螺旋聚苯乙炔衍生物及其制備方法和由其制備的涂敷型手性固定相的制作方法
【專利摘要】本發明提供了帶有手性氨基醇或氨基甲酸酯的苯乙炔衍生物，由其制備的帶有手性氨基醇側基或氨基甲酸酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物，以及由該螺旋聚苯乙炔衍生物制備涂敷型手性固定相的方法。本發明合成了一系列帶有活性羥基和氨基甲酸酯基團的新型光學活性苯乙炔衍生物，然后在銠系催化劑的作用下實現其聚合，合成一系列帶有手性氨基醇側基或氨基甲酸酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物，并制備相應的涂敷型高效液相色譜手性固定相。本發明的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相具有較好的手性拆分性能，在外消旋體拆分領域具有十分廣闊的應用前景。
【專利說明】螺旋聚苯乙炔衍生物及其制備方法和由其制備的涂敷型手 性固定相
【技術領域】
[0001] 本發明涉及高效液相色譜（HPLC)手性固定相（CSP)的制備【技術領域】，主要涉及光 學活性螺旋聚苯乙炔衍生物的制備方法、由該衍生物制備的高效液相色譜手性固定相，具 體涉及帶有手性氨基醇側基或氨基甲酸酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物制備方法、以及由其 制備的涂敷型高效液相色譜手性固定相。
【背景技術】
[0002] 手性是生命系統普遍存在的特征之一，生命體中的多糖、蛋白質、核酸等均是手性 分子。很多生物學和藥理學的有效化合物，如藥物、農藥、食品添加劑和芳香劑都是手性 的，這些化合物對映體的生理特性，如藥效學、藥物代謝動力學、代謝作用、蛋白結合率和 毒性，通常由他們的手性決定且存在明顯的差異。常用的二百種藥物中，大約有一百一十 種屬于手性物質，而這些藥物中有70%?90%都以外消旋體形式在市場銷售，存在巨大的 潛在危險性（陳立仁，蔣生祥，劉霞.高效液相色譜基礎與實踐[M].北京：科學出版 社，2001:171-190)。因此，識別與拆分單一對映體對生命科學和藥物化學的研究以及對于 人類的健康都十分重要。
[0003] 手性化合物的拆分是給外消旋混合物制造一個不對稱的環境，使兩個對映異構體 能夠分離開來。根據拆分方法不同，可以分為結晶拆分法(物理拆分方法、化學拆分方法)、 動力學拆分方法、生物拆分方法(大多為酶催化的動力學拆分）及色譜拆分方法。其中色 譜拆分法，特別是HPLC直接拆分法以操作簡便快速、靈敏度高、適用范圍廣、分離和測定可 一次性完成、易于自動化而利于在工業流程中使用等優點迅速發展成為了目前最具優勢 的對映體分析和光學異構體拆分的方法，使用這種方法已分離出幾十類、上萬種手性化合 物的對映體，超出了過去100多年分離出約7000種手性化合物對映異構體的總和（陳立 仁.液相色譜手性分離[M].北京：科學出版社，2006:1-20 ;0kamoto Y, Ikai T. Chem. Soc. Rev.2008, 37, 2593-2608. )〇
[0004] 手性固定相的拆分能力是HPLC直接拆分技術的關鍵環節。目前為止，已開發了 很多的HPLC用手性固定相，實現商業化應用的已超過10 0種。HPLC手性固定相可分為 手性小分子和具有手性識別能力的聚合物兩類。手性小分子，如冠醚和環糊精，可鍵合在 硅膠和有機聚合物凝膠上制備成手性固定相。聚合物手性固定相包括天然聚合物改性手 性固定相和合成聚合物手性固定相。多糖類手性固定相是天然聚合物改性手性固定相的 典型代表，已成為最受歡迎的手性固定相，很多糖類手性固定相已成功實現商業化應用 (Ikai T, Okamoto Y. Chem. Rev. 2009, 109, 6077-6101.)。合成聚合物手性固定相的研究主 要集中在聚甲基丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酰胺類、聚苯基異氰化物、聚苯乙炔類和聚酰胺 類，目前實現商業化應用的不多（Blaschke G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 13-24 ; Yashima E, Matsushima T, Nimura T, Okamoto Y. Korea Polym. J. 1996, 4, 139-146 ；Nakano T. J. Chromatogr. A2001, 906, 205-225)〇
[0005] 擁有功能化側基的聚苯乙炔衍生物可應用于新型功能化材料，已經吸引廣泛的關 注。有些功能化聚苯乙炔衍生物能夠形成動態螺旋構象，并擁有優異的非線性光學性質和 手性識別能力。但關于帶有手性功能側基的光學活性螺旋聚苯乙炔衍生物應用于HPLC的 手性固定相材料，相關研究甚少。Yashima等人于2012年在銠系催化劑作用下得到帶有金 雞納屬生物堿側基的螺旋聚苯乙炔衍生物，并將其制備成手性固定相用于高效液相色譜手 性拆分，且對乙酰丙酮金屬配合物表現出很好的拆分能力（Naito Y, Tang Z, Iida H, Miyabe T, Yashima E. Chem. Lett. 2012, 41:809-811. )〇
【發明內容】
[0006] 本發明合成了一系列帶有活性羥基的光學活性苯乙炔衍生物、以及帶有氨基甲 酸酯的光學活性苯乙炔衍生物，并在銠系催化劑的作用下實現其聚合，合成了一系列帶有 手性氨基醇側基或氨基甲酸酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物，并制備相應的涂敷型手性固定 相，以實現對某些對映體的有效拆分。
[0007] 本發明涉及以下內容。
[0008] [1].式（1)所示的帶有活性羥基的光學活性苯乙炔衍生物，
【權利要求】
1. 式（1)所示的帶有活性羥基的光學活性苯乙炔衍生物，
在式（1)中，R1為氨基酸的側鏈。
2. 制備式（1)所示的帶有活性羥基的光學活性苯乙炔衍生物的方法，該方法包括：將 4-乙炔基苯甲酸與手性氨基醇進行酰胺化反應。
3. 根據權利要求2的制備方法，其中，手性氨基醇為下述式（2)所示，
在式（2)中，R1如式（1)中所定義。
4. 式（3)所示的帶有氨基甲酸酯基團的光學活性苯乙炔衍生物，
式（3)中，R2為取代的或未取代的芳基。
5. 制備式（3)所示的帶有氨基甲酸酯基團的光學活性苯乙炔衍生物的方法，該方法包 括：將式（1)所示的帶有活性羥基的光學活性苯乙炔衍生物與式（4)所示的異氰酸酯反應，
式（4)中，R2的定義與式（3)中R2的定義相同。
6. 制備帶有手性氨基醇側基或氨基甲酸酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物的方法，該方法 包括：在銠系催化劑的存在下，使式（1)所示的帶有活性羥基的光學活性苯乙炔衍生物和/ 或式（3)所示的帶有氨基甲酸酯基團的光學活性苯乙炔衍生物聚合。
7. 根據權利要求5的方法制備得到的帶有手性氨基醇側基或氨基甲酸酯側基的螺旋 聚苯乙炔衍生物。
8. 權利要求6的帶有手性氨基醇側基或氨基甲酸酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物用于 制備涂敷型高效液相色譜手性固定相的用途。
9. 涂敷型高效液相色譜手性固定相的制備方法，該方法包括：將權利要求6的帶有手 性氨基醇側基或氨基甲酸酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物用涂敷溶劑溶解后，涂敷在硅膠 上。
10.根據權利要求9所述的方法制備得到的涂敷型高效液相色譜手性固定相。
【文檔編號】C08F38/00GK104276972SQ201310281051
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月5日 優先權日:2013年7月5日
【發明者】張春紅, 王海倫, 楊濤濤, 岡本佳男 申請人:株式會社大賽璐