專利名稱：一種制備醫用丙交酯的方法
技術領域：
本發明涉及高分子化合物的制備領域，具體地，涉及一種制備醫用丙交酯的方法。
背景技術：
醫用丙交酯是合成醫用聚乳酸的重要原料，醫用聚乳酸材料作為21世紀新型綠色材料在生物醫用材料方面有廣泛的前景。聚乳酸無毒，無刺激性，具有優良的生物相容性、生物可吸收性和生物可降解性，還具有機械強度高、化學性能穩定和易加工等優點，可以作為生物醫學材料，用做藥物緩釋載體、外科植入材料，如醫用縫合線、眼科植入材料、骨折內固定材料，以及大面積創傷(尤其燒傷)的包扎材料以及人工血管和組織工程支架(如人造皮膚)等。而在醫用聚乳酸的合成工藝中，丙交酯的純度非常重要，要做出高分子量聚乳酸， 必須選用高純度丙交酯。現有專利一般采用開環聚合的方法，高溫高真空裂解乳酸齊聚物制備丙交酯。如中國專利申請200310107684. 7 (公開號為CN 1616450A)公開了一種分兩次加入催化劑制備丙交酯的方法，其制備步驟是I、將乳酸和催化劑ZnO按135 165:1的比例加入容器內加熱，溫度達到100°C抽真空，在2 2. 5小時內緩慢升溫增大真空度；2、溫度達到135 155°C時，再加入ZnO和La2 O3，兩個混合催化劑質量比為3 5:1，是乳酸質量的1/300 250/1:1 ；3、真空度在0. 03、. 04MPa時維持3(T60min，脫去水分，沒有水蒸餾出來時更換收
集瓶；4、升溫17(Tl90°C，增大真空0. 09、. lOMPa，接收液體，冷卻至常溫即為丙交酯晶體。中國專利申請200810064553. 8 (公開號為CN 101585827A)公開了一種使用D, L-乳酸常壓脫水，催化劑減壓脫水生成低聚乳酸，然后低聚物高溫裂解生成D，L-丙交酯的方法，其制備步驟是UD, L-乳酸145 °C常壓沸石脫水；2、低聚乳酸加催化劑(ZnO) I. 5wt%減壓150°C沸騰2 3h脫水；3、低聚乳酸170°C 250°C高溫裂解，-0. 095Mpa真空度體系下減壓蒸餾，得到丙交酯。而以上專利方法均存在以下缺點I、得到的丙交酯為淺黃色或黃色；2、反應物隨丙交酯的蒸餾逐漸變少而發生粘稠、炭化，導致不易蒸餾，產率降低；3、前期蒸餾的丙交酯和后期蒸餾的丙交酯在物性指標上不穩定，變異性比較大。在現有的開環聚合生成丙交酯的方法中，關于脫水、縮聚和解聚三步反應的專利技術如下
中國專利申請200510094947. 4 (公開號為CN 1951933A)公開了一種常壓聚合高溫惰性氣體帶出反應生成物、冷卻得到丙交酯的方法，其制備步驟是I、L-乳酸在15(Tl80°C真空度5000pa 8000pa下進行脫水反應，得到低聚乳酸；2、低聚乳酸15(T250°C常壓反應；3、通入20(T500°C惰性氣體將氣化丙交酯帶出，然后冷卻收集丙交酯。該專利方法存在以下缺點I、反應物隨丙交酯的蒸餾變少而發生粘稠、炭化，導致不易蒸餾、產率降低；2、加熱高溫氣體的操作及回收存在危險性。
中國專利申請200810080194. 5 (公開號為CN 101434594A)公開了一種混合溶劑法制備丙交酯的方法，其制備步驟是I、D/L-乳酸在120°C下進行脫水反應；2、升溫160°C，加入0. 7 0. 8%催化劑(氧化鋅或三氧化二銻)，加入低沸點溶劑(正庚醇、丁醇或戊醇)10^20% ；3、升溫220°C，加入0. 7 0. 8%催化劑(氧化鋅或三氧化二銻)，減壓蒸餾，產生乳酸低聚物；4、升溫減壓乳酸低聚物，在16(T200°C、真空60(T760mm Hg時，物料由暗黃色變褐色或黑色，開始裂解；溫度到25(T280°C，反應2 3小時，加入高沸點溶劑(十六醇或十八醇)15 25%，減壓蒸餾4小時，得到丙交酯。該專利方法存在以下缺點I、丙交酯顏色較黃；2、過程繁復，生產時間過長，無法規模化生產。因此，若能夠開發出一處克服現有技術相關問題的丙交酯的制備方法，對于該領域技術至關重要。
發明內容
為了解決現有技術存在的問題，本發明的目的在于提供一種制備醫用丙交酯的方法。本發明提供的制備醫用丙交酯的方法，包括在乳酸中加入催化劑和高沸點溶劑進行縮聚反應，使得乳酸生成低聚乳酸；在生成的低聚乳酸中加入催化劑，進行解聚反應，得到醫用丙交酯。其中，所述高沸點溶劑為鄰苯二甲酸二乙酯、硅油、十六醇或十八醇。優選鄰苯二
甲酸二乙酯。其中，乳酸與所加入的高沸點溶劑的重量比為0.5 2:1，優選2: I。其中，在乳酸中加入的催化劑為三氧化二銻、五氧化二磷、氧化鋅或三氟化銻。優
選二氧化二鋪。其中，乳酸與在乳酸中所加入催化劑的重量比為80(Tl200:l，優選1000:1。其中，縮聚反應的過程包括預聚和終聚。其中，在15(T200°C和ll(T25Kpa的條件下經預聚反應3 5小時。優選在170°C和30Kpa的條件下預聚反應4小時。此時初步脫去乳酸(LA)之間的結合水，通過分子間羥基和羧基的脫水縮聚后，使乳酸分子開始聚合。其中，在16(Tl90°C和2(T5Kpa的條件下經終聚反應I. 5 2. 5小時，生成低聚乳酸。優選在175°C和20Kpa的條件下終聚反應2小時。其中，在低聚乳酸中加入的催化劑為辛酸亞錫、硫酸亞錫、辛酸錫或乳酸錫。優選辛酸亞錫。其中，乳酸與在低聚乳酸中所加入催化劑的重量比為600 700:1，優選667:1。其中，在20(T250°C和IOlKpa的條件下經解聚反應，蒸餾得到醫用丙交酯。優選在220°C和3Kpa的條件下進行解聚反應。本發明所述的制備方法，在進行縮聚反應前，還可以包括對乳酸進行脫水反應。其中，脫水反應的過程包括在9(Tl50°C和20(T300Kpa的條件下，冷凝脫水2 4 小時。優選條件為在120°C和20(T250Kpa下脫水3小時。本發明的脫水可以采用本領域常規或公開的方法，也可以使用本發明上述的方法；后者使得本發明在對現有技術已經做了改進的基礎上，整體效果更優，脫水的目的是為了后面聚合更加完全。本發明提供的方法，在現有環聚合生成丙交酯的方法的基礎上進行改進，在縮聚過程中加入高沸點溶劑，使反應體系在解聚時不會因為丙交酯的蒸餾減少而變的粘稠、不易蒸出、碳化、變黃，保證了生產過程的穩定和產品質量，以及物理指標的變異性。得到的丙交酯在原料純度和所需精度上有優勢，后續若再做重結晶，次數會很少。且產率較高，反應操作簡單，沒有危險性，生產時間短，利于工業化生產，具有很高的經濟價值。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。本發明中的常壓指0. IMpa。本發明用到的物料和設備均可以從市場上購得，之中所涉及的其他操作方式和條件均為本領域的常規選擇。實施例I在反應釜中加入50kg L-乳酸，置換反應釜中的空氣(抽真空-通氮氣，循環3次)；加熱介質為油，使油溫升到120°C，緩慢抽真空至200Kpa，冷凝脫水(有水至冷凝管流出)，3小時后水漸停；通氮至常壓排水后，加入50g三氧化二銻和鄰苯二甲酸二乙酯25kg ;油溫升溫至1700C，持續緩慢抽真空至30Kpa，反應4個小時；此時初步脫去乳酸(LA)之間的結合水，通過分子間羥基和羧基的脫水縮聚后，使乳酸分子開始聚合；然后通氮至常壓排水后將加熱介質換成水，溫度控制在175°C，繼續抽真空至20Kpa，回流2小時，生成低聚乳酸；最后在反應釜中通入惰性氣體氮氣至常壓，排出反應過程中產生的蒸餾水，在得到的低聚乳酸中加入75g辛酸亞錫，加熱介質為油，在油溫220°C，抽真空至3Kpa下蒸餾出丙交酯液體，該液體收集到用75°C水溫進行保護的儲罐中，排放再經冷卻后析出沉淀物，即產物L-丙交酯，呈白色晶體狀，可作為醫用。實施例2
其他條件同實施例I，所不同的是原料加入50kg D, L-乳酸，制備得到D，L-丙交酯，呈白色晶體狀。實施例3其他條件同實施例1，所不同的是加入重量比為1:1的L-乳酸與鄰苯二甲酸二乙酯，制備得到L-丙交酯，呈白色晶體狀。實施例4其他條件同實施例1，所不同的是加入重量比為1:2的D-乳酸與鄰苯二甲酸二乙酯，制備得到D-丙交酯，呈白色晶體狀。實施例5 其他條件同實施例1，所不同的是使用硅油代替鄰苯二甲酸二乙酯，產率為89%。實施例6其他條件同實施例1，所不同的是使用十六醇代替鄰苯二甲酸二乙酯，產率為90%。實施例I其他條件同實施例1，所不同的是使用十八醇代替鄰苯二甲酸二乙酯，產率為90. 5%。實驗例按照Nature Works公司的制定的行業標準檢測實施例f 4所制得的各丙交酯的純度，按照GB FZ/T 50012-2006 (聚酯中端羧基含量的測定)檢測實施例f 4所制得的各丙交酯的端羧基值，它們分別在生產過程的前后經兩次測試。比較結果如下表
權利要求
1.一種制備醫用丙交酯的方法，包括在乳酸中加入催化劑和高沸點溶劑進行縮聚反應，使得乳酸生成低聚乳酸；在生成的低聚乳酸中加入催化劑，進行解聚反應，得到醫用丙交酯。
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述高沸點溶劑為鄰苯二甲酸二乙酯、娃油、十六醇或十八醇。
3.根據權利要求I或2所述的方法，其特征在于，乳酸與高沸點溶劑的重量比為0.5 2:I。
4.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，在乳酸中加入的催化劑為三氧化二銻、五氧化二磷、氧化鋅或三氟化鋪。
5.根據權利要求I或4所述的方法，其特征在于，乳酸與在乳酸中所加入催化劑的重量比為 800 1200:1。
6.根據權利要求f5任意一項所述的方法，其特征在于，縮聚反應的過程包括預聚和終聚反應；在15(T200°C和ll(T25Kpa的條件下經預聚反應3 5小時；在16(Tl90°C和2(T5Kpa的條件下經終聚反應I. 5 2. 5小時。
7.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，在低聚乳酸中加入的催化劑為辛酸亞錫、硫酸亞錫、辛酸錫或乳酸錫。
8.根據權利要求I或7所述的方法，其特征在于，乳酸與在低聚乳酸中所加入催化劑的重量比為600 700:1。
9.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，在20(T250°C和IOlKpa的條件下經解聚反應，蒸餾得到醫用丙交酯。
10.根據權利要求I、任意一項所述的方法，其特征在于，該方法在進行縮聚反應前，還包括對乳酸進行脫水反應。
全文摘要
本發明涉及一種制備醫用丙交酯的方法，包括在乳酸中加入催化劑和高沸點溶劑進行縮聚反應，使得乳酸生成低聚乳酸；在生成的低聚乳酸中加入催化劑，進行解聚反應，得到醫用丙交酯。本發明提供的方法，在縮聚過程中加入高沸點溶劑，使反應體系在解聚時不會因為丙交酯的蒸餾減少而變的粘稠、不易蒸出、碳化、變黃，保證了生產過程的穩定和產品質量，以及物理指標的變異性；且產率較高，反應操作簡單，沒有危險性，生產時間短，利于工業化生產，具有很高的經濟價值。
文檔編號C08G63/08GK102863420SQ20121037868
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月29日 優先權日2012年9月29日
發明者王偉, 王威, 朱士燕 申請人:上海綠色盛世生態材料有限公司