專利名稱：一種聚乙二醇大分子單體交聯的高強度水凝膠及其光引發自由基聚合法的制作方法
技術領域：
本發明涉及ー種聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠及其制備方法，更加具體地說，涉及聚こニ醇ニ丙 烯酸酯_共聚_2_こ烯基-4,6_ ニ氨基-1, 3, 5_ ニ嗪(PEGDA-co-PVDT)水凝膠及其制備方法。
背景技術：
水凝膠是具有親水基團，能被水溶脹但不溶于水的三維交聯網狀結構聚合物。具有較高的吸水率(通常含水量大于總質量的50%)。因為聚合物鏈間的物理纏結和化學交聯等作用而不會溶解于水中，只能溶脹至一定的形狀。同時，水凝膠具有良好的水滲透性，生物相容性，刺激響應性，且細胞毒性低，作為人體植入物可以減少不良反應。因此水凝膠在日化用品、環境工程(抗旱保水)、生物醫學工程(創傷敷料、藥物釋放載體、角膜接觸鏡)和組織工程(組織填充材料、關節軟骨、支架)等領域得到了廣泛應用。普通結構的水凝膠往往在含水量較低吋，具有一定的機械性能；但是在較高含水量(如>90%)時，機械強度顯著下降，甚至在極低的外力作用下就發生碎裂，因此限制了其作為生物材料尤其是力學器件的應用。文獻報道典型水凝膠的斷裂能在10-l-100J/m2。人體中的ー些軟組織(如肌腿、韌帶、半月板軟骨等)也是由凝膠物質構成的，此類組織具有柔軟、堅韌、抗沖擊等優良特點。如果能制備出與人體軟組織力學性能接近且具有良好生物相容性的軟組織類似物，將是ー種良好的組織工程材料。它們之所以在高含水量時碎裂，主要是因為水凝膠微觀結構的非均勻性，即交聯點分布無序，各鏈節長短不一，使得每條鏈所能承受的應力不同。水凝膠從最弱的鏈段開始斷裂，最終引起整個水凝膠體系的破裂，所以水凝膠整體機械性能很差。為了解決水凝膠較差的力學性能這ー問題，近期科學家們研制了以下幾種高強度水凝膠雙網絡(DN)水凝膠，插層無機納米復合水凝膠(NC)和高分子微球復合水凝膠(MMC)，滑動環水凝膠(TP)等等。但是除了雙網絡水凝膠之外，其它高強度水凝膠不兼具高的抗拉伸和抗壓縮功能(Yoshimi Tanaka, JianPmg bong, Yoshihito Osada. Novel hydrogels with excellentmechanical Performance. Prog. Polym. Sci. 2005 ；30 :1_9.)。同時，這些高強度水凝膠缺乏良好的耐疲勞性能。聚こニ醇(PEG)作為ー種水溶性高分子，其水凝膠細胞毒性低，生物相容性好，廣泛應用于生物醫學和藥學材料。此外，PEG分子鏈的端基為功能基團——輕基，很容易發生化學反應得到聚こニ醇功能単體；另外PEG很容易結晶，并且其分子量的應用范圍很寬(從幾百到幾萬)，是經美國FDA認可的非降解性的高分子生物材料。華南理工大學毛劍制備了聚こニ醇ニ丙烯酸酯交聯水凝膠支架(專利CN 1010846026A)，該支架含有生脂間充質干細胞，最終可形成預定形狀和尺寸的軟組織。由此可見，利用PEG為基體制備水凝膠具有良好的應用前景。聚2-こ烯基-4，6_ ニ氨基-1，3，5_三嗪(PVDT)可在水中有效識別核酸堿基及其衍生物VDT単體可與尿嘧啶和胸腺嘧啶形成三氫鍵作用，與腺嘌呤形成ニ氫鍵，與鳥嘌呤形成單氫鍵作用(Hiroyuki Asanuma, Takeshi Ban, Sumie Gotoh, Takayuki Hishiya,Makoto Komiyama. Hydrogen bonding in water by poly (vinyldiammotriazme)for the molecular recognition of nucleic acid bases and their derivatives.Macromolecules, 1998 ；31 :371-377.)。用VDT制備的聚合物可以增大水中的非極性微環境，有利于氫鍵的形成。DNA堿基中富含氫鍵供體和受體,可有效的通過氫鍵作用識別并作用于目標分子。已有文獻報道PVDT能夠與質粒DNA形成復合物有效的轉染細胞(Zhiqiangしao, Wenguang Liu, Dongehun Liang, Gang Guo, jingyu /,hang. Design of poiy (vinyldiamino triazine)-based nonviral veetors via specific hydrogen bonding withnueleic acid base pairs. Adv. Funct. Mater. 2007 ； 17 :246-252.)區別于傳統的轉染方法(DNA被壓縮成納米粒子后加入到培基中與細胞接觸),反相轉染(reverse transfaction)方法能夠固定DNA于固體材料的表層，這樣將增大細胞與DNA接觸的機會，提高轉染效率。并且不依賴于轉染試劑，可以降低轉染試劑所帶來的毒性。PVDT光引發聚合后的水凝膠，表面氫鍵作用可有效的吸附DNA。此外，本體的強氫鍵作用使得水凝膠的拉伸和壓縮性能得到 顯著改善。自由基聚合制備PEG水凝膠是較常用的方法，自由基通過PEG大分子単體上不飽和こ烯基團進行傳遞產生鏈型聚合，從而得到交聯結構。自由基聚合可選擇不同的引發方法，主要有引發劑引發和紫外光引發。可見光或紫外光能夠與光引發劑作用產生自由基，從而引發聚合反應得到交聯水凝膠。光聚合反應與傳統的聚合技術相比有以下幾個優點可在室溫或生理條件下進行；光固化速度快(從幾秒鐘到幾分鐘)；反應放出的熱量少；反應條件溫和，不會對細胞和組織造成損傷。
發明內容
基于以上技術背景，本發明提供了ー種聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠及其制備方法。主要是通過PEGDA大分子単體與VDT由引發劑引發共聚，獲得拉伸性能和壓縮性能都很好的高強度水凝膠。本發明的目的在于提供一種高強度聚こニ醇ニ丙烯酸酯-共聚-2-こ烯基-4，
6-ニ氨基-1，3，5-三嗪(PEGDA-co-PVDT)水凝膠及其制備方法，該水凝膠具有很強的抗拉伸和抗壓縮能力，并且具有良好的生物相容性和光學性能。本發明的目的通過下述技術方案予以實現ー種聚こニ醇大分子單體交聯的高強度水凝膠，由2-こ烯基-4，6- ニ氨基_1，3，
5-三嗪和聚こニ醇ニ丙烯酸酯通過自由基聚合共聚而成，將2-こ烯基-4，6- ニ氨基-I，3，
5-三嗪、聚こニ醇ニ丙烯酸酯和引發劑溶解在溶劑中，通過引發劑引發2-こ烯基-4，6-ニ氨基-1，3，5-三嗪、聚こニ醇ニ丙烯酸酯分子上的不飽和鍵，通過自由基聚合反應制備出水凝膠。在本發明的技術方案中，以聚こニ醇ニ丙烯酸酯和2-こ烯基-4，6_ ニ氨基-1，3，5-三嗪作為共聚單體，聚こニ醇ニ丙烯酸酯分子的分子鏈兩端帶有雙鍵、分子鏈中間為“氧-碳-碳-氧”單鍵相連的骨架結構(即聚こニ醇分子的主鏈結構——(CH2CH2O) n)，采用熱源或者光源使引發劑提供自由基，再由自由基引發聚こニ醇ニ丙烯酸酯與2-こ烯基-4，6-ニ氨基-三嗪中的雙鍵，發生共聚反應。最終制備的水凝膠材料中，具有聚こニ醇ニ丙烯酸酯和聚2-こ烯基-4,6- ニ氨基-1，3, 5- ニ嗪兩種物質的鏈段。其中，2-こ烯基-4,
6-ニ氨基-1，3，5-三嗪分子上的大量氨基間形成大量氫鍵，極大提高了水凝膠的韌性和強度，聚こニ醇ニ丙烯酸酯結構提供柔性的親水鏈段，上述兩部分協同作用，使整個水凝膠材料體現出高吸水性，高強度和較大的斷裂伸長率，以及良好的生物相容性。利用弓I發劑提供的自由基引發聚こニ醇ニ丙烯酸酯和2-こ烯基-4，6- ニ氨基-I，3，5_三嗪發生反應。其中引發劑可以選擇高分子聚合領域中常用的熱引發劑，如偶氮ニ異丁腈(ABIN)、過氧化苯甲酰(BPO)，或者光引發劑，如1-[4-(2_羥こ氧基)-亞苯基]-2-羥基-2'，2' - ニ甲基こ酮(Irgacure 2959)、甲基こ烯基酮、安息香。如果選擇熱引發劑，則需要首先利用惰性氣體(如氮氣、氬氣或者氦氣)排除反應體系中的氧，以避免其的阻聚作用，然后根據引發劑的活性和用量，將反應體系加熱到所用引發劑的引發溫度之上并保持相當長的時間，如Ih以上或者更長(l_5h)，以促使引發劑能夠長時間產生足夠多的自由 基，引發反應體系持續發生自由基聚合反應，最終制備本發明的水凝膠。如果選擇光引發齊U，則可以選用透明密閉的反應容器，在紫外光照射的條件下引發自由基聚合，由于光引發效率高于熱引發，因根據所選引發劑的活性和用量調整照射時間時，照射時間可短于熱引發的加熱時間，如20分鐘或者更長(30min-lh)。在本發明的技術方案中，應當根據共聚単體、選擇使用的引發劑的溶解性，選擇能夠完全溶解上述物質或者能夠與上述物質完全互溶的溶劑，以混合均勻反應體系，例如ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、四氫呋喃、ニ甲基亞砜。在制備方案中，單體聚こニ醇ニ丙烯酸酯(數均分子量為2000-4000)和2_こ烯基-4，6_ ニ氨基-1，3，5_三嗪的質量比為(O. 5 5) 1，引發劑的質量為単體總質量的2% 3%。在反應結束后，從反應容器中取出共聚物，去除未參加反應的單體、引發劑和溶劑后，浸泡在水中直至達到溶脹平衡(如浸泡7天，每隔12h更換一次水，達到溶脹平衡)。如圖I所示，隨著PEGDA與VDT質量比(P/V)的上升，水凝膠逐步表現為透明狀，并且平衡吸水量也逐漸上升。本發明提供的一種高強度PEGDA-co-PVDT水凝膠是以聚こニ醇ニ丙烯酸酯和
2-こ烯基-4，6_ ニ氨基-1，3，5_三嗪為原料，在引發劑存在引發下共聚制成。使水凝膠同時綜合了聚こニ醇ニ丙烯酸酯和2-こ烯基-4，6- ニ氨基-1，3，5-三嗪的性質，具有很高的吸水率，很強的抗拉伸和抗壓縮能力，具有良好的生物相容性和光學性能。該水凝膠在室溫下制備，制備方法簡單，耗能低，產品易于長期保存和長途運輸。
圖I是不同PEGDA與VDT質量比(P/V)的PEGDA-co-PVDT水凝膠(所用PEG分子量為 2000)溶脹平衡照片，圖中 P/V:a : 0.5、b : l、c : 2、d : 3、e : 5。
具體實施例方式下面結合具體實施例進ー步說明本發明的技術方案。其中聚こニ醇雙丙烯酸酯(PEGDA)可直接購買自美國Sigma公司，并選擇相應的分子量；或者選擇相應分子量的聚こニ醇按照下述步驟進行合成冷卻攪拌作用下，將IOg真空干燥過的PEG (Mn = 2000-4000)溶解于50ml ニ氯甲烷中；溶解均勻后，逐滴加入三こ胺，然后再逐滴加入丙烯酰氯，確保三こ胺和丙烯酰氯相對于PEG過量，其摩爾比可選擇η (三こ胺)η (丙烯酰氯)n (PEG) = (4-6) (4-6) 1，氮氣保護下，室溫20_25°C反應24h。靜置，然后減壓抽濾，除去反應生成的沉淀，然后用冷こ醚沉析出溶液中的產品，置于真空干燥箱中干燥兩天，即得到聚こニ醇衍生物——PEGDA。實施例I :I)聚こニ醇(Mn = 2000) ニ丙烯酸酯的合成冷卻攪拌作用下，將IOg真空干燥過的PEG (Mn = 2000)溶解于60ml ニ氯甲烷中；溶解均勻后，逐滴加入2. 790ml (O. 02mol)三こ胺，然后再逐滴加入I. 625ml (O. 02mol)丙烯酰氯(其摩爾比η (三こ胺)η(丙烯酰氯)n(PEG) =4:4:1);氮氣保護下，室溫反應24h。靜置，然后減壓抽濾，除去反應生成的沉淀，然后在濾液中加入300ml冷こ醚，沉析出溶液中的產品，置于真空干燥箱中干燥兩天，所得產物即為聚こニ醇ニ丙烯酸酯(PEGDA)；
2)大分子聚こニ醇水凝膠的制備將以上方法制備的PEGDA(13. 3mg)、2-こ烯基-4，6- ニ氨基-三嗪(26. 7mg)，和光引發劑2-羥基-4- (2-羥こ氧基)-2-甲基苯丙酮(Igracure2959,0. 8mg)，溶于204 μ I ニ甲基亞砜(DMSO)溶劑中，配制成均勻溶液。將所得溶液注入透光密閉模具中，模具在360nm紫外光下照射30min，以引發自由基聚合形成凝膠網絡。隨后打開模具取出凝膠，然后將所得凝膠浸入去離子水中，每12小時換一次水，通過雙擴散作用將原凝膠體系中的介質DMSO置換為水，即得到水凝膠。實施例2 I)聚こニ醇(Mn = 2000) ニ丙烯酸酯的合成步驟同上；2)大分子聚こニ醇水凝膠的制備將上述PEGDA(20mg)、2-こ烯基-4，6_ ニ氨基-三嗪(20mg)，和光引發劑Igracure 2959 (O. 8mg)，溶于204 μ I ニ甲基亞砜(DMSO)溶劑中，配制成均勻溶液。將所得溶液注入透光密閉模具中，模具在360nm紫外光下照射30min，以引發自由基聚合形成凝膠網絡。隨后打開模具取出凝膠，然后將所得凝膠浸入去離子水中，每12小時換一次水，通過雙擴散作用將原凝膠體系中的介質DMSO置換為水，即得到水凝膠。該凝膠平衡吸水率大于95%，透光性好，但強度相對較低。實施例3 I)聚こニ醇ニ丙烯酸酯(Mnた4000)的合成冷卻攪拌作用下，將IOg (2. 5mmol)真空干燥過的PEG(Mn 4000)溶解于60ml ニ氯甲烷中；溶解均勻后，逐滴加入I. 674ml三こ胺(15mmol)，然后再逐滴加入O. 975ml丙烯酰氯(15mmol);氮氣保護下，室溫反應24h。靜置，然后減壓抽濾，除去反應生成的沉淀，然后在濾液中加入300ml冷こ醚,沉析出溶液中的產品，置于真空干燥箱中干燥兩天，即得到聚こニ醇ニ丙烯酸酯(PEGDA)。2)大分子聚こニ醇水凝膠的制備將上述反應制備的PEGDA(26. 7mg)、2_こ烯基-4,6-ニ氨基-三嗪(13. 3mg)，和光引發劑Igracure 2959 (O. 8mg)，溶于204 μ I ニ甲基亞砜(DMSO)溶劑中，配制成均勻溶液。將所得溶液注入透光密閉模具中，模具在360nm紫外光下照射30min，以引發自由基聚合形成凝膠網絡。隨后打開模具取出凝膠，然后將所得凝膠浸入去離子水中，每12小時換一次水，通過雙擴散作用將原凝膠體系中的介質DMSO置換為水，即得到水凝膠。實施例4
I)聚こニ醇ニ丙烯酸酯(Mn ^ 4000)的合成步驟同實施例三步驟；2)大分子聚こニ醇水凝膠的制備將上述反應制備的PEGDA(30mg)、2_こ烯基-4，6- ニ氨基-三嗪(IOmg),和光引發劑Igracure 2959 (O. 8mg),溶于204 μ I ニ甲基亞砜(DMSO)溶劑中，配制成均勻溶液。將所得溶液注入透光密閉模具中，模具在360nm紫外光下照射30min，以引發自由基聚合形成凝膠網絡。隨后打開模具取出凝膠，然后將所得凝膠浸入去離子水中，姆12小時換一次水,通過雙擴散作用將原凝膠體系中的介質DMSO置換為水，即得到水凝膠。該凝膠平衡吸水率大于90%，透光性好，但強度相對較低。實施例5
I)聚こニ醇ニ丙烯酸酯(Mn ^ 4000)的合成步驟同實施例三步驟；2)大分子聚こニ醇水凝膠的制備將上述反應制備的PEGDA(50mg)、2_こ烯基-4，6- ニ氨基-三嗪(IOmg)，和光引發劑Igracure 2959 (I. 2mg),溶于306 μ I ニ甲基亞砜(DMSO)溶劑中，配制成均勻溶液。將所得溶液注入透光密閉模具中，模具在360nm紫外光下照射30min，以引發自由基聚合形成凝膠網絡。隨后打開模具取出凝膠，然后將所得凝膠浸入去離子水中，姆12小時換一次水,通過雙擴散作用將原凝膠體系中的介質DMSO置換為水，即得到水凝膠。該凝膠平衡吸水率高達90%，透光性好，但強度相對較低。實施例6 I)聚こニ醇ニ丙烯酸酯的制備參見上述步驟。2)聚こニ醇ニ丙烯酸酯水凝膠的制備將上述反應制備的PEGDA(40mg)和光引發劑Igracure 2959(0. 8mg)，溶于204 μ I ニ甲基亞砜(DMSO)溶劑中，配制成均勻溶液。將所得溶液注入透光密閉模具中，模具在360nm紫外光下照射30min，以引發自由基聚合形成凝膠網絡。隨后打開模具取出凝膠，然后將所得凝膠浸入去離子水中，每12小時換一次水，通過雙擴散作用將原凝膠體系中的介質DMSO置換為水，即得到水凝膠。該凝膠平衡吸水率大于90%，透光性好，但強度相對較低，且韌性較差。對于以上各組水凝膠，按相同步驟制備片狀或柱狀試樣，使用WGW微機控制電子萬能試驗機(濟南時代紀元儀器有限公司)進行力學性能測試。其中進行拉伸性能測試的樣品的尺寸為30mmX4mm，厚為500 μ m的片狀凝膠。進行壓縮性能測試的樣品尺寸為直徑8mm,高IOmm的圓柱。拉伸測試速率為50mm/min,壓縮速率為10mm/min。表I為上述實施例得到的水凝膠樣品(PEG分子量為4000)的各項性能參數。可見其具有較高的平衡吸水率，以及很好的力學性能。表I. PEGDA-co-PVDT水凝膠性能參數表
ΤΖΓΠ^平衡吸壓縮強度 λ縮模量斷裂應拉伸強度斷裂伸長頭賺彳P/V水率(MPa)(MPa)變(MPa)率
10.50.7810.7011.600.931.17412%
2I0.8011.8712.86—0.71236%
320.833.464360.860.47212%
430.852.223.200.810.34216%
550.891.121.430700.28181%
PFCt Π Λ
60.910.250.440.570.21137%
指該凝膠壓至極限應變不斷裂以上對本發明做了示例性的描述，應該說明的是，在不脫離本發明的核心的情況 下，任何簡單的變形、修改或者其他本領域技術人員能夠不花費創造性勞動的等同替換均落入本發明的保護范圍。
權利要求
1.ー種聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠，其特征在干，由2-こ烯基-4，6- ニ氨基-I，3，5-三嗪和聚こニ醇ニ丙烯酸酯通過自由基聚合共聚而成，將2-こ烯基-4，6- ニ氨基-1，3，5-三嗪、聚こニ醇ニ丙烯酸酯和引發劑溶解在溶劑中，通過引發劑引發2-こ烯基_4，6- ニ氨基-1，3，5-三嗪、聚こニ醇ニ丙烯酸酯分子上的不飽和鍵，通過自由基聚合反應制備出水凝膠。
2.根據權利要求I所述的ー種聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠，其特征在于，聚こニ醇ニ丙烯酸酯的數均分子量為2000-4000。
3.根據權利要求I所述的ー種聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠，其特征在于，単體聚こニ醇ニ丙烯酸酯和2-こ烯基-4，6-ニ氨基-1，3，5-三嗪的質量比為(O. 5 5): I。
4.ー種制備聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠方法，其特征在于，按照下述步驟進行將2-こ烯基-4，6- ニ氨基-1，3，5-三嗪、聚こニ醇ニ丙烯酸酯和引發劑溶解在溶劑中，通過引發劑引發2-こ烯基-4，6-ニ氨基-1，3，5_三嗪、聚こニ醇ニ丙烯酸酯分子上的不飽和鍵，通過自由基聚合反應制備出水凝膠。
5.根據權利要求4所述的ー種制備聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠方法，其特征在于，單體聚こニ醇ニ丙烯酸酯和2-こ烯基-4，6- ニ氨基-1，3，5-三嗪的質量比為(O. 5 5) I ;引發劑的質量為單體總質量的2% 3%。
6.根據權利要求4所述的ー種制備聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠方法，其特征在于，聚こニ醇ニ丙烯酸酯的數均分子量為2000-4000。
7.根據權利要求4所述的ー種制備聚こニ醇大分子単體交聯的高強度水凝膠方法，其特征在于，所述溶劑為ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、四氫呋喃或者ニ甲基亞砜；所述引發劑為偶氮偶氮ニ異丁腈、過氧化苯甲酰、1-[4-(2_羥こ氧基)-亞苯基]-2-羥基-2'，、2，- ニ甲基こ酮、甲基こ烯基酮或者安息香。
全文摘要
本發明公開了一種聚乙二醇大分子單體交聯的高強度水凝膠及其制備方法，由2-乙烯基-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪和聚乙二醇二丙烯酸酯通過自由基聚合共聚而成，將2-乙烯基-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪、聚乙二醇二丙烯酸酯和引發劑溶解在溶劑中，通過引發劑引發2-乙烯基-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪、聚乙二醇二丙烯酸酯分子上的不飽和鍵，通過自由基聚合反應制備出水凝膠。本發明的水凝膠具有很強的抗拉伸和抗壓縮能力，并且具有良好的生物相容性和光學性能。
文檔編號C08F290/06GK102675562SQ20121015147
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月16日 優先權日2012年5月16日
發明者劉文廣, 張金龍 申請人:天津大學