雙-（6-氧-間硝基苯磺酰基）-β-環糊精及制備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及手性選擇劑的制備及應用【技術領域】，具體公開了一種雙-（6-氧-間硝基苯磺酰基）-β-環糊精（β-CD-N2）及制備方法和作為手性選擇劑在高效毛細管電泳中的應用，即制備成手性電泳整體柱用于手性物質的拆分。首先確認了β-CD-N2的合成方法，并通過紫外、紅外、光電子能譜、核磁共振、質譜和元素分析等手段對該衍生物進行了表征，綜合分析后確定其分子式為：C54H76O43N2S2，確定其為目標衍生物，未見文獻報道。用β-CD-N2制備手性HPCE整體柱，可分離西替利嗪、美西律、普羅帕酮、氧氟沙星、布比卡因等手性物質，均可實現基線分離，據此可建立多種手性物質單一對映體HPCE定量測定新方法。
【專利說明】雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β -環糊精及制備方法和用途
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及手性選擇劑的制備及應用【技術領域】，具體涉及一種雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β-環糊精及制備方法和作為手性選擇劑在高效毛細管電泳(HPCE)中的應用，即制備成手性HPCE電泳整體柱用于手性物質的拆分。
【背景技術】
[0002]手性是自然界中存在的典型特征之一，手性物質拆分是當今化學最有吸引力的工作之一。隨著生命科學、現代制藥行業和不對稱合成工作的發展，手性識別和手性拆分越來越受到關注和研究。數據表明，在1200多種合成藥物里，超過四成的有旋光性，而九成都是外消旋給藥，病痛患者因這種給藥方式受到不同程度的侵害。隨著人們對光學純手性藥物需求的提高，希望手性藥物靶點明確、見效顯著。現如今，多數藥物對映體還未建立有效的分離檢測方法。色譜分析技術是直接拆分和分析對映體的理想方法之一，手性固定相(CSPs)的研究則是拆分對映體中重要的一環。通過引入手性基團，營造良好的具有選擇性的環境，對映異構體之間呈現出不同的作用特性。高效毛細管電泳(HPCE)是近年來快速發展的微柱技術，具有分離速度快、樣品消耗少、自動化程度高和經濟環保等特點，是目前色譜領域研究的熱門工作之一。近年來，隨著HPCE技術理論的不斷完善和提高，HPCE廣泛應用于各種光學異構體的拆分。
[0003]HPCE拆分對映體主要由溶質和固定相之間的作用力決定，通過建立有效的固定相來平衡溶質與固定相的一種或多種相互作用力是近幾年來HPCE研究工作的重點之一。在分離過程中，通過引入這些固定相來營造手性環境，通過微小的物理化學作用的差異實現拆分光學異構體的目的。常見的手性固定相有蛋白質類、纖維素類、配體交換類、Pirkle型、大環抗生素類和環糊精類等。在HPCE中，環糊精類手性固定相得到較為廣泛的應用。
[0004]環糊精(CD)是酶解直鏈淀粉后生成的環狀低聚物的總稱，常見且具研究性的是含6到8個葡聚糖分子，依次以α、β、Y-環糊精命名。由于結構中的糖苷鍵無法自由轉動，所以CD并非直立的圓筒狀，而略呈錐形的圓環。CD在水溶液中的溶解性、穩定性較好，紫外無吸收，應用領域廣。它的羥基群結構決定了外緣親水而內腔疏水的特性。這樣，CD可通過分子間作用力和主客體分子間匹配作用力等差異，與其他分子形成包合結構。這種選擇性的包絡作用讓CD對其他分子具備識別和選擇能力。
[0005] 在分析化學中，人們利用CD良好的選擇識別能力分離各種手性物質。人們發現，修飾改性的⑶具有一些比母體⑶更優異的性能。1982年，天然的⑶(α，β和Y型)和改性的CD衍生物作為流動相手性添加劑應用于高效液相色譜(HPLC)。除了天然環糊精外，環糊精衍生物作為多功能手性選擇劑已經廣泛應用于氣相(GC)、HPLC和HPCE等多種分析分離手段。Krisztina N6meth等用pH5.0的緩沖液為流動相,添加15mmol/L的磺丁基-β -⑶手性選擇劑，可成功檢驗出合成R-氟利色林(R-MDL100，907)時生成的雜質組分；當ρΗ3.0時，添加15mmol/L的羧甲基-Y _⑶手性選擇劑可分離外消旋的MDL100，907。SamiaM.El-Gizawy等人采用HPCE法分離外消旋體培哚普利，用lOmmol/L的2-羥丙基-β -CD手性選擇添加劑加入含有甲醇，100mmol/LpH7.0的磷酸緩沖溶液，分離電壓15kV，建立了良好的分離線性關系，兩對映體線性濃度檢出限分別為2.3 μ g/mL和14.7 μ g/mL。在毛細管電色譜中，環糊精衍生物既可以用作流動相添加劑拆分對映體，也可以鍵合在柱材料中作為固定相，制備手性整體柱。據報道，Azzam等把硫酸化的β -環糊精衍生物添加于50mmol/L的磷酸緩沖液中，用HPCE分離了奧硝唑和氧氟沙星外消旋體。ZhangYijun等人制備并且評價了 HPCE中高效的硫酸化果糖衍生物和硫酸化α、β和Y-CDs衍生物手性選擇劑的優劣，拆分坦索羅辛、替瑞酰胺和去甲麻黃堿等藥品，從手性選擇劑、選擇劑用量、分離電壓和柱溫四個方面檢查和完善。
【發明內容】
[0006] 針對現有技術中存在的不足，本發明的目的在于提供了一種新型β-CD衍生物:雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β -⑶(β -⑶-N2)及制備方法和用途。用β -⑶-N2作為HPCE手性選擇劑制備成手性HPCE整體柱，可將西替利嗪、美西律、普羅帕酮、氧氟沙星、布比卡因等手性物質拆分，均可實現基線分離，據此可建立多種手性物質單一對映體HPCE定量測定新方法。
[0007]本發明提供的雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β_⑶含間硝基苯磺酰基(O2NC6H5SO2)和β_⑶二種功能基團，其為用間硝基苯磺酰基雙取代β-環糊精1、4環上的6位碳上羥基氫后形成的。用正交設計實驗對反應條件進行優化，并對產物進行結構表征。通過對紫外圖譜、傅立葉紅外圖譜、X射線粉末衍射圖譜(XRD)、元素分析、核磁碳譜(13CNMR)、氫譜(1H NMR)以及質譜分析，確定了其在CD環上的取代基位置為C6位，確認了雙取代的空間位置為β_⑶七個環中的1，4環取代結構，從而確定了目標衍生物的空間結構，命名為雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β -CD ( β -CD-N2)。其分子式為=C54H76O43N2S2。
[0008]將其用于制備手性HPCE整體柱，制備方法為將HPCE毛細管柱預處理后，將致孔劑、雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)_β-CD、交聯劑、引發劑注入管內填充好后，一步反應而制得。用雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β-CD HPCE整體柱分離手性物質獲得了基線分離的拆分效果，與同樣條件下空石英毛細管柱的無拆分效果有顯著差異。說明此種制備HPCE柱的方法是有效的，可成功地將雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β -CD鍵合到HPCE柱內，也進一步表明此種HPCE整體柱制備法是可行的。
[0009]對多種手性物質的拆分效果理想:本發明利用雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β -CD作為手性選擇劑可建立多種手性物質單一對映體的HPCE定性定量檢測新方法。經中科院武漢科技查新咨詢檢索中心出具查新報告顯示，未見文獻報道。
[0010]本發明的技術方案為:
[0011]一種新化合物:雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β-環糊精，其分子式為:C54H76O43N2S2，其結構為:
[0012]
【權利要求】
1.雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β-環糊精，其分子式為C54H76O43N2S2，結構式如下:
2.—種權利要求1所述雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β -環糊精的制備方法，其步驟如下:用2-30mol間硝基苯磺酰氯和Imol β -⑶在50-110°C下加熱反應12-18小時，冷卻，用乙醇析出沉淀后，抽濾得到雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β -環糊精。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述間硝基苯磺酰氯的制備方法為:將Imol硝基苯和l-8mol氯磺酸攪拌混勻，逐步升溫至150°C，反應10小時，冷卻后，用冰水處理，過濾得間硝基苯磺酰氯。
4.權利要求1所述的雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β-環糊精作為手性選擇劑在制備手性HPCE整體柱中的應用。
5.將權利要求1所述的雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β-環糊精作為手性選擇劑制備手性HPCE整體柱，用于拆分手性物質西替利嗪、美西律、普羅帕酮、氧氟沙星或布比卡因。
6.將權利要求1所述的雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β-環糊精作為手性選擇劑制備手性HPCE整體柱，用于定量測定手性物質西替利嗪、美西律、普羅帕酮、氧氟沙星或布比卡因的單一對映體。
7.一種將權利要求1所述的雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β -環糊精作為手性選擇劑制備成手性電泳整體柱的方法:將雙-(6-氧-間硝基苯磺酰基)-β-環糊精與致孔劑、交聯劑、引發劑注入管內填充好后，一步反應而制得。
【文檔編號】C08B37/16GK103965376SQ201410211093
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年5月19日 優先權日:2014年5月19日
【發明者】沈靜茹, 張祎 申請人:中南民族大學