專利名稱：聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法
技術領域：
本發明屬生物高分子材料合成領域，具體涉及一種聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法。
背景技術：
聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物是一種生物可降解材料。廣泛應用于各種藥物劑型。文獻報道聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物在人體體內最終降解為二氧化碳和水。一定分子量的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物可以形成膠束。這些膠束與某些原料藥物制備成藥物劑型后，具有緩釋、靶向、安全、易吸收、副作用小的優點。 制備生產聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的方法有熔融縮聚和溶液縮聚、界面縮聚等。在已經公開的文獻中，使用溶劑縮聚法制備聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物都幾乎一律的采用甲苯，甲苯的沸點只有115°c，所以在反應過程中其反應溫度受到一定限制。因而反應時間也相應比較長，都超過16-M小時以上。更重要的是，與新藥審批有關的 “化學藥物有機溶劑殘留量研究技術指導原則”規定中，甲苯屬于第二類溶劑，為“應該限制使用”的范圍。其日暴露量PDE和殘余限量PPM要求都比較高。因此，尋找一種不使用甲苯作為溶劑的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法十分必要。
發明內容
本發明目的在于提供一種聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法。本發明的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的結構式如下式表示
H2fH3 0
CH3T zC2、lL-O. .C^
3 〇ζ ^cir. ^rf^H^OClb
H2 8I
CH3分子式為CH3 (C2H4O) a (C6H8O4) b 0H，其中 a = 44，b = 7 55 ；平均分子量為 3000-10000，其中聚乙二醇單甲醚段的分子量為2000，聚乳酸段為1000-8000 ；具體步驟如下(1)在干燥的反應器中加入反應物總重量三至六倍體積的溶劑，加入催化劑辛酸亞錫，以及重量之比為65 35至20 80之間的聚乙二醇單甲醚和dl-丙交酯，通入氮氣， 去除空氣，加熱進行反應，加熱溫度為110°C _180°C，反應時間4小時-24小時；(2)將步驟(1)的生成物倒入石油醚-二氧化碳干冰的混合物中，同時劇烈攪拌， 過濾得到的白色固體在40°C的真空干燥箱中干燥M小時，即得所需產物；其中，步驟(1)中使用的溶劑是異丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種。本發明中，反應步驟(1)中使用的催化劑辛酸亞錫的加入量為反應物丙交酯重量
1 %0 —10 %0 O本發明中，反應步驟O)中使用的石油醚-二氧化碳干冰混合物的量是反應物的 20到40倍，石油醚二氧化碳干冰的比例是4 1到2 1之間。本發明的有益效果在于本發明屬于溶液縮聚的范疇，采用的溶液與其他溶液縮聚法采用的甲苯為溶劑的方法不同。本發明采用的溶劑為異丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。這些溶劑或有反應溫度較高，能提高收率，縮短反應時間；或有水溶性大或其他物理特性而容易去除；或有溶劑本身毒性較低，因而在藥物中允許殘留量值較高的優點。本發明采用的溶劑沸點較高，所以反應溫度可以提高，故相應的反應時間可以大大縮短。反應完成后去除也容易。而且本發明中使用的溶劑(除二甲苯外)，都屬于“化學藥物有機溶劑殘留量研究技術指導原則”規定中的第三類溶劑，為“GMP或其他質量要求限制使用”范圍。其日暴露量PDE和殘余限量PPM要求都相應比較寬泛。本發明生產條件不苛刻，操作簡單方便。在聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法中，采用石油醚-二氧化碳干冰或無水乙醚-二氧化碳干冰的混合物作沉淀處理的工藝具備獨有創新性。該方法具有收率比較高，損失小，產物固體顆粒分散松軟的優點ο
具體實施例方式下面的實施例是對本發明的進一步說明，而不是限制本發明的范圍。實施例11、在干燥的反應器中按照表1分別加入異丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、 二甲亞砜中的一種溶劑。如加入按預先設定原材料投入總量三到五倍的苯甲醚，依次加入催化劑辛酸亞錫，以及按照表1的一定比例的聚乙二醇單甲醚2000，dl-丙交酯。攪拌溶解均勻。通入氮氣，去除空氣。然后加熱進行反應。加熱溫度根據所用的溶劑不同，分別限制在110°C與180°C之間。反應時間隨之設定在4小時到12小時之間。然后停止反應。2、把粘稠的反應物慢慢地倒入石油醚-二氧化碳干冰的糊狀混合物中，同時劇烈攪拌。放置過濾可以得到白色固體。在40°C的真空干燥箱中干燥M小時。得到聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的白色固體。3、成品經過核磁共振波譜法(NMR)，紅外光譜法(IR)，凝膠色譜法(GPC)，示差掃描量熱法(DSC)等鑒定其結構，以及確定其分子量，多分散系數等多項物理表征。H1-匪R (DCCl3) 5. 22 ( = CH) ；4. 26 (C00-CH2-) ；3. 64 (0-CH2-) ；1. 56 ( = C-CH3)。IR :2886. 41CHT1 (醚-C-O-C st)；1758cm"1 (酯羰基 C = O, st)；1188. 75CHT1 (酯氧鍵 O-C = 0，st as)；1114. 42cm1 (醚 O-CC-O, st as)DSC 玻璃化溫度36. 3 °C熔融溫度46.O0C (升溫速率 10. OOK/min)
GPC integration from 23. 282 integration to 28. 307 ；Μη5· 127e3g/mol ；Mw :6. 299e3g/mol ；Mz :7. 6984e3g/mol ；D :1. 2287表1 在合成中使用的溶劑與收率的關系
權利要求
1.一種聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，所述的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的結構式用下式表示
2.根據權利要求1所述的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，其特征在于反應步驟(1)中的催化劑辛酸亞錫的加入量與反應物丙交酯重量的1%。 10%。。
3.根據權利要求1所述的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，其特征在于反應步驟(1)中的加熱溫度為110°c -180°c。反應時間4小時小時。
4.根據權利要求1所述的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，其特征在于反應步驟(1)中的反應時間4小時-24小時。
5.根據權利要求1所述的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，其特征在于反應步驟(1)中使用的溶劑是異丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種。
6.根據權利要求1所述的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，其特征在于反應步驟O)中使用的石油醚-二氧化碳干冰混合物的量是反應物的20到40倍，石油醚二氧化碳干冰的比例是41到21之間。
7.根據權利要求1所述的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，其特征在于反應步驟O)中的白色固體在40°C的真空干燥箱中干燥M小時。
全文摘要
本發明屬于生物高分子材料合成領域，涉及一種聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，其包括步驟在干燥的反應器中加入反應物總重量三至六倍體積的溶劑，加入催化劑辛酸亞錫，以及重量之比為65∶35至20∶80之間的聚乙二醇單甲醚和dl-丙交酯，通入氮氣，去除空氣，加熱進行反應后，將生成物倒入石油醚-二氧化碳干冰的混合物中，同時劇烈攪拌，過濾得到的白色固體在真空干燥箱中干燥后，即得所需產物。本發明中使用新類型的溶劑，并提供了一種新的純化處理方法，簡便易行，可控性強，可以按指定要求合成出一定分子量的共聚物，符合進一步生產藥物制劑的要求。
文檔編號C08G65/48GK102219892SQ20101021754
公開日2011年10月19日 申請日期2010年6月30日 優先權日2010年6月30日
發明者何毓嘉, 劉斌, 盧瓛, 李端, 沈亞領, 蔣新國 申請人:上海誼眾生物技術有限公司