專利名稱：單取代銨基正電型-β-環糊精及其制備方法
技術領域：
本發明用于外消旋體藥物的手性拆分領域，特別是一種單取代銨基正電型-β-環糊精及其制備方法。
背景技術：
環糊精(cyclodextrin，⑶)是由α -D-吡喃葡萄糖單元通過α _1，4糖苷鍵組成的環狀寡聚糖。其分子呈上寬下窄、兩端開口、中空的筒狀物，腔內部呈相對疏水性，而所有羥基則在分子外部。β "CD及其衍生物是一種新型的藥物包合材料，具環狀中空筒型、環外親水、疏水的特殊結構和性質。由于其特殊的空間結構和性質，能與許多物質、特別是脂溶性物質形成包合物。單取代單正點型⑶因具有正點中心而比環糊精具有更優良的水溶性，并且還兼備環糊精母體的優良手性選擇性，從而被廣泛應用于毛細管電泳對消旋體藥物的手性拆分。毛細管電泳(CE)是近年來發展最快的手性拆分方法之一。由于其采用高電場， 因此分離速度要快得多，因此分離效率比液相色譜和氣相色譜等技術高得多；而且CE進樣少，分辨率很高，CE正是憑借這些優點被廣泛用于藥物的手性拆分。環糊精(CD)及其衍生物因良好的手性選擇性和水溶性而被廣泛用于毛細管電泳對消旋體藥物的手性拆分。帶電型⑶自1989年Terabe首次應用于手性毛細管電泳以來引起了研究者白勺 /^泛關注(S. Terabe, Electrokinetic chromatography :an interface between electrophoresis andchromatography, Trends Anal. Chem. 1989，8，129-134)相比電中性CD，帶電型CD能夠以更低的濃度實現更快速的拆分；對帶相反電荷的手性藥物，由于CD 與藥物對映體間的包結絡合作用以及額外的靜電作用，帶電型CD具有更為優異的拆分能力(T.de Boer, R. A. de Zeeuw, G.J. de Jong, K. Ensing, Recent innovations in the use of chargedcyclodextrins in capillary electrophoresis for chiral separations in pharmaceutical analysis, Electrophoresis, 2000，21，3220—3339)。不過由于 CD 環上在 2-，3-，6-位具有三種不同的羥基，迄今報道的帶電型⑶衍生物大多由帶電性基團隨機取代羥基而獲得，取代基位置及數量很難控制，因此獲得的帶電型CD在手性拆分中重復性難于保證，而且不同批次的CD衍生物在結構上存在差異，在實際應用中帶來了諸多不便。同時對于帶電型CD與帶電性相反的分析物的拆分體系，其拆分機理基于包結絡合作用和靜電作用，CD結構的不確定性限制了對拆分過程及拆分機理的深入研究。因此，本發明合成的單一異構體、正電型β-CD手性選擇劑，克服了無規取代帶電型CD在合成及應用上的重復性差的不足，繼承了帶電型CD在藥物手性分離中的優勢，開發簡便合成途徑并探索其在藥物手性拆分中的應用將大力推動其用于理論研究與工業應用的進程。
發明內容
本發明的目的在于提供一種單取代銨基正電型-β -環糊精及其制備方法，利用甲基苯磺酰基咪唑進行CD的單取代化，將不同的胺類化合物通過親核加成反應引入CD環上，從而獲得離子液體結構型的單取代銨基正電型CD類手性拆分劑。實現本發明目的的技術解決方案為一種單取代銨基正點型-β -環糊精，該化合物的結構通式如下
權利要求
1. 一種單取代銨基正點型-β-環糊精，其特征在于，該化合物的結構通式如下其中，R是氫(H)，或者是烴氧基(-CnH2nOCH3) ,η = 1,2,3......，或者是烷基(_CnH2n+1)，η = 1,2,3......，或者是氨基[_ (CH2CH2NH)mCH2CH2NH2]，m = 1，2，3.......
2.一種單取代銨基正點型-環糊精的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步，將對甲基苯磺酰氯和咪唑反應得到對甲基苯磺酰基咪唑；第二步，將第一步所得對甲基苯磺酰基咪唑置于溶解環糊精的水溶液中，攪拌均勻后加入氫氧化鈉溶液，過濾加入氯化銨得到對甲基苯磺酰基-β-環糊精(Ts-CD)；第三步，將Ts-⑶加入N，Ν-2-甲基甲酰胺(DMF)，攪拌溶解；第四步，向上述溶液中滴加胺(NH2CH2CH2R)，攪拌回流，將反應后的溶液滴入丙酮中，得到以對甲基苯磺酸根為陰離子、單取代銨基正電型-β -環糊精；第五步，將第四步得到的胺基-β-環糊精溶于去離子水中，與陰離子交換樹脂交換離子，得到以Cl離子為陰離子、單取代銨基正點型-β-環糊精。
3.根據權利要求2所述的單取代銨基正點型-β-環糊精的制備方法，其特征在于第一步中反應溶劑為二氯甲烷，過夜反應；反應在室溫和無氧無水環境下進行。
4.根據權利要求2所述的單取代銨基正點型-環糊精的制備方法，其特征在于第二步中攪拌1 4h，加入氫氧化鈉溶液質量分數為20%;加入氯化銨調節溶液的pH為6 8。
5.根據權利要求2所述的單取代銨基正點型-β-環糊精的制備方法，其特征在于第三步中溶解過程在無水無氧的體系下進行。
6.根據權利要求2所述的單取代銨基正點型-β-環糊精的制備方法，其特征在于第四步中Ts-CD與丙胺的摩爾比為1 2 1 4。
7.根據權利要求2所述的單取代銨基正點型-β-環糊精的制備方法，其特征在于第四步中攪拌時間為3 9h，回流溫度為70°C 100°C。
8.根據權利要求2所述的單取代銨基正點型-β-環糊精的制備方法，其特征在于第五步中，離子交換時間為8-20h，在去離子水中進行。
全文摘要
本發明公開了一類用于手性拆分外消旋體的單取代銨基正點型-β-環糊精的合成方法。該衍生物由以下步驟制備而得將咪唑與4-甲基-苯磺酰氯反應，獲得的對甲基苯磺酰基咪唑進一步與β-環糊精反應，得到對甲基苯磺酰基-β-環糊精(Ts-CD)，之后再與各種胺進行親核取代反應，經離子交換得到單取代銨基正點型-β-環糊精。該單取代銨基正點型-β-環糊精相比于環糊精母體或環糊精衍生物具有確定的結構，水溶性更好，手性拆分能力更高，合成及分析重現性高等眾多優勢，因此可以廣泛應用于毛細管電泳對手性藥物外消旋體的拆分領域。
文檔編號C08B37/16GK102276761SQ20101019821
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月11日 優先權日2010年6月11日
發明者劉云, 劉德建, 周杰, 唐衛華, 唐鍵, 孫東平, 海杰峰 申請人:南京理工大學