抗菌抗凝血高分子材料及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種抗菌抗凝血高分子材料，其包含醫用硅橡膠，該材料基于每100重量份所包含的醫用硅橡膠還包含：A)1-30重量份的層狀硅酸鹽；B)1-30重量份的季銨鹽；C)1-20重量份的抗凝血劑；D)1-30重量份的親水性聚合物；和E)1-20重量份的抗菌劑。本發明的抗菌抗凝血高分子材料兼具抗凝血和抗菌功能，并且包括力學性能和生物性能在內的綜合性能優異，在力學性能上也有所突破，使得產品更安全可靠，特別適合用作醫用高分子材料。本發明還涉及抗菌抗凝血高分子材料的制備及作為醫用抗菌抗凝血高分子材料的用途。
【專利說明】抗菌抗凝血高分子材料及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫用高分子材料領域，具體涉及一種抗菌抗凝血高分子材料及其制備方法和應用，該高分子材料可用作醫用高分子材料。
【背景技術】
[0002]生物材料是一類可用于動物器官和組織的修復與替換、疾病的診斷與治療的與動物生物相容、具有特殊性能或功能的材料。抗菌抗凝血生物材料是生物材料的重要組成部分，被廣泛應用于與人類血液和組織相接觸的醫用材料上，如血液透析系統、體外循環系統、人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工血管、血管支架、外科手術線和導管等。當外來物與血液接觸時，會破壞血紅細胞，使血小板活化、聚集，進而形成血栓。目前在臨床方面，還沒有一種人工醫用生物材料能完美應用在人體內。當抗凝血生物材料與活體組織相接觸時，要求材料不僅具有組織相容性，不會對生物體組織引起炎癥，還應具有血液相容性,能夠抗血栓，不會在材料的表面發生凝血現象。
[0003]目前，制備抗菌材料的方法主要是在基體材料中添加金屬銀離子化合物、殼聚糖、二氧化鈦、二苯醚類生物滅殺劑和抗生素等；制備抗凝血材料的主要方法為表面肝素化、通過改性得到聚氧乙炔結構和通過改性得到聚磷酰膽堿類物質。
[0004]在材料進行抗凝血改性時，關鍵要從抗凝血劑的牢固程度、抗凝血劑的生物活性以及抗凝血劑在材料表面的濃度等幾個方面綜合考慮。一般來說，分為物理吸附和化學結合兩大類。前者簡便，但抗凝血劑的量化難以控制，且抗凝血持續時間不長，易隨血液溶解而流失；后者則可以兼顧抗 凝血劑的利用率和穩定性，且可以大規模的工業化生產。
[0005]對于在材料表面涂覆抗凝血劑，其結合力主要是依靠離子鍵，一方面，由于離子鍵的斷裂而極易遭到破壞，從而導致抗凝血劑的釋放速率較快，使得這種以離子結合方式生成的抗凝血材料會過快地失去抗凝血性能，另一方面，由于涂覆物質過度洗脫而引起毒性問題，因此失去臨床上應用的目的。在專利申請公開CN1225281A中，徐偉等人公開了對材料表面進行涂覆獲得抗凝血效果，但是其動物實驗顯示18天后已產生了少量血栓，抗凝血持久性仍不夠。專利申請公開CN101156970A揭示了一種高穩定性的涂層，但其主要應用于NiTi合金，眾所周知硅橡膠表面惰性能大，很難獲得良好的持久性。
[0006]對于在材料表面化學接枝抗凝血劑，共價鍵結合將抗凝血劑多點牢固地鍵合在材料表面，改變了抗凝血劑的正常構象，活性部分可能被包埋或破壞。因而降低了其生物活性，使得抗凝血效果不同程度的降低，有的甚至完全消失，失去臨床上的應用意義。至今仍未有能在硅橡膠表面直接接枝抗凝血劑，并獲得很好的抗凝血行的報道。
[0007]生物穩定型彈性體在生物環境下，具有良好的生物惰性和化學穩定性，主要用作體外醫療用品和長期植入體內的修復、替代材料等。醫用硅橡膠由于具有耐熱、耐寒、無毒、無腐蝕、耐生物老化，在人體內使用后不會引起周圍組織炎癥和變態反應等特性，是一種理想的醫用高分子材料。
[0008]但是在臨床應用中，由于醫院特殊環境等因素，醫用高分子材料容易引起感染，其一方面原因是醫用材料可刺激體內的金黃色葡萄球菌增殖，進而引起炎癥感染；另一方面是醫院感染，醫院環境中，細菌通過醫務人員的衣物、手套和醫院中的物品的傳播，容易引發感染，據稱美國每年有接近十萬人死于此類感染。因此，在制備抗凝血材料的同時要兼顧考慮材料的抗菌性能。
【發明內容】
[0009]鑒于上述現有技術狀況，本發明的發明人對于硅橡膠基醫用材料進行了廣泛而又深入的研究，以期開發一種不僅兼具抗菌功能和抗凝血功能的醫用高分子材料，而且該材料的抗凝血功能相比于現有技術的高分子材料得到增強，該材料與血液的相容性得以改善，并且力學性能良好。結果發現，通過在醫用硅橡膠基體材料中包含層狀硅酸鹽、季銨鹽、抗凝血劑、親水性聚合物和抗菌劑，即可實現前述目的，即獲得一種兼具抗凝血和抗菌并且綜合性能優異的抗菌抗凝血高分子材料。本發明人正是基于前述發現完成了本發明。
[0010]因此，本發明的一個目的是提供一種新型的抗菌抗凝血高分子材料，該材料兼具良好的抗菌、抗凝血功能，對血液具有良好的相容性,并且力學性能良好。
[0011]本發明的另一個目的是提供一種制備本發明抗菌抗凝血高分子材料的方法。
[0012]本發明的再一 個目的是提供本發明的抗菌抗凝血高分子材料作為抗菌抗凝血醫用高分子材料的用途。
[0013]實現本發明上述目的的技術方案可以概括如下:
[0014]1.一種抗菌抗凝血高分子材料，其包含醫用硅橡膠，該材料基于每100重量份所包含的醫用硅橡膠還包含如下組分:
[0015]A) 1-30重量份的層狀硅酸鹽；
[0016]B) 1-30重量份的季銨鹽；
[0017]C) 1-20重量份的抗凝血劑；
[0018]D) 1-30重量份的親水性聚合物；和
[0019]E) 1-20重量份的抗菌劑。
[0020]2.根據第I項的高分子材料，其中所述層狀硅酸鹽為選自下組中的一種或多種:葉臘土、沸石粉、凹凸棒土、滑石粉、云母、高嶺土、蛇紋石粉、綠泥石粉、蒙脫土和皂土。
[0021]3.根據第I或2項的高分子材料，其中所述季銨鹽為選自下組中的一種或多種:十二烷基三甲基鹵化銨、十四烷基三甲基鹵化銨、十六烷基三甲基鹵化銨、十八烷基三甲基鹵化銨、十八烷基雙羥乙基甲基鹵化銨、十二烷基二甲基芐基鹵化銨、十四烷基二甲基芐基鹵化銨、十六烷基二甲基芐基鹵化銨，前述各鹵化銨化合物優選為氯化季銨鹽和/或溴化季銨鹽。
[0022]4.根據第1-3項中任一項的高分子材料，其中所述抗凝血劑為選自下組中的一種或多種:小分子肝素鈉、普通肝素鈉、雙香豆素、醋硝香豆素、尿激酶、華法林、水蛭素、阿加曲班、希美加群、阿司匹林、噻氯匹定和硫酸軟骨素。
[0023]5.根據第1-4項中任一項的高分子材料，其中所述親水性聚合物為重均分子量為100-2000000的含有親水基團的聚合物，優選為選自下組中的一種或多種:聚乙二醇、聚乙烯亞胺、海藻酸鈉、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酰乙氧基磷酰膽堿。
[0024]6.根據第1-5項中任一項的高分子材料，其中所述抗菌劑為選自下組中的一種或多種:納米氧化銅、納米氧化鋅、納米二氧化鈦、納米氧化銀、二氧化猛、硫化鎘、三氧化鶴、二氧化錫、三氧化二鐵、殼聚糖、頭孢呋辛鈉、丁胺卡那霉素、鹽酸四環素、氯霉素、紅霉素、鹽酸環丙沙星、甲硝唑、利福平、林可霉素、納米銀或這些抗菌劑的任何混合物。
[0025] 7.根據第1-6項中任一項的高分子材料，其中所述醫用硅橡膠為雙組分加成型硅橡膠，例如甲基乙烯基硅氧烷，優選乙烯基含量為0.001-5wt%的硅橡膠，尤其是乙烯基含量為0.07-4wt%的甲基乙烯基硅氧烷橡膠，特別優選重均分子量為300000-900000的醫用硅橡膠。
[0026]8.根據第1-7項中任一項的高分子材料，基于每100重量份醫用硅橡膠，其還包含如下組分:
[0027]A) 1-20重量份，優選1-8重量份的層狀硅酸鹽；
[0028]B) 1-20重量份，優選1-10重量份的季銨鹽；
[0029]C) 1-10重量份,優選1-8重量份的抗凝血劑；
[0030]D) 5-30重量份，優選5-20重量份的親水性聚合物；和
[0031]E) 5-20重量份的抗菌劑。
[0032]9.一種制備如第1-8項中任一項所述的抗菌抗凝血高分子材料的方法，包括如下步驟:
[0033]a)將層狀硅酸鹽、季銨鹽和抗凝血劑以液體溶劑作為分散介質的溶液或分散體形式混合均勻，得到抗凝血中間體；
[0034]b)將親水性聚合物、抗菌劑和醫用硅橡膠與步驟a)得到的抗凝血中間體混合均勻，得到共混膠；以及
[0035]c)將共混膠硫化交聯。
[0036]10.根據第9項的方法，其中
[0037]在步驟a)中，將層狀硅酸鹽、季銨鹽和抗凝血劑以水作溶劑在25_120°C的溫度下攪拌混合0.5-10小時，然后超聲分散0.5-10小時，最后烘干、粉碎，得到抗凝血中間體；和/或
[0038]在步驟b)中，將親水性聚合物、抗菌劑和醫用硅橡膠與步驟a)得到的抗凝血中間體在共混設備中于25-120°C下共混10min-2小時，得到共混膠；和/或
[0039]在步驟c)中，將步驟b)得到的共混膠于100-180°C的溫度下熱處理5分鐘至4小時而硫化交聯。
[0040]11.根據第1-8項中任一項的所述的抗菌抗凝血高分子材料作為醫用高分子材料的用途，尤其是在醫用導管中的用途。
[0041]【專利附圖】
【附圖說明】
[0042]圖1是本發明說明書實施例1中使用的硅橡膠原料的體外靜態血小板粘附掃描電鏡圖。
[0043]圖2是本發明說明書實施例1中制備的抗菌抗凝血高分子材料的體外靜態血小板粘附掃描電鏡圖。
【具體實施方式】
[0044]根據本發明的一個方面，提供了一種抗菌抗凝血高分子材料，其包含醫用硅橡膠，該材料基于每100重量份所包含的醫用硅橡膠還包含如下組分:
[0045]A) 1-30重量份的層狀硅酸鹽；
[004 6]B) 1-30重量份的季銨鹽；
[0047]C) 1-20重量份的抗凝血劑；
[0048]D) 1-30重量份的親水性聚合物；和
[0049]E) 1-20重量份的抗菌劑。
[0050]在本發明的抗菌抗凝血高分子材料中，抗凝血劑作為抗凝血成分而提供抗凝血功能。優選的是，抗凝血劑為小分子肝素鈉、普通肝素鈉、雙香豆素、醋硝香豆素、尿激酶、華法林、水蛭素、阿加曲班、希美加群、阿司匹林、噻氯匹定、硫酸軟骨素或者它們的任意混合物。對本發明而言，抗凝血劑的用量應使得，基于每100重量份該材料所包含的醫用硅橡膠，本發明高分子材料通常包含1-20重量份的抗凝血劑，優選1-10重量份的抗凝血劑，更優選1-8重量份的抗凝血劑。
[0051]本發明高分子材料的一個突出特點在于包含層狀硅酸鹽和季銨鹽。季銨鹽具有一定的抗菌性，更為重要的是，由于層狀硅酸鹽的陽離子可交換性，季銨鹽與層狀硅酸鹽的陽離子會發生離子交換，使得層狀硅酸鹽的層間距擴大，從而使得抗凝血劑可進入層間而獲得一定的納米效應，通過抗凝血劑的從內向外遷移很好地控制了抗凝血劑的釋放，避免材料的抗凝血性能過早的失去。此外，由于層狀結構的保護作用，使得進入層狀硅酸鹽層間的抗凝血劑能更好地耐受加熱共混，使得抗凝血劑因加熱共混導致的活性損失減小。而且，由于層狀硅酸鹽對抗凝血劑的保護，使得還可以在更高的溫度下加工，這提高了本發明抗菌抗凝血高分子材料的可加工性，可以獲得不同形狀的制品，同時大大縮短了加工成型的時間。與此同時，層狀硅酸鹽還可以對硅橡膠起到補強的作用，以此彌補親水性聚合物和抗凝血劑引起的對材料力學性能的降低。
[0052]作為層狀硅酸鹽，可以使用葉臘土、沸石粉、凹凸棒土、滑石粉、云母、高嶺土、蛇紋石粉、綠泥石粉、蒙脫土、皂土或這些層狀硅酸鹽的任意混合物，優選使用蒙脫土、滑石粉、云母、沸石粉、凹凸棒土或其混合物。對本發明而言，層狀硅酸鹽的用量應使得，基于每100重量份本發明高分子材料所包含的醫用硅橡膠，本發明高分子材料通常包含1-30重量份的層狀硅酸鹽，優選1-20重量份的層狀硅酸鹽，更優選1-8重量份的層狀硅酸鹽。
[0053]作為季銨鹽，可以使用十二烷基三甲基鹵化銨、十四烷基三甲基鹵化銨、十六烷基三甲基鹵化銨、十八烷基三甲基鹵化銨、十八烷基雙羥乙基甲基鹵化銨、十二烷基二甲基芐基鹵化銨、十四烷基二甲基芐基鹵化銨、十六烷基二甲基芐基鹵化銨或前述各鹵化銨的任意混合物。優選的是，季銨鹽為前述各鹵化銨中的氯化季銨鹽和/或溴化季銨鹽。對本發明而言，季銨鹽的用量應使得，基于每100重量份本發明高分子材料所包含的醫用硅橡膠，本發明高分子材料通常包含1-30重量份的季銨鹽，優選1-20重量份的季銨鹽，更優選1-10重量份的季銨鹽。
[0054]本發明的抗菌抗凝血高分子材料還包含親水性聚合物，該聚合物含有親水性基團如羥基，羥值比較高，它們的加入使得材料的表面親水性提高，降低了材料與血液間的表面自由能，增加了血液相容性，提高了抗凝血性。親水性聚合物的重均分子量可以為100-2000000，優選400-600000。還優選的是，該聚合物的分子量分散系數Mw/Mn為1_50，優選1-10。作為親水性聚合物，優選使用聚乙二醇、聚乙烯亞胺、海藻酸鈉、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酰乙氧基磷酰膽堿或這些親水性聚合物的任何混合物。特別優選使用聚乙二醇、海藻酸鈉、聚甲基丙烯酰乙氧基磷酰膽堿、聚乙烯吡咯烷酮和/或玻尿酸。對本發明而言，親水性聚合物的用量應使得，基于每100重量份本發明高分子材料所包含的醫用硅橡膠，本發明高分子材料通常包含1-30重量份的親水性聚合物，優選5-30重量份的親水性聚合物，更優選5-20重量份的親水性聚合物。
[0055]本發明高分子材料的另一個特點在于包含抗菌劑，以為本發明高分子材料提供抗菌功能。對于本發明而言，所有可用于醫用硅橡膠中的抗菌劑均可用于本發明。優選的是，抗菌劑為納米氧化銅、納米氧化鋅、納米二氧化鈦、納米氧化銀、二氧化錳、硫化鎘、三氧化鎢、二氧化錫、三氧化二鐵、殼聚糖、頭孢呋辛鈉、丁胺卡那霉素、鹽酸四環素、氯霉素、紅霉素、鹽酸環丙沙星、甲硝唑、利福平、林可霉素或這些抗菌劑的任何混合物。特別優選使用二氧化鈦、殼聚糖、頭孢呋辛鈉、鹽酸環丙沙星、福利平、納米銀和/或氧化鋅。這些抗菌劑，例如納米二氧化鈦在有光照的情況下會產生羥基自由基，使得細菌氧化分解為二氧化碳和水，從而賦予材料以抗菌性能。殼聚糖是天然物質，具有消炎、止痛、促進愈合的功能。對本發明而言，抗菌劑的用量應使得，基于每100重量份本發明高分子材料所包含的醫用硅橡膠，本發明高分子材料通常包含1-20重量份的抗菌劑，優選5-10重量份的抗菌劑。
[0056]作為本發明高分子材料的基體，使用醫用級硅橡膠。為此，任何可在醫學上使用的硅橡膠均可用于本發明。硅橡膠為分子主鏈只含有硅、氧原子的特種橡膠的總稱，可用下式表不:
[0057]
【權利要求】
1.一種抗菌抗凝血高分子材料，其包含醫用硅橡膠，該材料基于每100重量份所包含的醫用硅橡膠還包含如下組分: A)1-30重量份的層狀硅酸鹽； B)1-30重量份的季銨鹽； C)1-20重量份的抗凝血劑； D)1-30重量份的親水性聚合物；和 E)1-20重量份的抗菌劑。
2.根據權利要求1的高分子材料，其中所述層狀硅酸鹽為選自下組中的一種或多種:葉臘土、沸石粉、凹凸棒土、滑石粉、云母、高嶺土、蛇紋石粉、綠泥石粉、蒙脫土和皂土。
3.根據權利要求1或2的高分子材料，其中所述季銨鹽為選自下組中的一種或多種:十二烷基三甲基鹵化銨、十四烷基三甲基鹵化銨、十六烷基三甲基鹵化銨、十八烷基三甲基鹵化銨、十八烷基雙羥乙基甲基鹵化銨、十二烷基二甲基芐基鹵化銨、十四烷基二甲基芐基鹵化銨、十六烷基二甲基芐基鹵化銨，前述各鹵化銨化合物優選為氯化季銨鹽和/或溴化季銨鹽。
4.根據權利要求1-3中任一項的高分子材料，其中所述抗凝血劑為選自下組中的一種或多種:小分子肝素鈉、 普通肝素鈉、雙香豆素、醋硝香豆素、尿激酶、華法林、水蛭素、阿加曲班、希美加群、阿司匹林、噻氯匹定和硫酸軟骨素。
5.根據權利要求1-4中任一項的高分子材料，其中所述親水性聚合物為重均分子量為100-2000000的含有親水基團的聚合物，優選為選自下組中的一種或多種:聚乙二醇、聚乙烯亞胺、海藻酸鈉、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酰乙氧基磷酰膽堿。
6.根據權利要求1-5中任一項的高分子材料，其中所述抗菌劑為選自下組中的一種或多種:納米氧化銅、納米氧化鋅、納米二氧化鈦、納米氧化銀、二氧化猛、硫化鎘、三氧化鶴、二氧化錫、三氧化二鐵、殼聚糖、頭孢呋辛鈉、丁胺卡那霉素、鹽酸四環素、氯霉素、紅霉素、鹽酸環丙沙星、甲硝唑、利福平、林可霉素、納米銀或這些抗菌劑的任何混合物。
7.根據權利要求1-6中任一項的高分子材料，其中所述醫用硅橡膠為雙組分加成型硅橡膠，例如甲基乙烯基硅氧烷，優選乙烯基含量為0.001-5wt%的硅橡膠，尤其是乙烯基含量為0.07-4wt%的甲基乙烯基硅氧烷橡膠，特別優選重均分子量為300000-900000的醫用硅橡膠。
8.根據權利要求1-7中任一項的高分子材料，基于每100重量份醫用硅橡膠，其還包含如下組分: A)1-20重量份、優選1-8重量份的層狀硅酸鹽； B)1-20重量份，優選1-10重量份的季銨鹽； C)1-10重量份,優選1-8重量份的抗凝血劑； D)5-30重量份，優選5-20重量份的親水性聚合物；和 E)5-20重量份的抗菌劑。
9.一種制備如權利要求1-8中任一項所述的抗菌抗凝血高分子材料的方法，包括如下步驟: a)將層狀硅酸鹽、季銨鹽和抗凝血劑以液體溶劑作為分散介質的溶液或分散體形式混合均勻，得到抗凝血中間體；b)將親水性聚合物、抗菌劑和醫用硅橡膠與步驟a)得到的抗凝血中間體混合均勻，得到共混膠；以及 c)將共混膠硫化交聯。
10.根據權利要求9的方法，其中 在步驟a)中，將層狀硅酸鹽、季銨鹽和抗凝血劑以水作溶劑在25-120°C的溫度下攪拌混合0.5-10小時，然后超聲分散0.5-10小時，最后烘干、粉碎，得到抗凝血中間體；和/或在步驟b)中，將親水性聚合物、抗菌劑和醫用硅橡膠與步驟a)得到的抗凝血中間體在共混設備中于25-120°C下共混10min-2小時，得到共混膠；和/或 在步驟c)中，將步驟b)得到的共混膠于100-180°C的溫度下熱處理5分鐘至4小時而硫化交聯。
11.根據權利要求1-8中任一項的所述的抗菌抗凝血高分子材料作為醫用高分子材料的用途，尤其是在醫用導管中的用途。
【文檔編號】C08L83/04GK103965639SQ201310028066
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月25日 優先權日:2013年1月25日
【發明者】丁雪佳, 龐凱敏, 陳敏, 程志強, 肖衛濤 申請人:圣光醫用制品有限公司, 北京化工大學