支酶或磷酸等特定化合物的方法提升抗性淀粉含量。目前尚未見到抗性淀粉應用 于維生素 E產品生產的報道。
【發明內容】
[0012] 本發明的目的是針對上述存在的問題，提供一種緩釋型維生素 E衍生物制劑的制 備方法，該制備方法得到的緩釋型維生素 E衍生物制劑可以減少維生素 E衍生物在胃液中 的釋放，同時能夠使維生素 E衍生物在腸道中完全釋放，提高維生素 E衍生物的利用率。
[0013] 一種緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，包括如下步驟：
[0014] (1)將干基淀粉和水混合后，升溫至40?70°C，充分攪拌條件下加入鹽酸進行水 解反應，反應15?60分鐘后得到部分水解的淀粉乳；
[0015] (2)將步驟（1)得到的部分水解后的淀粉乳用氫氧化鈉水溶液中和至pH值為 7. 5?9. 0,然后在30?50°C充分攪拌條件下，加入辛烯基琥珀酸酐進行酯化反應，得到酯 化后的淀粉乳；
[0016] 酯化反應過程中通過加入氫氧化鈉水溶液控制pH在7. 5?9. 0之間；
[0017] 3)將步驟（2)得到的酯化后的淀粉乳過濾，得到的濾餅與維生素 E衍生物混合后， 依次經過研磨、烘干、冷凍、粉碎和過篩得到所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑。
[0018] 本發明通過濃鹽酸對干基淀粉進行部分水解，得到的淀粉乳中含有一定量的抗性 淀粉，然后與辛烯基琥珀酸酐進行酯化反應后，進一步與維生素 E衍生物制成制劑后，所含 的抗性淀粉具有一定的抗酶解性，減緩了該制劑中活性成分在胃液中的釋放，從而具有緩 釋效果；同時，避免了硅石不利于消化的缺點，能夠在腸液中完全釋放，有利于吸收；并且 所用的干性淀粉價格較低，有效地降低了成本。
[0019] 作為優選，步驟（1)中，淀粉為馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、糯玉米淀粉、豌豆淀粉或紅 薯淀粉。
[0020] 各個物質的用量比會對反應的條件進行的程度產生影響，從而進一步影響到抗性 淀粉的含量，作為優選，步驟（1)中，所述的濃鹽酸的質量濃度為36?37. 5%，所述的氫氧 化鈉的質量濃度為1?5% ;
[0021] 所述的干基淀粉、水和濃鹽酸的質量比為100 :150?200 :1?10。
[0022] 反應時間的長短也會對抗性淀粉的含量產生影響，作為優選，步驟（1)中，攪拌速 率為100?200轉/分鐘，反應時間為15?60分鐘。
[0023] 不同種類的淀粉成分有一定的差別，通過控制不同的水解溫度和水解時間，可以 使產品獲得最優的緩釋效果，作為進一步的優選，步驟（1)中，所述的干基淀粉為干基玉米 淀粉，水解反應的溫度為60?70°C，水解反應時間為10?20分鐘；或者
[0024] 所述的干基淀粉為干基馬鈴薯淀粉，水解反應的溫度為40?50°C，水解反應時間 為50?60分鐘；或者
[0025] 所述的干基淀粉為干基糯玉米淀粉，水解反應的溫度為40?50°C，水解反應時間 為30?40分鐘。
[0026] 作為優選，步驟（2)中，攪拌轉速為100?200轉/分鐘，反應時間為60?120分 鐘；
[0027] 所述的干基淀粉和辛烯基琥珀酸酐的質量比為1 :0. 5?3。
[0028] 作為優選，步驟（3)中，所述的維生素 E衍生物與步驟（1)中所用的干基淀粉的質 量比為100?350 :100,此時，得到的維生素 E衍生物制劑中維生素 E衍生物含量較高，并 且緩釋效果較好。
[0029] 作為優選，步驟（3)中，所述的維生素 E衍生物為維生素 E乙酸酯或維生素 E琥珀 酸酯。
[0030] 作為優選，步驟（3)中，研磨時間為0. 5?2小時；
[0031] 烘干溫度為120?170°C，烘干時間為0. 5?5小時；
[0032] 冷凍溫度為-45?0 °C，冷凍時間1?12小時。
[0033] 與現有技術相比，本發明的優點在于：
[0034] 1)商業辛烯基琥珀酸淀粉酯在制備過程中除了完成淀粉與辛烯基琥珀酸酐的酯 化反應外，之后還需要通過復雜的酶解等水解過程來控制分子量分布和達到水溶性的要 求，因而成本較高；本發明利用部分水解的淀粉制得淀粉酯，直接用于包覆維生素 E衍生 物，不僅降低了生產成本，同時因未完全水解而最大限度地保留了淀粉中的抗性淀粉組分。
[0035] 2)本發明制得的辛烯基琥珀酸淀粉酯是能被生物體完全消化吸收的天然產物，且 通過乳化、研磨等作用可有效包覆維生素 E衍生物，在生產、運輸過程中起到保護維生素 E 衍生物的作用，在進入生物體內后又能與維生素 E衍生物一起被生物體消化吸收；現有技 術中的硅石是通過吸附而成為維生素 E衍生物的載體，在生產、運輸過程中不能完全保護 維生素 E衍生物，而且進入生物體內后硅石無法被生物體消化吸收，所吸附的維生素 E衍生 物也不能保證完全釋放。
[0036] 3)商業辛烯基琥珀酸淀粉酯包覆的維生素 E衍生物制劑因其包覆材料在其自身 的生產過程中已被完全水解，進入生物體后會迅速釋放，從而導致維生素 E衍生物在消化 道前端過早或過多地釋放，影響生物體對維生素 E衍生物的充分消化吸收。本發明選用的 包覆材料以部分水解的淀粉為原料，本身就具有一定的抗性淀粉組分，在后續的高溫和冷 凍的加工過程中又提升了包覆材料中抗性淀粉的含量，從而使得維生素 E衍生物制劑進入 生物體后能達到緩釋效果，促進維生素 E衍生物被生物體充分消化吸收。
[0037] 綜上所述，本發明以低成本的原淀粉為原料制備得到維生素 E衍生物制劑，不僅 原料成本具有競爭優勢以及生物相容性顯著優于硅石，并且因包覆材料的抗性淀粉含量顯 著增大而達到緩釋效果。
【具體實施方式】
[0038] 實施例1
[0039] 1)將IOOkg干基玉米淀粉和150kg水加入到反應釜中，控制夾套溫度為70°C，攪 拌轉速為200轉/分鐘，用計量閥控制加入IOkg 37%濃鹽酸，水解15分鐘，得部分水解后 的淀粉乳。
[0040] 2)將步驟1)得到的部分水解后的淀粉乳用1%的氫氧化鈉水溶液中和到pH值為 7. 5,然后調整夾套溫度為30°C，攪拌轉速為100轉/分鐘，用計量閥控制加入3kg辛烯基琥 珀酸酐，并自動控制加入1 %的氫氧化鈉水溶液使釜中反應液的pH值控制在7. 5,反應120 分鐘，得酯化后的淀粉乳。
[0041] 3)過濾，將濾餅與IOOkg維生素 E乙酸酯混合，然后研磨2小時，接著轉移到干燥 裝置中。
[0042] 4)在干燥裝置中通入蒸汽，使研磨產物在170°C下烘干0. 5小時；然后將物料轉移 到冷凍裝置中，在_45°C冷凍處理1小時。
[0043] 5)將步驟4)所述的物料取出，再經粉碎、過篩，得緩釋型維生素 E乙酸酯制劑。
[0044] 實施例2
[0045] 1)將IOOkg干基馬鈴薯淀粉和200kg水加入到反應釜中，控制夾套溫度為40°C， 攪拌轉速為100轉/分鐘，用計量閥控制加入lkg37%濃鹽酸，水解60分鐘，得部分水解后 的淀粉乳。
[0046] 2)將步驟1)得到的部分水解后的淀粉乳用氫氧化鈉中和到pH值為9. 0,然后調 整夾套溫度為50°C，攪拌轉速為200轉/分鐘，用計量閥控制加入0. 5kg辛烯基琥珀酸酐， 并自動控制加入氫氧化鈉使釜中反應液的PH值控制在9. 0,反應60分鐘，得酯化后的淀粉 乳。
[0047] 3)過濾，將濾餅與IOOkg維生素 E乙酸酯混合，然后研磨0. 5小時，接著轉移到干 燥裝置中。
[0048] 4)在干燥裝置中通入蒸汽，使研磨產物在120°C下烘干5小時；然后將物料轉移到 冷凍裝置中，在〇°C冷凍處理12小時。
[0049] 5)將步驟4)所述的物料取出，再經粉碎、過篩，得緩釋型維生素 E乙酸酯制劑。
[0050] 實施例3
[0051] 1)將IOOkg干基糯玉米淀粉和160kg水加入到反應釜中，控制夾套溫度為50°C， 攪拌轉速為150轉/分鐘，用計量閥控制加入2kg37%濃鹽酸，水解30分鐘，得部分水解后 的淀粉乳。
[0052] 2)將步驟1)得到的部分水解后的淀粉乳用氫氧化鈉中和到pH值為8. 0,然后調 整夾套溫度為40°C，攪拌轉速為150轉/分鐘，用計量閥控制加入2. 5kg辛烯基琥珀酸酐， 并自動控制加入氫氧化鈉使串聯釜中反應液的PH值控制在8. 0,反應90分鐘，得酯化后的 淀粉乳。
[0053] 3)過濾，將濾餅與IOOkg維生素 E乙酸酯混合，然后研磨1. 5小時，接著轉移到干 燥裝置中。
[0054] 4)在干燥裝置中通入蒸汽，使研磨產物在160°C下烘干1小時；然后將物料轉移到 冷凍裝置中，在_20°C冷凍處理6小時。
[0055] 5)將步驟4)所述的物料取出，再經粉碎、過篩，得緩釋型維生素 E乙酸酯制劑。
[0056] 實施例4
[0057] 1)將200kg干基豌豆淀粉和340kg水加入到反應釜中，控制夾套溫度為60°C，攪 拌轉速為150轉/分鐘，用計量閥控制加入5kg37%濃鹽酸，水解40分鐘，得部分水解后的 淀粉乳。
[0058] 2)將步驟1)得到的部分水解后的淀粉乳用氫氧化鈉中和到pH值為8. 2,然后調 整夾套溫度為40°C，攪拌轉速為170轉/分鐘，用計量閥控制加入2kg辛烯基琥珀酸酐，并 自動控制加入氫氧化鈉使釜中反應液的PH值控制在8. 2,反應100分鐘，得酯化后的淀粉 乳。
[0059] 3)過濾，將濾餅與400kg維生素 E琥珀酸酯混合，然后研磨1小時，接著轉移到干 燥裝置中。
[0060] 4)在干燥裝置中通入蒸汽，使研磨產物在130°C下烘干2小時；然后將物料轉移到 冷凍裝置中，在-KTC冷凍處理8小時。
[0061] 5)將步驟4)所述的物料取出，再經粉碎、過篩，得緩釋型維生素 E琥珀酸酯制劑。
[0062] 實施例5
[0063] 1)將IOOkg干基紅薯淀粉和180kg水加入到反應釜中，控制夾套溫度為55°C，攪 拌轉速為120轉/分鐘，用計量閥控制加入7kg37%濃鹽酸，水解20分鐘，得部分水解后的 淀粉乳。
[0064] 2)將步驟1)得到的部分水解后的淀粉乳用氫氧化鈉中和到pH值為7. 8,然后調 整夾套溫度為45°C，攪拌轉速為120轉/分鐘，用計量閥控制加入2kg辛烯基琥珀酸酐，并 自動控制加入氫氧化鈉使釜中反應液的pH值控制在7. 8,反應110分鐘，得酯化后的淀粉 乳。
[0065] 3)過濾，將濾餅與350kg維生素 E琥珀酸酯混合，然后研磨1小時，接著轉移到干 燥裝置中。
[0066] 4)在干燥裝置中通入蒸汽，使研磨產物在140°C下烘干1. 5小時；然后將物料轉移 到冷凍裝置中，在_30°C冷凍處理10小時。
[0067] 5)將步驟4)所述的物料取出，再經粉碎、過篩，得緩釋型維生素 E琥珀酸酯制劑。
[0068] 體外釋放試驗對比：
[0069] 取實施例1制備的樣品（樣品1，維生素 E乙酸酯含量約為50% )、實施例2制備 的樣品（樣品2,維生素 E乙酸酯含量約為50% )、實施例3制備的樣品（樣品3,維生素 E 乙酸酯含量約為50% )、利用商業辛烯基琥珀酸淀粉酯HicaplOO制備的維生素 E乙酸酯微 膠囊（樣品4,維生素 E乙酸酯標示含量50% )和利用二氧化硅吸附的維生素 E乙酸酯制 劑（樣品5,維生素 E乙酸酯標示含量50% )進行體外釋放試驗對比，其中樣品4和樣品5 為商業樣品，購自新和成股份有限公司。
[0070] 將Ig樣品加入到IOOml模擬胃液中，在37°C下以IOOrpm的轉速攪拌0.5小時，測 定維生素 E乙酸酯的溶出率；將上述溶液靜置5分鐘，然后調節pH值至7. 0,再加入400ml 模擬腸液，在37°C下以IOOrpm的轉速攪拌，每隔1小時測定維生素 E乙酸酯的溶出率。
[0071] 維生素 E乙酸酯的溶出率=溶液中維生素 E乙酸酯的含量/樣品的維生素 E乙酸 酯總含量
[0072] 其中溶液中維生素 E乙酸酯的含量通過取部分試液離心，利用HPLC檢測上清液， 以外標法定量。檢測條件為C18色譜柱，以純甲醇為流動相，流速為I. Oml/min，在285nm下 檢測。
[0073] 實際體外釋放結果如表1所示。
[0074] 表1不同維生素 E制劑的溶出率
[0075]
【權利要求】
1. 一種緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將干基淀粉和水混合后，升溫至40?70°C，充分攪拌條件下加入鹽酸進行水解反 應，反應15?60分鐘后得到部分水解的淀粉乳； (2) 將步驟（1)得到的部分水解后的淀粉乳用氫氧化鈉水溶液中和至pH值為7. 5? 9. 0,然后在30?50°C充分攪拌條件下，加入辛烯基琥珀酸酐進行酯化反應，得到酯化后的 淀粉乳； 酯化反應過程中通過加入氫氧化鈉水溶液控制pH在7. 5?9. 0之間； 3)將步驟（2)得到的酯化后的淀粉乳過濾，得到的濾餅與維生素 E衍生物混合后，依次 經過研磨、烘干、冷凍、粉碎和過篩得到所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑。
2. 根據權利要求1所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，其特征在于，步驟 (1)中，淀粉為馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、糯玉米淀粉、豌豆淀粉或紅薯淀粉。
3. 根據權利要求1所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，其特征在于，步驟 (1)中，所述的鹽酸的質量濃度為36?37. 5%，所述的氫氧化鈉的質量濃度為1?5% ; 所述的干基淀粉、水和鹽酸的質量比為100 :150?200 :1?10。
4. 根據權利要求1所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，其特征在于，步驟 ⑴中，攪拌速率為100?200轉/分鐘。
5. 根據權利要求2所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，其特征在于，步驟 (1)中，所述的淀粉為玉米淀粉，水解反應的溫度為60?70°C，水解反應時間為10?20分 鐘；或者 所述的淀粉為馬鈴薯淀粉，水解反應的溫度為40?50°C，水解反應時間為50?60分 鐘；或者 所述的淀粉為糯玉米淀粉，水解反應的溫度為40?50°C，水解反應時間為30?40分 鐘。
6. 根據權利要求1所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，其特征在于，步驟 ⑵中，攪拌轉速為100?200轉/分鐘，反應時間為60?120分鐘； 所述的干基淀粉和辛烯基琥珀酸酐的質量比為1 :〇. 5?3。
7. 根據權利要求1所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，其特征在于，步驟 (3)中，所述的維生素 E衍生物與步驟（1)中所用的干基淀粉的質量比為100?350:100。
8. 根據權利要求1所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑的制備方法，其特征在于，步驟 (3)中，所述的維生素 E衍生物為維生素 E乙酸酯或維生素 E琥珀酸酯。
9. 根據權利要求1所述的緩釋型維生素 E衍生物制劑的，其特征在于，步驟（3)中，研 磨時間為〇. 5?2小時； 烘干溫度為120?170°C，烘干時間為0. 5?5小時； 冷凍溫度為-45?0°C，冷凍時間1?12小時。
【文檔編號】C08B31/04GK104258407SQ201410483449
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月19日 優先權日:2014年9月19日
【發明者】仇丹, 陳志榮, 石立芳, 張其磊, 田李嘉 申請人:浙江新維普添加劑有限公司, 浙江新和成股份有限公司