專利名稱：制備均一的聚合物珠粒的方法
技術領域：
本發明涉及用來制備聚合物珠粒的方法。更具體來說，本發明涉及用來制備基本 均一的聚合物珠粒的方法。
背景技術：
為了利用晶種膨脹技術制備聚合物珠粒，可以使用表面活性劑將單體相乳化，所 述表面活性劑是例如月桂基硫酸鈉和Triton X-450。在美國專利公開第2007/0066761號 中揭示了一種用來制備聚合物珠粒的方法，在此方法中，將晶種顆粒與單體、引發劑、鏈轉 移劑和表面活性劑混合，形成可溶脹的顆粒，然后將其與單體和引發劑混合，進行聚合。美國專利第5，147，937號描述了另一種制備顆粒珠粒的方法，該方法包括在存在 分散穩定劑和油溶性引發劑的條件下，將單體混合物逐漸地與乳液聚合的聚合物顆粒混
I=I O在美國專利第7，217，762號中揭示了另一種制備聚合物珠粒的方法。在此方法 中，由可溶脹的晶種顆粒、陰離子型表面活性劑以及選自丙烯酸類單體、甲基丙烯酸酯單體 和乙烯基單體的單體形成溶脹的晶種顆粒的水性分散體；引發單體在溶脹的晶種顆粒以及 空間穩定劑和/或成孔劑的水性分散體中的聚合。用于這些方法的陰離子型表面活性劑經常能夠很好地用作乳化劑，但是在用于聚 合均一的聚合物珠粒的時候，通常是差的穩定劑。不穩定經常會導致珠粒融合，可能使懸浮 失敗。本發明提供了以下方法，力求對現有技術加以改進使用乳化劑和穩定劑基本消 除液滴穩定化和聚合過程中存在的任何穩定性問題。
發明內容
本發明的一個方面提供了一種用來制備基本均一的聚合物顆粒的方法，該方法包 括形成單體乳液，該單體乳液包含乳化劑、至少一種單體分子，以及引發劑；將所述單體 乳液加入至少一種穩定劑和大量低聚的液滴中；以及使所述至少一種單體分子聚合，形成 90/10均一性系數為1. 0-1. 3的聚合物顆粒的水性分散體。本發明的另一個方面提供了一種制備基本均一的聚合物顆粒的方法，該方法包 括制備水性乳液，該水性乳液包含晶種乳化劑、至少一種單體、鏈轉移劑和晶種引發劑； 將所述水性乳液與至少一種穩定劑和大量晶種顆粒混合，以生長90/10均一性系數為 1. 0-1. 3的低聚液滴的水性分散介質；形成單體乳液，該單體乳液包含乳化劑、至少一種單 體分子和引發劑；將所述單體乳液加入至少一種穩定劑和大量低聚液滴中；使所述至少一 種單體分子聚合形成90/10均一性系數為1. 0-1. 3的聚合物顆粒的水性分散體。本發明的另一個方面提供一種用來對混合的生物分子的水溶液進行純化的方法， 該方法包括使所述水溶液與通過本發明的方法制備的聚合物顆粒和官能化的聚合物顆粒 中的至少一種接觸。
本發明的另一個方面提供了通過本發明的方法制備的聚合物顆粒。
具體實施例方式本發明涉及制備基本均一的聚合物珠粒或聚合物顆粒的方法，包括制備不含成孔 劑的聚合物顆粒的凝膠和多孔聚合物顆粒的凝膠的方法。如果一組顆粒具有相同的尺寸和 形狀，則認為它們是“均一的”。顆粒的90/10均一性系數是粒度分布中90%的顆粒的粒徑 與10%的顆粒的粒徑的比值。“基本均一的”表示90/10系數為1.0-1.3。用于該方法的低聚液滴或溶脹顆粒是通過以下方式制備的制備水性乳液，該水 性乳液包含晶種乳化劑、至少一種單體、鏈轉移劑和晶種引發劑；將所述水性乳液與至少一 種穩定劑和大量晶種顆粒混合，生長90/10均一性系數為1. 0-1. 3的低聚液滴的水性分散 介質。溶脹顆粒是在反應條件下很容易吸收一種和/或多種化合物的顆粒，因此所述顆粒 在吸收一種或多種化合物之后，體積更大。所述水性乳液是通過將晶種乳化劑和至少一種單體混合起來而制得的。合適的單 體包括烯鍵式不飽和單體，例如(甲基)丙烯酸酯單體，包括丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯 酸丁酯，丙烯酸-2-乙基己酯，丙烯酸癸酯，丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁 酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸異癸酯，甲基丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯 酸羥丙酯，(甲基)丙烯腈和(甲基)丙烯酰胺，(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯，(甲基) 丙烯酸乙酰乙酰氧基丙酯，(甲基)丙烯酸2-(3-噁唑烷基)乙酯，(甲基)丙烯酸叔丁基 氨基乙酯，乙烯脲基官能單體，乙酰乙酸烯丙酯，乙烯，丙烯，苯乙烯和取代苯乙烯，丁二烯， 乙酸乙烯酯，丁酸乙烯酯以及其它的乙烯基酯，乙烯基單體，例如氯乙烯，乙烯基甲苯和乙 烯基二苯酮，以及偏二氯乙烯。在本文中，在另一個術語，例如丙烯酸酯或丙烯酰胺的前面 使用術語"(甲基)"分別表示丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。優 選的單體包括丙烯酸丁酯、苯乙烯和它們的混合物。如下文所述，優選的晶種乳化劑和用來制備聚合物顆粒的乳化劑包括蛋白質， 聚乙烯醇，聚甘油脂肪酸酯，植物多糖，十六烷基三甲基溴化銨和其它的烷基三甲基銨 鹽，氯化十六烷基吡啶，聚乙氧基化牛油胺，氯化芐烷銨，芐索氯銨，兩性離子(兩性表 面活性劑)，十二烷基甜菜堿，椰油酰氨基丙基甜菜堿，可可兩性甘氨酸鹽(coco ampho glycinate)，烷基聚(環氧乙烷)，烷基酚聚(環氧乙烷)，聚(環氧乙烷)和聚(環氧丙 烷)的共聚物，烷基多聚葡萄糖，包括辛基葡糖苷和癸基麥芽糖苷，脂肪醇，十六烷基醇，油 烯基醇，椰油酰胺單乙醇胺，椰油酰胺二乙醇胺，聚山梨醇酯，十二烷基二甲基氧化胺，海藻 酸，海藻酸鈉，海藻酸鉀，海藻酸銨，海藻酸鈣，海藻酸1，2-丙二醇酯，角叉菜膠，刺槐豆莢 膠(豆角膠)，瓜耳膠，黃蓍膠，阿拉伯樹膠(阿拉伯膠)，黃原膠，山梨糖醇，甘露醇，甘油， 果膠，酰胺化的果膠，微晶/粉末狀纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維 素，乙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯，脂肪酸的單甘油脂和 二甘油酯的酯，脂肪酸的蔗糖酯，蔗糖甘油酯，脂肪酸的聚甘油酯，以及脂肪酸的1，2_丙二 醇酯。所述乳化劑或品種乳化劑也可以具有類似的組成，只要其不是陰離子型表面活性劑 即可。更優選的乳化劑以及晶種乳化劑是聚乙烯醇。較佳的是，所述乳化劑或晶種乳化劑以所述乳化劑或晶種乳化劑在水中的水性分 散體的形式提供。以單體的重量計，所述乳化劑或晶種乳化劑的用量優選為0.1重量％-10重量％，更優選為0.3重量％ -3重量％。所述水性乳液還可以包含至少一種鏈轉移劑。合適的鏈轉移劑包括例如鹵代甲 烷，二硫化物，硫醇和金屬絡合物。其他合適的鏈轉移劑包括各種包含至少一個容易被提取 的氫原子的其它化合物，以及它們的混合物。鏈轉移劑可以分一次或多次加入或者連續加 入，可以以線性或非線性的形式加入，可以在大部分或整個反應期間加入，或者在反應期間 的有限的部分加入。可以加入鏈轉移劑，使得以單體總重量計，鏈轉移劑的含量優選最高達 50重量％，更優選為20重量％ -40重量％。另外，可以使用晶種引發劑制備水性乳液。晶種引發劑，或者下文所述用來制備聚 合物顆粒的引發劑是能夠在使得自由基可以與單體相互作用的條件下產生至少一種自由 基的化合物。合適的引發劑和晶種引發劑包括過硫酸鹽，例如過硫酸鈉和過硫酸銨，過氧化 苯甲酰，過辛酸叔丁酯，過氧基特戊酸叔戊酯，氫過氧化枯烯，過辛酸叔丁酯，油溶性過氧化 物，油溶性偶氮化合物，以及它們的混合物。如果以水的重量計，一種引發劑或晶種引發劑 在水中的溶解度等于或小于1重量％，則認為其是“油溶性”的。在一些實施方式中，以方 法中使用的單體或單體分子的總重量計，引發劑或晶種引發劑的量優選為0. 1重量％-8重 量％，更優選為0. 1重量％ -4重量％。將所述至少一種單體、鏈轉移劑、晶種引發劑和晶種乳化劑與任意其它的組分混 合起來，形成乳液。這些組分可以不經處理直接混合，或者可以首先將其中的一種或多種組 分制成乳液，然后將制得的乳液混合起來，或者可以將所述組分混合起來。可以通過機械攪 拌來進行乳液的混合，包括振搖混合物，攪拌混合物，使混合物通過靜態混合元件，超聲波 乳化，以及與旋轉設備接觸。在一些實施方式中，所述機械攪拌提供“高剪切”(即，其對組 分施加高剪切速率)。在一個實施方式中，將乳液泵抽通過乳化器或模塊式實驗室混合系統，所述乳 化器是例如購自美國北卡羅來納州威名頓市的IKA工程有限公司(IKA Works, Inc., Wilmington, NC)的 IKA Magic LAB 在線乳化器。在反應溫度下，以所需的速率加入此乳液，與大量晶種顆粒或可溶脹顆粒以及穩 定劑混合，從而生長水性分散的基本均一的低聚液滴。還可以將抑制劑(例如水相抑制鹽 和有機化合物)和/或溶脹劑(例如增塑劑和溶劑)加入混合物中。所述晶種顆粒可以由任意顆粒形式的材料制備，可以具有任意的組成。較佳的是， 所述晶種顆粒包含至少一種單體。合適的單體包括以上列出的那些。晶種顆粒的平均粒徑 優選為0. 1-50微米，更優選為2-15微米。穩定劑是水溶性聚合物，例如聚乙烯醇，纖維素醚，以及它們的混合物。優選的穩 定劑包括蛋白質，聚乙烯醇，聚甘油脂肪酸酯，植物多糖，十六烷基三甲基溴化銨和其它的 烷基三甲基銨鹽，氯化十六烷基吡啶，聚乙氧基化牛油胺，氯化芐烷銨，芐索氯銨，兩性離子 (兩性表面活性劑)，十二烷基甜菜堿，椰油酰氨基丙基甜菜堿，可可兩性甘氨酸鹽(coco ampho glycinate)，烷基聚(環氧乙烷)，烷基酚聚(環氧乙烷)，聚(環氧乙烷)和聚(環氧 丙烷)的共聚物，烷基多聚葡萄糖，包括辛基葡糖苷和癸基麥芽糖苷，脂肪醇，十六烷基醇， 油烯基醇，椰油酰胺單乙醇胺，椰油酰胺二乙醇胺，聚山梨醇酯，十二烷基二甲基氧化胺，海 藻酸，海藻酸鈉，海藻酸鉀，海藻酸銨，海藻酸鈣，海藻酸1，2-丙二醇酯，角叉菜膠，刺槐豆 莢膠(豆角膠)，瓜耳膠，黃蓍膠，阿拉伯樹膠(阿拉伯膠)，黃原膠，山梨糖醇，甘露醇，甘油，果膠，酰胺化的果膠，微晶/粉末狀纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖 維素，乙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯，脂肪酸的單甘油脂 和二甘油酯的酯，脂肪酸的蔗糖酯，蔗糖甘油酯，脂肪酸的聚甘油酯，以及脂肪酸的1，2_丙 二醇酯。穩定劑還可以包括類似的組成，只要其不是陰離子型表面活性劑即可。更優選的 穩定劑是聚乙烯醇。以晶種顆粒的干重為基準計，所述穩定劑的量優選為0. 1重量％-15重量％，更優 選為5重量％-15重量％。在一些實施方式中，所述穩定劑和乳化劑是相同的組分。在一 些實施方式中，所述穩定劑和乳化劑是不同的。在該方法的一個例子中，所述穩定劑與晶種顆粒混合，對該混合物進行加熱。然后 將加熱的混合物與乳液混合，形成低聚液滴。在該方法的另一個例子中，通過以下步驟將所述至少一種單體中的一部分或全部 與晶種顆粒混合所述單體停留在晶種顆粒之上或之內，可能造成初始顆粒溶脹；然后所 述單體遇到同樣停留在初始顆粒之上或之內的一種或多種自由基(可能由一種或多種引 發劑形成)；然后所述單體與另外的所述一種或多種單體參與聚合反應。該過程可以進行一次，或者可以重復任意多次，以獲得所需的粒度。在一些實施方 式中，所述過程可以對第一組晶種顆粒進行，以制得初始低聚液滴，然后在隨后進行的過程 中將該初始低聚液滴用作晶種顆粒，來制備二級低聚液滴。在這樣的實施方式中，可以設 想，在制備二級低聚液滴的時候使用的所述至少一種單體、鏈轉移劑和晶種引發劑中的任 意一些或全部，可以與用來制備初級低聚液滴所用的所述至少一種單體、鏈轉移劑和晶種 引發劑中的任意一些或全部相同、不同，或者以上情況同時存在。所述低聚液滴的90/10均一性系數優選為1. 0至1. 3，更優選為1. 05至1. 15。所 述低聚物的數均分子量(Mn)為400-2000。在一些實施方式中，所述低聚液滴的平均粒徑大于晶種顆粒的平均粒徑。所述低 聚液滴的平均粒徑可以比所述晶種顆粒的平均粒徑優選大至少1.5倍或更多，更優選至少 2倍或更多，最優選至少4倍或更多。較佳的是，所述低聚液滴的平均粒徑為2-100微米。 更佳的是，所述低聚液滴的平均粒徑為10-30微米。可以通過任何可行的方法測量粒度，包 括激光衍射、電阻計算和照相分析。低聚液滴的一種用途是用來制備聚合物顆粒。可以選擇或設計一些這樣的聚合物 顆粒，用于例如以下的一種或多種目的光散射和/或漫射材料，表面涂層，表面消光劑，表 面光澤減少劑，表面質地改性劑，塑料添加劑，液晶顯示器隔離件，標樣，微型過濾器，受控 脫模劑，色譜樹脂，用來制備官能化的色譜樹脂的中間體，吸附劑，固相合成樹脂，催化酶載 體，研磨介質，分散介質，酶固定材料，用于親和色譜的樹脂或離子交換材料。為了制備聚合物顆粒，通過以下方式進行聚合提供一定的條件，使單體分子能夠 反應，形成至少一種低聚物或聚合物，或它們的混合物。合適的單體包括烯鍵式不飽和單 體，例如取代的(甲基)丙烯酸酯單體和(甲基)丙烯酸酯單體，包括丙烯酸甲酯，丙烯酸 乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸癸酯，丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基 丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸異癸酯，甲基丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸羥乙酯， 甲基丙烯酸羥丙酯，(甲基)丙烯腈和(甲基)丙烯酰胺，(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基乙 酯，(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基丙酯，(甲基)丙烯酸2-(3-噁唑烷基)乙酯，(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯，乙烯脲基官能單體，乙酰乙酸烯丙酯，乙烯，丙烯，苯乙烯和取代的苯 乙烯，丁二烯，乙酸乙烯酯，丁酸乙烯酯以及其它的乙烯基酯，乙烯基單體，例如氯乙烯，乙 烯基甲苯和乙烯基二苯酮，以及偏二氯乙烯。其它合適的乙烯基單體包括羧酸乙烯酯，乙烯基氨基甲酸酯單體，乙烯基芳族單 體，以及它們的混合物。羧酸乙烯酯的一個例子是乙酸乙烯酯；乙烯基氨基甲酸酯單體的一 個例子是異氰尿酸三烯丙酯，乙烯基芳族單體的例子包括苯乙烯，二乙烯基苯及其取代形 式，例如α-甲基苯乙烯。一些合適的取代的(甲基)丙烯酸酯包括例如多元醇與(甲基) 丙烯酸的酯，例如二甲基丙烯酸乙二酯，二甲基丙烯酸甘油酯，以及它們的混合物。其它的合適的乙烯基單體包括(甲基)丙烯酸的烷基酯，其中烷基包含官能團。在 一些情況下，所述官能團能夠在單體分子聚合過程中或之后與其它基團(所述其它基團可 以與所述官能團相同或不同)反應。在一些這樣的情況下，所述官能團與其它的基團反應 會在由所述單體分子聚合制得的聚合物內形成支化點或交聯連接。所述官能團的一個例子 是縮水甘油基。此種單體的一個例子是甲基丙烯酸縮水甘油酯。在本說明書中，對于列出 的所有單體分子，在另一個術語，例如丙烯酸酯或丙烯酰胺的前面使用術語"(甲基)“分 別表示丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。在一些實施方式中，以制備聚合物顆粒的過程中使用的單體分子的總重量為基 準，形成聚合物的時候消耗的單體分子的量優選至少為90重量％，更優選至少95重量％， 最優選至少99重量％。可以在聚合反應開始之前、聚合反應過程中、或者上述情況的組合 之下，將所述一種或多種單體分子與低聚液滴混合。在一些實施方式中，將會進行一個將低 聚液滴與至少一種單體分子以及可能的成孔劑混合的步驟，以及一個使單體分子聚合的步 驟。在一些實施方式中，可以進行一個以上這樣的混合步驟，與此獨立地，在一些實施方式 中，可以進行一個以上的聚合步驟。在一些實施方式中，在將第一部分的單體分子與低聚液 滴混合并聚合之后，可以將所得的組合物與一個或多個另外的單體分子部分(它們各自可 以與之前的單體分子部分中包含的分子相同或不同)混合，然后可以進行聚合。在該過程中的任意時刻，可以通過任意的方法，以任意的順序對組分進行混合。所 述組分可以在流過連續流動反應器、或者一起或獨立地加入容器中、或者逐漸或突然加入 該容器的時候連續混合。例如，所述晶種顆粒或低聚液滴可以為水性分散體的形式。在此 方法中，可以將這些晶種顆粒或低聚液滴置于容器中，可以將其它的組分逐一加入裝有晶 種顆粒或低聚液滴的容器中。或者，可以首先將所述組分混合，然后將混合物加入裝有晶種 顆粒或低聚液滴的容器中。所述水性分散體和水性分散介質是通過聚合法形成的。所述聚合過程在操作的時 候，可以一次性加入單體，或者在一段時間內加入單體，這是本領域眾所周知的做法。所述 方法可以在10-100°c的溫度下進行，但是可以在能夠形成聚合物的任意條件下進行。在一些實施方式中，將單體分子與水性分散體混合，使得單體分子聚合。在一些實 施方式中，可以首先將一種或多種單體分子形成水性乳液，然后將其加入水性分散介質中。在低聚液滴、穩定劑和至少一種單體分子的水性分散介質的混合物中可以包含各 種任選的組分。例如，可以通過加入所述任選的組分幫助單體分子聚合，或者影響最終的聚 合物顆粒的性質。可以在低聚液滴、穩定劑和至少一種單體分子的水性分散介質混合之前、 當中和之后加入所述任選的組分。任選的組分包括例如抑制劑、引發劑、穩定劑、穩定化試劑、成孔劑和它們的混合物。合適的引發劑及其濃度包括以上為晶種引發劑所列的那些。上文也列出了合適的 穩定劑。以聚合物顆粒的干重為基準計，用來制備聚合顆粒的穩定劑的量優選不大于50重 量％，更優選不大于30重量％。用來制備低聚液滴的引發劑和穩定劑可以與用來制備聚合 物顆粒所用的弓I發劑和穩定劑相同或不同。合適的穩定劑包括水溶性聚合物，例如聚乙烯醇，纖維素醚，以及它們的混合物。 優選的穩定劑包括蛋白質，聚乙烯醇，聚甘油脂肪酸酯，植物多糖，十六烷基三甲基溴化銨 和其它的烷基三甲基銨鹽，氯化十六烷基吡啶，聚乙氧基化牛油胺，氯化芐烷銨，芐索氯銨， 兩性離子(兩性表面活性劑)，十二烷基甜菜堿，椰油酰氨基丙基甜菜堿，可可兩性甘氨酸 鹽(coco ampho glycinate)，烷基聚(環氧乙烷)，烷基酚聚(環氧乙烷)，聚(環氧乙烷) 和聚(環氧丙烷)的共聚物，烷基多聚葡萄糖，包括辛基葡糖苷和癸基麥芽糖苷，脂肪醇， 十六烷基醇，油烯基醇，椰油酰胺單乙醇胺，椰油酰胺二乙醇胺，聚山梨醇酯，十二烷基二甲 基氧化胺，海藻酸，海藻酸鈉，海藻酸鉀，海藻酸銨，海藻酸鈣，海藻酸1，2-丙二醇酯，角叉 菜膠，刺槐豆莢膠(豆角膠)，瓜耳膠，黃蓍膠，阿拉伯樹膠(阿拉伯膠)，黃原膠，山梨糖醇， 甘露醇，甘油，果膠，酰胺化的果膠，微晶/粉末狀纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙 基甲基纖維素，乙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯，脂肪酸的 單甘油脂和二甘油酯的酯，脂肪酸的蔗糖酯，蔗糖甘油酯，脂肪酸的聚甘油酯，以及脂肪酸 的1，2-丙二醇酯。穩定劑還可以包括類似的組成，只要其不是陰離子型表面活性劑即可。 更優選的穩定劑是纖維素醚。以聚合物顆粒的干重為基準計，用來制備聚合顆粒的穩定劑 的量優選0. 1重量％ -20重量％，更優選0.5重量％ -5重量％。一些實施方式包括使用一種或多種成孔劑。成孔劑是在單體中的溶解性大于在水 中的溶解性的化合物，成孔劑對于通過所述單體聚合形成的聚合物來說是差的溶劑。優選 的成孔劑包括烴、醇、醚、酮、酯和它們的混合物。所述成孔劑分子的烴部分可以是直鏈的、 支鏈的、環狀的或它們的組合。示例性的烴成孔劑包括脂族烴，例如異辛烷，以及含芳基的 烴，例如二甲苯和甲苯。示例性的酯類成孔劑包括芳族羧酸的酯，例如鄰苯二甲酸二烷基 酯，脂族羧酸的酯，例如乙酸丁酯，以及二烷基醚成孔劑，其中烷基包含3個或更多個碳原 子，例如二丁基醚。示例性的醇類成孔劑包括含有5個或更多個碳原子的直鏈、支鏈或環狀 烷基醇，包括環己醇或4-甲基-2-戊醇。示例性的酮類成孔劑包括二烷基酮，例如甲基異 丁基酮。在一些實施方式中，成孔劑的重量與全部單體分子的總重量之比優選為0. 1-10，更 優選為0. 2-5，最優選為0. 5-2. 5。用來制備聚合物顆粒的過程可以持續數小時至數天。所述過程還可以以小規模或 大規模進行，可以使用用來進行聚合的常規商業設備進行。在一些實施方式中，所述聚合物顆粒包含高分子量聚合物，交聯的聚合物，或者它 們的混合物。在一些實施方式中，通過聚合至少一種單體分子制備的聚合物顆粒包含一定 量的不溶性材料。所述聚合物顆粒的平均粒徑優選為1-1000微米，更優選為3-600微米， 最優選為10-250微米。所述聚合物顆粒可以被官能化。“官能化”表示聚合物顆粒與至少一種試劑反應， 從而將一種或多種官能團(例如離子)化學結合在聚合物顆粒上，或者將聚合物顆粒上的 一種化學基團(例如酯基)轉化為一種官能團，例如羧基。可以用配體對聚合物顆粒進行官能化，例如用來形成強陽離子型交聯樹脂，強陰離子型交換樹脂，弱陽離子型交換樹脂， 弱陰離子型交換樹脂，親和性樹脂，其它官能化的樹脂，以及它們的組合和混合物。所述聚合物顆粒和官能化的聚合物顆粒還可以用來純化生物分子，例如蛋白質、 酶和其它生物分子。有時候通過以下方式進行所述純化使聚合物樹脂顆粒與混合生物分 子的水溶液接觸，例如將聚合物顆粒置于液相色譜柱中，使水溶液通過該色譜柱。提供下面的實施例以進一步闡述本發明。在以下實施例中，使用以下縮寫BA是丙烯酸丁酯Da是道爾頓DEP是鄰苯二甲酸二乙酯。DI是去離子的EGDMA是二甲基丙烯酸乙二醇酯。GlyDMA是甲基丙烯酸縮水甘油酯。METHOCEL KlOO纖維素醚是羥丙基甲基纖維素，其發生了 23 %的甲氧基取代和 6. 5%的羥丙基取代，2%的水溶液的粘度為80-120毫帕·秒。MIBC 是 4-甲基 _2_ 戊醇。PVOH是聚乙烯醇。t-butyl 是叔丁基。Rpm是每分鐘轉數。C是攝氏；μ m是微米；ml是毫升；g是克；min是分鐘。測試方法粒度使用美國加利福尼亞州布利市貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter,Brea, CA)制造的 Multisizer 3 Coulter Counter 進行測量。實施例實施例1 在20升的反應器中制備58微米的GMA/GlyDMA多孔顆粒在裝有頂掛式攪拌器的10升的不銹鋼容器中加入3，213克去離子水。將反應器 加熱至80°C，在30分鐘內緩慢地加入32. 5克日本的日本化工制造公司(Nippon GOHSEI, Japan)生產的Gohsenol GR-14R PV0H。該PVOH溶液在80°C的溫度下攪拌1小時，然后冷 卻至30°C。在另一個30升的容器中，加入9，707克去離子水，然后將容器加熱至55°C，以 IOOrpm的轉速攪拌。在1分鐘的時間內緩慢地向容器中加入48. 8克美國賓夕法尼亞州 費城的陶氏化學公司(The Dow Chemical Company, Philadelphia, PA)生產的 Methocel K100，加熱至80°C，保持15分鐘。將該容器冷卻至25°C。在另一個10升的容器中，加入2，019克所述制備的PVOH溶液，924. 6克GMA，616. 4 克GlyDMA, 2，457. 7克DEP，753. 3克MIBC和21. 3克過辛酸叔丁酯，該混合物在200rpm的 轉速下攪拌10分鐘，形成單體乳液。在裝有頂掛式攪拌器和冷凝器的20升的不銹鋼反應器中，在將轉速設定于85rpm 的條件下，向反應器中加入9，707克甲基纖維素溶液和239. 2克單一尺寸的14. 7微米的苯 乙烯/BA低聚物晶種。該反應器在1小時的時間內加熱至40°C，然后使用泵，以165毫升 /分鐘的流速將單體混合物泵抽通過美國北卡羅來納州威名頓市IKA工程有限公司(IKAWorks, Inc. ,Wilmington,NC)制造的 IΚΑ Magic LAB 在線乳化器(設定在 14，600rpm)， 輸送到反應器。在單體進料加完之后，管線用351. 2克PVOH溶液沖洗，沖洗液流入反應器 中。溫度在40°C保持6小時，然后在45分鐘時間內加熱至70°C。反應器在75°C的溫度保 持1小時，然后在1小時的時間內加熱至80°C。反應器在80°C保持12小時，然后冷卻至 25°C。獲得58微米的粒度以及1. 09的90/10均一性系數。實施例2 60微米的GMA/GlyDMA多孔顆粒的制備向裝有磁力攪拌器的600毫升燒杯內加入321克去離子水。將該燒杯加熱至80°C， 在10分鐘的時間內緩慢地加入3. 25克Gohsenol GR-14R PV0H。該PVOH溶液在80°C的溫 度下攪拌1小時，然后冷卻至30°C。在另一個燒杯中，加入970克去離子水，然后將燒杯加熱至80°C，使用磁力攪拌器 進行攪拌。在10分鐘的時間內，向此燒杯中緩慢加入4. 88克Methocel KlOO0該Methocel 在80°C的溫度下攪拌1小時，然后冷卻至25°C。在1升的燒杯中加入201. 9克制備的PVOH溶液，92. 46克GMA,61. 64克EGDMA， M5. 7克DEP，753. 3克MIBC (4-甲基-2-戊醇)和2. 13克過辛酸叔丁酯，該混合物在400rpm 的轉速下攪拌10分鐘。在裝有頂掛式攪拌器和冷凝器的2升的玻璃反應器中，在將轉速設定于IOOrpm的 條件下，向反應器中加入970克甲基纖維素溶液和23. 9克單一尺寸的14. 7微米的苯乙烯 /BA晶種。該反應器在1小時的時間內加熱至40°C，然后使用美國紐約州索塞特市的流體 劑量有限公司(Fluid Metering, Inc.，Syosset，NY)制造的FMI泵，以33毫升/分鐘的流 速將單體混合物泵抽通過IKA Magic LAB在線乳化器(設定在14，600rpm)，輸送到反應器。 在單體進料加完之后，管線用32. 5克PVOH溶液沖洗，沖洗液流入反應器中。溫度在40°C 保持6小時，然后在45分鐘時間內加熱至70°C。反應器在75°C的溫度保持1小時，然后在 1小時的時間內加熱至80°C。反應器在80°C保持12小時，然后冷卻至25°C。獲得59微米 的粒度以及1. 10的90/10均一性系數。實施例3 30微米的GMA/EDGMA多孔顆粒的制備向裝有磁力攪拌器的600毫升燒杯內加入300克去離子水。將該燒杯加熱至80°C， 在10分鐘的時間內緩慢地加入3克Gohsenol GR-14R PV0H。該PVOH溶液在80°C的溫度 下攪拌1小時，然后冷卻至30°C。在另一個燒杯中，加入75克去離子水，然后將燒杯加熱至80°C，使用磁力攪拌器 進行攪拌。在10分鐘的時間內，向此燒杯中緩慢加入6. 25克Methocel KlOO0該Methocel 在80°C的溫度下攪拌1小時，然后冷卻至25°C。在1升的燒杯中加入228. 2克制備的PVOH溶液，74. 1克GMA，49. 4克EGDMA，229. 5 克DEP和1. 8克過辛酸叔丁酯，該混合物在400rpm的轉速下攪拌10分鐘。在裝有頂掛式攪拌器和冷凝器的1升的玻璃反應器中，在將轉速設定于IOOrpm的 條件下，向反應器中加入198. 0克甲基纖維素溶液和52. 5克單一尺寸的10. 0微米的苯乙 烯/BA晶種。該反應器在1小時的時間內加熱至40°C，然后使用FMI泵，以33毫升/分鐘 的流速將單體混合物泵抽通過IKA Magic LAB在線乳化器(設定在11，OOOrpm)，輸送到反 應器。在單體進料加完之后，管線用56克PVOH溶液沖洗，沖洗液流入反應器中。溫度在 40°C保持6小時，然后在45分鐘時間內加熱至70°C。反應器在75°C的溫度保持1小時，然后在1小時的時間內加熱至80°C。反應器在80°C保持12小時，然后冷卻至25°C。獲得30 微米的粒度以及1. 09的90/10均一性系數。
權利要求
1.一種用來制備基本均一的聚合物顆粒的方法，該方法包括形成一種單體乳液，該單體乳液包含乳化劑、至少一種單體分子和引發劑； 將所述單體乳液加入至少一種穩定劑和大量低聚液滴中；以及 使所述至少一種單體分子聚合，形成90/10均一性系數為1. 0-1. 3的聚合物顆粒的水 性分散體。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述單體乳液還包含成孔劑。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，該方法還包括制備水性乳液，該水性乳液包含晶種乳化劑、至少一種單體、鏈轉移劑和晶種引發劑；以及將所述水性乳液與至少一種穩定劑和大量晶種顆粒混合，以生長90/10均一性系數為 1. 0-1. 3的低聚液滴的水性分散介質。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述加入單體乳液的步驟包括 將所述低聚液滴與穩定劑混合，形成混合物；將所述單體乳液加入所述混合物中； 對所述混合物進行加熱；以及 形成聚合物顆粒的水性分散體。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述乳化劑包括聚乙烯醇。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚合物顆粒的90/10均一性系數為 1. 05-1. 15。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，該方法還包括使所述聚合物顆粒與至少一種試劑反應，從而實現以下效果中的至少一種將至少一 種官能團化學結合于所述聚合物顆粒，以及將聚合物顆粒上的化學基團轉化為官能團。
8.一種用來純化混合生物分子的水溶液的方法，該方法包括使所述水溶液與用權利要求1所述的方法制備的聚合物顆粒和官能化的聚合物顆粒 中的至少一種相接觸。
9.通過權利要求1所述的方法制備的聚合物顆粒。
10.一種用來制備基本均一的聚合物顆粒的方法，該方法包括制備水性乳液，該水性乳液包含晶種乳化劑、至少一種單體、鏈轉移劑和晶種引發劑； 將所述水性乳液與至少一種穩定劑和大量晶種顆粒混合，以生長90/10均一性系數為 1. 0-1. 3的低聚液滴的水性分散介質；形成一種單體乳液，該單體乳液包含乳化劑、至少一種單體分子和引發劑； 將所述單體乳液加入至少一種穩定劑和大量低聚液滴中；以及 使所述至少一種單體分子聚合，形成90/10均一性系數為1. 0-1. 3的聚合物顆粒的水 性分散體。
全文摘要
本發明揭示了一種在水性分散體中制備基本均一的聚合物顆粒的方法，該方法包括形成包含乳化劑、至少一種單體分子和引發劑的單體乳液；將所述單體乳液加入至少一種穩定劑和大量低聚液滴中；使所述至少一種單體分子聚合，形成聚合物顆粒的水性分散體。
文檔編號C08F222/14GK102140151SQ20101062471
公開日2011年8月3日 申請日期2010年12月29日 優先權日2009年12月30日
發明者J·J·邁克納, M·迪茲, W·扎布羅德斯基 申請人:羅門哈斯公司