用于制造羥乙基淀粉衍生物的方法
【專利摘要】本發明涉及用于制造在其末端的至少一個上攜帶有庚糖酸殘基的經改性羥乙基淀粉的方法。根據本發明，進行以下步驟：a)將羥乙基淀粉溶解在水中，b)將pH值調節至8.0至10.0的值，c)向所述羥乙基淀粉溶液添加氰化合物，將所述溶液加熱至80℃至99℃的溫度并將所述溶液在該溫度下保持第一時期，以及d)將pH值調節至2.0至4.0的值，使所述溶液達到50℃至90℃的溫度并將所述溶液在該溫度下保持第二時期。
【專利說明】用于制造羥乙基淀粉衍生物的方法
[0001]本發明涉及根據權利要求1前序所述的用于制造羥乙基淀粉的方法。
[0002]處于長期血液透析之下的患有末期腎病的患者經常表現出缺鐵性貧血。這是基于以下事實，在血液透析中施用重組人紅細胞生成素導致對鐵的需求增加，其不能通過腸的鐵吸收滿足。因此，需要補充鐵以支持由紅細胞生成素治療引起的紅細胞生成從而抑制腎性貧血。[0003]存在多種用于向患者施用鐵的制劑。這些制劑通常是鐵離子與聚合碳水化合物(如葡聚糖)或者有機化合物(如蔗糖或葡萄糖酸鹽)的絡合物以與金屬離子形成多核絡合物。
[0004]特別地，過去使用葡聚糖絡合鐵來治療缺鐵性貧血。然而，這種葡聚糖具有相當多的副作用，可能表現出過敏效果，因為抗鏈球菌抗體可以與葡聚糖反應。
[0005]Ternes等:“Iron availability and complex stability of iron hydroxyethylstarch and iron dextran—a comparative in vitro study with liver cells andmacrophages”，Nephrology Dialysis Transplantation22 (2007), 2824-2830 描述了輕乙基淀粉作為鐵離子載體的用途。然而，迄今尚未公開能夠以可靠方式生產大量羥乙基淀粉的合適的制造方法。
[0006]本發明的目的是提供用于生產適合作為金屬離子載體的羥乙基淀粉的方法。
[0007]該目的通過具有權利要求1的特征的方法來實現。所述方法包括以下步驟:
[0008]a)首先，將羥乙基淀粉溶解在水中。
[0009]b)隨后，將pH值調節至8.0至10.0的值。
[0010]c)然后，向羥乙基淀粉溶液添加氰化合物。然后，將溶液加熱至80°C至99°C的溫度并在該溫度下保持第一時期。
[0011]d)最后，將pH值調節至2.0至4.0的值，使溶液達到50°C至90°C的溫度并在該溫
度下保持第二時期。
[0012]通過該方法制造的淀粉的特征在于在其末端的至少一個上攜帶有庚糖酸殘基。因此，這樣的淀粉根據淀粉分子中存在的末端葡糖基殘基的數量每分子可攜帶若干庚糖酸殘基。該庚糖酸殘基提高了羥乙基淀粉的親水性，并提高了由該羥乙基淀粉與配體(如金屬離子諸如鐵離子)形成的絡合物的穩定性。
[0013]更概況地講，羥乙基淀粉(HES)是其中單個葡糖基殘基的一些羥基被羥乙基殘基
取代的淀粉。羥乙基淀粉結構的一個示例性摘錄描述于下式:
[0014]
【權利要求】
1.一種用于制造在其末端的至少一個上攜帶有庚糖酸殘基的羥乙基淀粉的方法，其特征在于以下步驟: a)將羥乙基淀粉溶解在水中， b)將pH值調節至8.0至10.0的值， c)向所述羥乙基淀粉溶液添加氰化合物，將所述溶液加熱至80°C至99°C的溫度并將所述溶液在該溫度下保持第一時期，以及 d)將pH值調節至2.0至4.0的值，使所述溶液達到50°C至90°C的溫度并將所述溶液在該溫度下保持第二時期。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述羥乙基淀粉的重均分子量小于200000g/mol,特別是小于130000g/mol，特別是小于100000g/mol，特別是小于90000g/mol，特別是小于85000g/mol，特別是小于80000g/mol，尤其特別是小于75000g/mol。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述淀粉的平均摩爾取代度為0.4至0.6，特別是 0.45 至 0.55。
4.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其特征在于所述羥乙基淀粉由馬鈴薯淀粉制備。
5.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其特征在于步驟d)之后接著以下步驟: e)將所述溶液冷卻至10°C至40°C的溫度， f)向所述溶液添加鐵化合物， g)在第三時期之后，將所述溶液的PH值調節至2.0至4.0的值，以及 h)通過將以下過程進行至少一次來使所形成的羥乙基淀粉絡合物穩定:加熱至80°C至99°C的溫度，冷卻至10°C至40°C的溫度，以及將pH值調節至3.0至7.0的值。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于以如下方式進行步驟h):使在接著上一個加熱步驟的加熱步驟之后得到的PH值高于在所述上一個加熱步驟中的pH值。
7.根據權利要求5或6所述的方法，其特征在于通過以下子步驟來進行步驟h): hi)將所述溶液加熱至80°C至99°C的溫度，將所述溶液在該溫度下保持第四時期，冷卻至10°C至40°C的溫度，將pH值調節至3.0至5.0的值， h2)將所述溶液加熱至80°C至99°C的溫度，將所述溶液在該溫度下保持第五時期，冷卻至10°C至40°C的溫度，將pH值調節至4.0至6.0的值，以及 h3)將所述溶液加熱至80°C至99°C的溫度，將所述溶液在該溫度下保持第六時期，冷卻至10°C至40°C的溫度，將pH值調節至5.0至7.0的值。
8.根據權利要求5至7中任一項所述的方法，其特征在于所述鐵化合物是鐵鹽。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述鐵鹽是鐵(III)鹽。
10.根據權利要求5至9中任一項所述的方法，其特征在于羥乙基淀粉和鐵的所述絡合物的旋轉半徑為30至70nm，特別是40至60nm，特別是45至55nm。
【文檔編號】C08B31/18GK103649128SQ201280029882
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年6月21日 優先權日:2011年6月21日
【發明者】維爾納·齊默爾曼, 揚·盧科奇克 申請人:塞熱姆沃克貝恩堡股份公司