制備聚合物的方法，聚合物制品，生物器件和環碳酸酯的制作方法
【專利摘要】本發明涉及制備聚合物的方法，其中在開環聚合過程中，將具有式(1)的至少一種環狀(烷基)碳酸酯單體摻入到聚合物鏈內，其中Y是任選的且表示巰基反應基團的殘基，X表示與巰基反應的官能團，L=-[CH2]n，且n=0-10，或L=-[CH2]p-S-S-[CH2]q，且p和q為0-5，或者L=-[PEG]-，且PEG是含-[CH2CH2O]m-基的基團，其中m=1-200，和R2是氫、甲基或乙基。任選地，環狀(烷基)丙烯酰基碳酸酯，或其他額外的單體可用作共聚單體。可將該聚合物形成為聚合物制品，例如聚合物薄膜，例如聚合物涂層和/或被改性和/或交聯，涉及可獲得的聚合物或聚合物制品，和生物器件，它們的用途，和環狀(烷基)碳酸酯。
【專利說明】制備聚合物的方法，聚合物制品，生物器件和環碳酸酯
[0001]本發明涉及制備聚合物的方法，其中環(烷基)碳酸酯通過開環聚合被摻入到聚合物鏈內，所生產的聚合物，由這種聚合物形成的聚合物制品，摻入該聚合物或聚合物制品的生物器件，和在該聚合中使用的環(烷基)碳酸酯。
[0002]日益增長的生物醫療技術，例如組織工程，再生醫學和控制藥物釋放最初依賴于開發高級的功能生物材料。脂族聚酯和聚碳酸酯因其獨特的生物相容性，生物降解性和在生物器件中被美國食品和藥品管理局(FDA)批準使用是主要的合成生物材料。例如，它們被應用到可吸收整形外科器件，控制蛋白質釋放的微粒，細胞和組織工程支架，在藥物-洗脫支架中用作涂層，和用于靶向藥物釋放的納米顆粒。然而，常見的生物降解聚合物常常受到它們高的疏水性挑戰，不合適的降解曲線，和尤其它們的(表面)性能，例如不存在共價固定生物活性分子，例如藥物，肽，蛋白質和不-結垢聚合物用的反應性中心。這一“惰性”性質大大地妨礙了使用該聚合物的生物活性聚合物制品的設計。在過去十年來，巨大的努力針對開發含有例如羥基，羧基，胺，烯丙基，炔/疊氮化物，和丙烯酰基側基的功能脂族聚酯和聚碳酸酯。基于這些功能聚合物的后-聚合改性可提供各種復雜材料，涂層和器件的引入。
[0003]為 了本發明的目的，本發明開發了功能生物降解聚合物，其中聚合物合成不牽涉保護和去保護工序，且后-聚合改性在溫和條件下在沒有任何有毒催化劑輔助下且在沒有生成任何副產物的情況下定量地進行。按照這一方式，可防止聚合物降解以及可能的被有毒催化劑和副產物污染。
[0004]本發明基于下述發現:具有與巰基反應的環狀(烷基)碳酸酯有利地用于生產用硫醇化分子改性的聚合物。這一官能團對自由基聚合有利地顯示出低的反應性，和高的親水性質。因此，在聚合物中使用這種巰基反應性官能團可克服與丙烯酰基官能團有關的問題，且可以在含水介質中能直接改性相應的聚合物制品，例如聚合物薄膜。與最近的評論有關，注意到優選在沒有催化劑輔助下，在含水條件下發生對改性聚合物和聚合物制品與涂層的長期需求。
[0005]因此，本發明提供制備聚合物的方法，其中在開環聚合過程中，將至少一種具有式
(I)的環狀(烷基)碳酸酯單體摻入到該聚合物鏈內。
【權利要求】
1.制備聚合物的方法，其中在開環聚合過程中，將至少一種具有式(I)的環狀(烷基)碳酸酯單體摻入到該聚合物鏈內:
2.權利要求1的方法，其中至少一種單體是具有式(2)的環狀(烷基)乙烯基砜碳酸酯:
3.權利要求1或2的方法，其中一種單體是具有式(3)的聚乙二醇化的環狀(烷基)碳酸酯:
4.權利要求1-3任何一項的方法，其中環狀(烷基)碳酸酯單體獨立地選自包括下述的組:
5.權利要求1-4任何一項的方法，其中該聚合物是(烷基)聚碳酸酯或其共聚碳酸酯，該方法包括下述步驟: i.提供至少一種具有式(1)的環狀(烷基)碳酸酯單體，其中R2是氫、甲基或乙基，且X是與巰基反應的官能團；和 ii.通過開環聚合，聚合一種或多種單體，從而制備巰基反應性聚碳酸酯或共聚碳酸酯作為聚合物。
6.權利要求5的方法，其中在步驟（i)中，加入具有式⑷的環狀(烷基)丙烯酰基碳酸酯:
7.權利要求1-6任何一項的方法，其中額外的單體選自包括下述的組: -具有式(5)的環狀C3-C14-烷酯
8.權利要求1-7任何一項的方法，其中將該聚合物成型為聚合物制品，例如聚合物薄膜，例如(藥物洗脫的)涂層。
9.權利要求1-8任何一項的方法，其中通過官能配體改性聚合物或聚合物制品中的至少一個巰基反應過的基團，例如馬來酰亞胺基，鄰吡啶基，碘代乙酰胺基，(烷基)乙烯基砜基和任選地(烷基)丙稀酸基。
10.權利要求9的方法，其中改性包括與含硫醇的官能配體和/或與含胺的官能配體反應，含硫醇的官能配體是2-巰基乙醇，3-巰基丙酸，半胱胺，半胱氨酸，和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(RGDC)肽，巰基糖，PEG-SH，H2N-PEG-SH和/或優選含胺的官能配體是PEG-NH2,或2-氨基乙醇。
11.權利要求9或10的方法，其中改性包括與官能巰基反應過的基團M，例如乙烯基砜基反應，所述反應在含水介質中，優選在不存在催化劑的情況下進行。
12.權利要求5-11任何一項的方法，其中該聚合物包括至少一個(烷基)丙烯酰基碳酸酯基，通過光交聯和/或Y輻射(烷基)丙烯酰基基團，交聯該聚合物和/或聚合物制品O
13.權利要求12的方法，其中交聯包括通過與二-硫醇，二-胺，氨基硫醇，例如1，6-己二硫醇，乙二胺，2-半胱胺或其組合反應，交聯除了(烷基)丙烯酰基以外的其他巰基反應過的基團。
14.權利要求1-13任何一項的方法，其中聚合是嵌段共聚，所述嵌段共聚包括例如每一單體的至少兩個聚合物嵌段。
15.權利要求1-14任何一項的方法，其中采用具有直鏈形狀、支鏈形狀、或星形形狀的多官能聚合引發劑進行聚合，優選多官能聚合引發劑是多官能的PEG。
16.通過權利要求1-15任何一項的方法可獲得的聚合物、(藥物洗脫的)聚合物涂層或聚合物制品，其任選地被官能化和/或交聯。
17.—種生物器件，例如支架，血管，和細胞隔室，其包括權利要求16的至少一種聚合物或聚合物制品或者使用它們來制造。
18.權利要求17的生物器件，其中至少一種生物活性試劑，例如藥物，蛋白質，(低聚)-肽，適體，核酸，例如DNA和RNA，抗凝血劑，不結垢劑，抗體或酶，及其組合被直接或間接例如借助水凝膠-狀層鍵合到聚合物上。
19.權利要求16的聚合物，其在制備生物器件中使用，和/或在藥物中使用。
20.具有下式的環狀碳酸酯單體: i.式⑴
【文檔編號】C08G64/02GK103930412SQ201180072882
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2011年7月4日 優先權日:2011年7月4日
【發明者】鐘志遠, 孟鳳華, 王榮, J·費延 申請人:Ssens有限責任公司