專利名稱：一種具有腫瘤組織pH響應性的聚合物及其膠束的制作方法
技術領域：
本發明屬藥物制劑、生物材料和高分子材料技術領域，具體涉及一種腫瘤部位藥
物加速釋放的可降解聚合物及其膠束，以及該聚合物和膠束的制備方法。
背景技術：
隨著科技的發展，一系列抗癌藥物被合成或者從自然界分離出來。但是，絕大多數抗癌藥物有嚴重的副作用，阻礙了藥物的臨床應用。為了解決這個問題，科學家采用納米粒作為藥物載體，比如用納米膠束包載藥物，提高藥物的治療作用，降低毒副作用。其中，直徑在20-200納米的納米膠束可以有效增強粒子在腫瘤組織的穿透性和截留性(EPR效應)，從而增強了藥效。具有智能響應性的納米粒子用于腫瘤部位藥物釋放研究更是方興未艾。這種智能膠束可以在體內正常環境和腫瘤部位具有不同的釋藥速率，在正常人體環境時，藥物釋放很慢甚至不釋放，在腫瘤部位加速藥物釋放。這種智能膠束剌激源包括熱響應、超聲響應、磁響應、pH響應等。其中，pH響應由于不需要外加剌激源，僅僅利用腫瘤部位pH微環境的不同而更方便實用。腫瘤部位由于在有氧或者無氧條件下高速醣酵解產生的乳酸，使其細胞外pH為5. 8-7. 2左右，而正常組織的細胞外pH —般為7. 4左右。
含有組氨酸的聚合物由于原料組氨酸源于天然氨基酸，其生物相容性良好。而聚乙二醇(PEG)-聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)嵌段聚合物已經廣泛應用于藥物載體，其相關產品已得到美國FDA批準，是公認的生物相容性好、可降解、可用于體內的材料。本發明綜合上述兩種物質，在PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的兩端引入組氨酸或N- 二碳酸二叔丁酯(Boc)-組氨酸等衍生物，從而得到了一種合成簡單，生物相容性好，可降解，可在腫瘤部位pH條件下藥物響應性加速釋放的新型聚合物。基于聚組氨酸和組氨酸修飾聚合物膠束或者納米凝膠，在正常生理條件pH 7. 4時，不帶電荷，可以認為是疏水基團，在腫瘤細胞外pH范圍時，可以質子化，從而使納米膠束溶脹或者崩塌，有利于藥物的釋放。
發明內容
本發明的目的在于提出一種具有良好的生物相容性的、可生物降解、在腫瘤部位可以加速藥物釋放的聚合物，并提供其合成、納米膠束的制備及應用。 本發明提供的聚合物為由聚乙二醇為親水嵌段，聚酯為疏水嵌段組成的嵌段聚合物，其末端引入有組氨酸或其衍生物。該聚合物在溶劑相中形成膠束，具有PH敏感性，其pH敏感范圍在5. 5-7. 5之間。本材料在體內可以降解，無毒，生物相容性良好，可以負載抗腫瘤藥物，用于具有實體瘤特征的癌癥的治療。 本發明所述的聚合物中，所述嵌段共聚物為ABA或BAB型拓撲構造的三嵌段共聚物，也可以為AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，或者(AB)n型多嵌段共聚物。這里A為聚乙二醇，B為聚酯。 本發明所述的聚合物中，所述用于合成的聚乙二醇可以為單端羥基或甲氧基封端聚乙二醇、雙羥基聚乙二醇、多臂聚乙二醇等。
4
本發明所述的聚合物中，所述聚酯嵌段選自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交
酯、聚原酸酯、聚e-己內酯、聚e-烷基取代己內酯、聚S-戊內酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸
酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一種或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。 本發明所述的聚合物中，所述聚乙二醇分子量在500-50000之間，聚酯質量分數
在10-90 %之間。 本發明所述的聚合物中，所述組氨酸衍生物為N-Boc-組氨酸、N-Fmoc-組氨酸、N-Cbz-組氨酸、N-OSu-組氨酸等含有端咪唑基團的化合物，可以含有上述一種、或一種以上的化合物。 本發明所述的膠束，是由所述的可降解、pH敏感性的聚合物在溶劑相中形成，即聚合物膠束。 本發明所述的聚合物膠束，膠束大小在5-800納米之間。 本發明所述的聚合物膠束，其中的溶劑相為純水、生理鹽水、緩沖溶液、體液、組織培養液或其他不以有機溶劑為主體的溶劑介質。 本發明所述的聚合物膠束，具有可降解性，其降解周期可以通過調節聚酯鏈段的長度來調節。 本發明所述的聚合物膠束，膠束大小具有pH敏感性，其敏感范圍一般介于5. 5-7. 5之間。 本發明所述的一種可降解、pH敏感性的聚合物的合成方法，其特征在于以端羥基聚乙二醇為引發劑，合成聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物，并在聚酯末端與氮端保護組氨酸縮合。 本發明還提供所述的聚合物合成方法，聚乙二醇-聚酯嵌段合成時采用的引發劑為各種拓撲結構的端羥基聚乙二醇，催化劑為辛酸亞錫或氫化鈣，使用單體為乙交酯，左旋丙交酯，右旋丙交酯，消旋丙交酯，e -己內酯，e -烷基取代己內酯、S-戊內酯、酰胺酯、丙烯酸酯、碳酸酯、醚酯中的任何一種或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
本發明所述的聚合物合成方法，與氮端保護組氨酸縮合時采用的縮合劑為二環己基碳二亞胺/二甲胺基嘧啶；或為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽/二甲胺基嘧啶；或為l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺；或為二環己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺。 本發明還提供所述的可降解、pH敏感性的聚合物膠束的制備方法，具體步驟為
將聚合物與純水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液(PBS)或細胞培養液等水相混合攪拌數天(如
3 6天)，在水中自發水化形成膠束；或者將聚合物與抗癌藥物共溶于有機溶劑，旋干成
膜，再加純水、生理鹽水、PBS、或組織培養液等水化，形成載藥膠束。 本發明所述的膠束制備方法，制備膠束時聚合物濃度為0. 01-10wt^之間。 本發明所述的載藥膠束系統可用于腫瘤部位抗癌藥物加速釋放，該載藥膠束可以
注射入靜脈或其它部位，其可以在腫瘤部位累積，并在腫瘤部位加速藥物釋放。 本發明所述可用于腫瘤部位抗癌藥物加速釋放的載藥膠束系統，利用聚酯的可降
解性，還可以對未從膠束釋放出來的藥物以納米載體被胞吞后、材料在溶酶體內加速降解
的方式促進藥物釋放。 本發明所述所述的載藥膠束系統，所負載藥物可以為喜樹堿、羥基喜樹堿、紫杉醇、拓撲替康、伊利替康、阿霉素、5_氟尿嘧啶、長春新堿、順鉑等化學抗癌藥物，其可以是親水的，也可以是疏水的；可以負載其中的一種，也可以或者混合兩種以及兩種以上。
本發明所述所述的載藥膠束系統，其負載藥物也可以是醋酸奧曲肽等多肽抗腫瘤藥物。可以負載其中的一種，也可以或者混合兩種以及兩種以上。 本發明所述所述的載藥膠束系統，可以適用于具有實體瘤特征的癌癥的治療。
本發明所述所述的載藥膠束系統，可以適用于小細胞肺癌、非小細胞肺癌、原發性肝癌或乳腺癌的治療。
圖1為pH敏感性聚合物合成示意圖。 圖2為膠束流體力學半徑(Rh)隨降解時間變化。測試溫度為37°C。 圖3為不同pH下阿霉素從pH敏感性膠束中累計釋放量隨時間變化。體外釋放條
件37t:，搖床轉速35轉每分鐘。 圖4為細胞攝取阿霉素藥物顯微鏡照片，a)pH 6. 2 ;b)pH 7. 4。照片為顯微鏡明場照片和暗場照片軟件合成。載有人源乳腺癌細胞株MDA MB-435和細胞培養液的六孔細胞培養板中培養24小時后換液，分別加入pH6. 2和pH7. 4的新培養液后，加入載有阿霉素藥物的pH敏感膠束。在pH6. 2和pH7. 4兩個pH下培養30分鐘后，換液，用多聚甲醛固定三十分鐘，在熒光顯微鏡下觀察。標尺為50微米。
具體實施例方式
下面通過實例進一步描述本發明，但不限于這些實施例。
實施例1 在500ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500) ， 130。C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70°C ，加入丙交酯60g， 26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取BAB嵌段聚合物15g，加入N-Boc-組氨酸3. Og， 1-乙基_ (3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC *HC1) 3. 5g， 4- 二甲氨基嘧啶(DMAP) 2. 6g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步用8(TC洗滌，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。合成示意圖如圖l所示。
實施例2 實施例1所得產物用磷酸鹽緩沖溶液配成lwt %溶液，調節pH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需空白膠束溶液。所制備膠束可以降解，見圖2。將lmg阿霉素鹽酸鹽與三乙胺共溶于甲醇/氯仿(體積比l : l，下同)中，逐滴加入含有聚合物的甲醇/氯仿溶液(2ml， 5mg/ml)，旋干成膜，加入磷酸鹽緩沖液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的阿霉素，即得包載阿霉素藥物的膠束。包載藥物膠束在人體正常pH(7.4)和腫瘤組織內細胞外液pH(6.2)釋放速率不同，見圖3。載有人源乳腺癌細胞株MDA-MB-435和細胞培養液的六孔細胞培養板中培養24小時后換液，分別加入pH6. 2和pH7. 4的新培養液后，加入載有阿霉素藥物的pH敏感膠束。在p朋.2和pH7. 4兩個pH下培養30分鐘后，換液，用多聚甲醛固定三十分鐘，在熒光顯微鏡下觀察。可以看到P朋.2條件下細胞紅色熒光強度大，說明在模擬腫瘤微酸環境下，pH敏感膠束可以加速釋放抗腫瘤藥物，見圖4。
實施例3 在500ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500) ， 130。C真空除水4小時，通氬氣冷卻至7(TC，加入丙交酯50g，乙交酯10g，26mg辛酸亞錫(溶于甲苯中)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取BAB嵌段聚合物10g，加入N-Boc-組氨酸1. 8g， 1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC HC1) 1. 7g， 4- 二甲氨基嘧啶(DMAP)1.3g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步用8(TC洗滌，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。所得產物用磷酸鹽緩沖液配成lwt^溶液，調節pH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需空白膠束溶液。所得膠束在37度水溶液中可以降解，見圖2。將lmg紫杉醇與2mg聚合物共溶解于氯仿(10ml)中，旋干成膜，加入磷酸鹽緩沖液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的紫杉醇，即得包載紫杉醇藥物的膠束。
實施例4 在500ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500) ， 130。C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70°C ，加入丙交酯45g，乙交酯15g， 26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取BAB嵌段聚合物15g，加入N-Boc-組氨酸3. 3g， 1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC *HC1) 3. lg， 4 二甲氨基嘧啶(DMAP)2.4g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步用8(TC洗滌，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。所得產物用磷酸鹽緩沖溶液配成lwt^溶液，調節pH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需空白膠束溶液。將lmg拓撲替康鹽酸鹽與三乙胺共溶于甲醇/氯仿(體積比1 : l，下同)中，逐滴加入含有聚合物的甲醇/氯仿溶液(2ml， 5mg/ml)，旋干成膜，加入組織營養液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的拓撲替康，即得包載拓撲替康藥物的膠束。
實施例5 在500ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500) ， 130。C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70°C ，加入丙交酯48g， 26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取BAB嵌段聚合物15g，加入N-Boc-組氨酸3. 3g， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDOHC1)3. lg，4-二甲氨基嘧啶(DMAP) 2. 4g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步透析2天，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。所得產物用磷酸鹽緩沖溶液配成lwt^溶液，調節pH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需空白膠束溶液。將2mg伊立替康鹽酸鹽與三乙胺共溶于甲醇/氯仿(體積比l : l，下同)中，逐滴加入含有聚合物的甲醇/氯仿溶液(2ml，5mg/ml)，旋干成膜，加入磷酸鹽緩沖液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的伊立替康，即得包載伊立替康藥物的膠束。
實施例6 在500ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500) ， 130。C真空除水4小時，通氬氣冷卻至7(TC，加入丙交酯36g，己內酯12g，26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取BAB嵌段聚合物15g，加入N-Boc-組氨酸3. 3g， 1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC HC1) 3. lg， 4- 二甲氨基嘧啶(DMAP)2.4g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步透析2天，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。所得產物用磷酸鹽緩沖溶液配成lwt^溶液，調節pH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需膠束溶液。將lmg阿霉素鹽酸鹽，lmg拓撲替康鹽酸鹽與三乙胺共溶于甲醇/氯仿(體積比1 : l，下同)中，逐滴加入含有聚合物的甲醇/氯仿溶液(4ml， 2. 5mg/ml)，旋干成膜，加入磷酸鹽緩沖液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的阿霉素與拓撲替康，即得包載阿霉素和拓撲替康兩種藥物的膠束。
實施例7 在500ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500) ， 130。C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70°C ，加入丙交酯48g，己內酯12g， 26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取BAB嵌段聚合物15g，加入N-Boc-組氨酸3. 3g， 1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC HC1) 3. lg， 4- 二甲氨基嘧啶(DMAP)2.4g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步透析2天，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。所得產物用磷酸鹽緩沖溶液配成lwt %溶液，調節pH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需空白膠束溶液。將0. 5mg醋酸奧曲肽溶于甲醇/氯仿(體積比l : l，下同)中，逐滴加入含有聚合物的甲醇/氯仿溶液(2ml，5mg/ml)，旋干成膜，加入磷酸鹽緩沖液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的醋酸奧曲肽，即得包載醋酸奧曲肽藥物的膠束。
實施例8 在500ml三口燒瓶中加入30g單甲氧基聚乙二醇(1500) ， 13(TC真空除水4小時，通氬氣冷卻至70°C ，加入丙交酯30g， 26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到AB型嵌段聚合物。取AB嵌段聚合物15g，加入N-Boc組氨酸1. 8g， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDOHCl)1.6g，4-二甲氨基嘧啶(DMAP) 1. 2g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步透析2天，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。所得產物用磷酸鹽緩沖溶液配成0. 5wt^溶液，調節PH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需膠束溶液。將0. 2mg阿霉素鹽酸鹽與三乙胺共溶于甲醇/氯仿(體積比l : l，下同)中，逐滴加入含有聚合物的甲醇/氯仿溶液(2ml，5mg/ml)，再旋干成膜，加入磷酸鹽緩沖液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的阿霉素，即得包載阿霉素藥物的膠束。
實施例9 在500ml三口燒瓶中加入30g單甲氧基聚乙二醇(1500) ， 13(TC真空除水4小時，通氬氣冷卻至70°C ，加入丙交酯30g，乙交酯10g， 26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到AB型嵌段聚合物。取AB嵌段聚合物15g，加入N-Boc-組氨酸1. 8g， 1-乙基_(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC HC1) 1. 6g，4- 二甲氨基嘧啶(DMAP)1.2g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步透析2天，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。所得產物用磷酸鹽緩沖溶液配成lwt^溶液，調節pH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需膠束溶液。將2mg長春新堿鹽酸鹽與三乙胺共溶于甲醇/氯仿(體積比l : l，下同)中，逐滴加入含有聚合物的甲醇/氯仿溶液(2ml， 5mg/ml)，旋干成膜，加入磷酸鹽緩沖液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的長春新堿，即得包載長春新堿藥物的膠束。
實施例10 在500ml三口燒瓶中加入30g單甲氧基聚乙二醇(1500) ， 13(TC真空除水4小時，通氬氣冷卻至7(TC，加入丙交酯30g，己內酯10g，26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，IO(TC抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至13(TC反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到AB型嵌段聚合物。取AB嵌段聚合物15g，加入N-Boc-組氨酸1. 8g， 1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC HC1) 1. 6g， 4- 二甲氨基嘧啶(DMAP)1.2g，二氯甲烷150ml，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步透析2天，除去殘余的未反應物和催化劑，冷凍干燥。所得產物用磷酸鹽緩沖溶液配成0. 5wt^溶液，調節pH，用0. 8微米過濾頭過濾，即得所需膠束溶液。將lmg阿霉素鹽酸鹽，lmg長春新堿鹽酸鹽與三乙胺共溶于甲醇/氯仿(體積比l : l，下同)中，逐滴加入含有聚合物的甲醇/氯仿溶液(2ml， 5mg/ml)，旋干成膜，加入磷酸鹽緩沖液水化，用0. 8微米過濾頭過濾，透析除去自由的阿霉素與長春新堿，即得包載阿霉素和長春新堿兩種藥物的膠束。
權利要求
一種具有腫瘤組織pH敏感性的聚合物，其特征在于聚合物為由聚乙二醇為親水嵌段、聚酯為疏水嵌段組成的嵌段共聚物，在其末端含有組氨酸或其衍生物。
2. 根據權利要求1所述的聚合物，其特征在于所含嵌段共聚物為ABA或BAB型拓撲構造的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，或者(AB)n型多嵌段共聚物，這里A為聚乙二醇，B為聚酯。
3. 根據權利要求1所述的聚合物，其特征在于，其中聚乙二醇嵌段的一端為羥基或甲氧基封端。
4. 根據權利要求1所述的聚合物，其特征在于，其中聚乙二醇部分為多臂聚乙二醇。
5. 根據權利要求1所述的聚合物，其特征在于聚乙二醇分子量在500-50000之間。
6. 根據權利要求1所述的聚合物，其特征在于聚酯嵌段選自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚e-己內酯、聚e-烷基取代己內酯、聚S-戊內酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一種或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
7. 根據權利要求1所述的聚合物，其特征在于聚酯質量分數在10_90%之間。
8. 根據權利要求1所述的聚合物，其特征在于其組氨酸衍生物為含有端咪唑基團的化合物。
9. 根據權利要求1所述的聚合物，其特征在于其組氨酸衍生物為N-Boc-組氨酸、N-Fmoc-組氨酸、N-Cbz-組氨酸，N-OSu-組氨酸中的任何一種或幾種。
10. —種聚合物膠束，其特征在于由權利要求1所述的聚合物在溶劑相中水化獲得。
11. 根據權利要求10所述的聚合物膠束，其特征在于膠束大小在5-800納米之間。
12. 根據權利要求10所述的聚合物膠束，其特征在于其中的溶劑相為純水、緩沖溶液、體液、組織培養液或其他不以有機溶劑為主體的溶劑介質。
13. 根據權利要求10所述的聚合物膠束，其特征在于膠束具有可降解性，其降解周期通過改變聚酯鏈段的長度來調節。
14. 根據權利要求10所述的聚合物膠束，其特征在于膠束的pH敏感范圍介于5. 5-7. 5之間。
15. —種如權利要求1所述的聚合物的合成方法，其特征在于以端羥基聚乙二醇為引發劑，合成聚乙二醇_聚酯嵌段聚合物，并在聚酯末端與氮端保護組氨酸縮合。
16. 根據權利要求15所述的聚合物合成方法，其特征在于聚乙二醇-聚酯嵌段合成時采用的引發劑為各種拓撲結構的端羥基聚乙二醇，催化劑為辛酸亞錫或氫化鈣，使用單體為乙交酯、左旋丙交酯、右旋丙交酯、消旋丙交酯、e-己內酯、e-烷基取代己內酯、S-戊內酯、酰胺酯、丙烯酸酯、碳酸酯、醚酯中的任何一種或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
17. 根據權利要求15所述的聚合物合成方法，其特征在于與氮端保護組氨酸縮合時采用的縮合劑為二環己基碳二亞胺/ 二甲胺基嘧啶，或為1-乙基_ (3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽/ 二甲胺基嘧啶，或為1-乙基_(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺；或為二環己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺。
18. —種如權利要求10所述的聚合物膠束的制備方法，其特征在于將聚合物與含水溶劑混合攪拌數天，聚合物在溶劑中自發水化形成膠束；或者將聚合物與抗癌藥物共溶于有機溶劑，旋干成膜，再加含水溶劑水化，形成載藥膠束。
19. 根據權利要求18所述的制備方法，其特征在于制備膠束時聚合物濃度為0. 01-10wt^之間。
20. 根據權利要求18所述的制備方法，其特征在于含水溶劑為純水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液、細胞培養液。
21. 根據權利要求18所述的制備方法，其特征在于所述載藥膠束中藥物為喜樹堿、羥基喜樹堿、紫杉醇、拓撲替康、伊利替康、阿霉素、5_氟尿嘧啶、長春新堿、順鉑這些化學抗癌藥物當中的一種或者混合兩種以及兩種以上。
22. 根據權利要求18所述的制備方法，其特征在于所包述載藥膠束中藥物是醋酸奧曲肽抗腫瘤多肽藥物。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑、高分子材料技術領域，具體涉及一種具有腫瘤組織pH響應性的聚合物及其膠束和制備方法。本發明先合成具有兩親性的嵌段共聚物，并在兩端引入pH敏感基團組氨酸或者其衍生物。材料按一定比例溶于含水溶劑，自發組裝成膠束；或者將其與藥物共溶于有機溶劑，旋轉成膜，分散于水中，成為載藥膠束。這種膠束的大小可以通過pH調節。其載藥膠束在腫瘤組織pH和人體正常生理pH下有不同的藥物釋放速率。本聚合物及其膠束是一種性能良好的藥物緩釋載體材料。
文檔編號C08G63/664GK101787119SQ20101013209
公開日2010年7月28日 申請日期2010年3月25日 優先權日2010年3月25日
發明者丁建東, 常廣濤, 李翀, 陸偉躍 申請人:復旦大學