專利名稱：一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法
技術領域：
本發明屬于生物醫用材料領域，具體為一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備
方法。
背景技術：
聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate， P匿A)是丙烯酸酯類中最重要也 是最常用的一種材料，性能優良，用途廣泛，已成為國民經濟各部門中得到廣泛應用的塑料 產品之一。拋光后的PMMA廣泛用于制作醫用器皿、醫療裝備(如恒溫箱、操作箱等)的透 明罩蓋、觀測鏡、手術用具等。由于PMMA與人體組織有良好的相容性，對人體無毒，透光性 好，化學性質穩定，容易加工成所需形狀，因此醫學上用PMMA可制作出人工角膜、骨科粘結 固定關節假體、骨水泥、義齒、義頜、模型粉、牙托粉、造牙粉以及骨架緩釋材料等。多年來在 骨科、眼科的臨床應用顯示聚甲基丙烯酸甲酯無過敏性，生物相容性和化學惰性優于聚四 氟乙烯、硅膠、經基磷灰石和聚丙烯酞胺等以往使用的組織填充材料。 PMMA用于皮膚組織填充始于1994年，荷蘭Hafod Bioscience B. V公司將直徑為 30 42 ii m的PMMA微球懸浮于牛膠原蛋白溶液中，以愛貝芙(Artecoll)的商品名在歐洲 上市。愛貝芙是一種高效、持久的優秀的可注射整形軟材料，維持時間較單獨的牛膠原蛋白 溶液填充劑長。牛膠原蛋白溶液作為PMMA微球的載體，植入肌體后1 3個月被降解，而 PMMA屬于肌體不可吸收的合成材料，它使肌體產生異物反應，形成纖維結締組織包膜，可以 永久性地維持其填充效果。美中不足的是，愛貝芙的生產方僅由荷蘭漢福生物科技公司一 家壟斷，技術壁壘的存在導致愛貝芙價格居高不下，阻礙了好材料的大眾推廣；同時，愛貝 芙在生物相容性、安全性和錨定性方面仍存在需要改進的地方。 聚合物微球的制備方法有化學法和物理法。PMMA微球的化學制備方法有乳液聚 合(0.01 0.5 iim)、無皂乳液聚合(0. 2 0.8iim)、種子聚合(0. 5 1 y m)、分散聚合 (0. 8 6 ii m)、種子溶脹(1 10 ii m)、懸浮聚合(100 1000 y m)方法。不同粒徑的聚合 物微球，其性能和應用范圍也不同。例如，粒徑范圍為50 1000iim的大粒徑合成聚合物 微球主要包括各種離子交換樹脂，在水處理行業廣泛使用。在O. 5ym以下的微球一般用于 涂料、油漆等領域。粒徑在0. 5 50 ii m的合成聚合物微球是當前發展最快的聚合物微球， 廣泛用于組成工程、生物醫用材料領域。 伍紹貴等采用分散聚合法制備了微球粒徑主要集中在5. 637 7. 962 y m的PMMA 微球(伍紹貴等，中國科學院研究生院學報，2006，23(3) :323 330)。 Chen Yi-Hung等人 (Chen Yi-H皿g'Liu Yi-You，Lin Rong-Hsien，Yen Fu_Shan. Journal of Applied Polymer Science, 2008， 108(1) :583-590)采用改進的懸浮聚合法制備了微球粒徑為1.8 6. 8iim 的磁性PMMA微球。Takahashi等人采用種子溶脹和分散聚合相結合的方式制備了微米 級單分散PMMA微球(Takahashi Kazuhiko， Uyama Hiroshi， Kobayashi Shiro. Journal ofMacromolecular Science-Pure and Applied Chemistry,1998，35(9) :1473-1487)。
溶劑揮發法(0/W)是最典型的聚合物微球的物理制備方法。該方法具有操作簡單、不需要特殊溶劑等特點，只要尋找合適的有機溶齊u、修飾齊u、表面活性劑，探索濃度、配 比、攪拌速度、超聲功率等參數，就可以以最簡單的方法、最低的成本實現聚合物微球的生
產。但是目前還沒有溶劑揮發法制備10 100 ii m粒徑范圍的PMMA微球的先例。
發明內容
本發明的目的提供制備單分散、可在室溫時實施、粒徑范圍在10 100 ii m的一種
微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法。 本發明是這樣實現的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其包括以 下步驟 (1)將聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)溶于有機溶劑中，聚甲基丙烯酸甲酯溶液的質量 分數范圍為0. 5 5. 0% ;有機溶劑可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、丙酮 中的一種或兩種；聚甲基丙烯酸甲酯溶液的質量分數優選范圍為0. 7 3. 0%，更優選范圍 為0. 9 1. 5%。 2)將聚乙烯醇溶解在去離子水中，制備成質量分數為0. 5 2. 5%的聚乙烯醇溶 液；在攪拌下將聚甲基丙烯酸甲酯溶液(PMMA溶液)逐滴加入聚乙烯醇溶液中，水相與有機 相的體積比為1 10 : 1 ;滴加完聚甲基丙烯酸甲酯溶液后持續攪拌0.5 8小時，得到均 勻、穩定的乳液；將均勻、穩定的乳液以100 500W的功率超聲處理5 30分鐘。水相與 有機相優選的體積比為1 5 : 1，更優選體積比為1 3 : 1。所述的攪拌速度為600 2000r/min。 3)在室溫或加熱條件下揮發有機溶劑，揮發有機溶劑的時間為2 12小時，過濾，
洗滌，干燥得到10 100 ii m的聚甲基丙烯酸甲酯微球。溶劑揮發時間優選為4 10小時，
更優選為6 8小時。所述的加熱條件為加熱溫度低于所有溶劑的沸點。 與現有技術相比，本發明具有操作工藝簡單、實施條件溫和的優點。用乳化_溶劑
揮發法制備微米級聚甲基丙烯酸甲酯(P匿A)微球，可以通過上述攪拌速度、聚甲基丙烯酸
甲酯溶液的濃度、分散劑聚乙烯醇濃度、有機相與水相的比例、超聲功率、超聲時間來調控
聚甲基丙烯酸甲酯微球的粒徑大小、粒徑分布。因此，本發明為制備單分散、微米級聚甲基
丙烯酸甲酯微球提供了一種簡單可行的新方法。所得聚甲基丙烯酸甲酯微球可用于藥物載
體、骨修復、整形材料等生物醫用材料領域。
圖1是本發明實施例1制得的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球的光學顯微鏡圖；
圖2是本發明實施例1制得的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球的掃描電子顯微鏡 圖； 圖3是本發明制得的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球的粒徑分布圖。
具體實施例方式
以下結合具體實施例和附圖對本發明進行詳細的說明。 —種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其包括以下步驟 (1)將聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)溶于有機溶劑中，聚甲基丙烯酸甲酯溶液的質量
4分數范圍為0. 5 5. 0% ;有機溶劑可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、丙酮 中的一種或兩種；聚甲基丙烯酸甲酯溶液的質量分數的優選范圍為0. 7 3. 0%，更優選范 圍為0. 9 1. 5%。 (2)將聚乙烯醇溶解在去離子水中，制備成質量百分比(重量)濃度為0.5 2. 5%的聚乙烯醇溶液；在磁力攪拌下將聚甲基丙烯酸甲酯溶液(PMMA溶液)逐滴加入聚乙 烯醇溶液中，水相與有機相的體積比為1 10 : 1 ;其中水相為聚乙烯醇溶液，有機相為聚 甲基丙烯酸甲酯溶液；滴加完聚甲基丙烯酸甲酯溶液后持續攪拌0. 5 8小時，得到均勻、 穩定的乳液；將均勻、穩定的乳液進行以100 500W的功率超聲處理5 30分鐘。水相 與有機相優選的體積比為1 5 : 1，更優選體積比為1 3 : 1。所述的攪拌速度可以為 600 2000r/min ;優選的攪拌速度可以為1400r/min。超聲處理優選的功率為150W，處理 時間為IO分鐘。 (3)在室溫或加熱條件下揮發二氯甲烷、氯仿等有機溶劑，揮發溶劑的時間為2 12小時，過濾，洗滌，干燥得到10 lOOiim的聚甲基丙烯酸甲酯微球。溶劑揮發時間優選 為4 10小時，更優選為6 8小時。所述的加熱條件為加熱溫度低于所有溶劑的沸點。 優選的加熱溫度可以為40 5(TC，并且攪拌繼續攪拌6 8小時。 揮發有機溶劑完畢后，可以用玻璃砂漏斗進行抽濾，收集微球。在常溫下，將PMMA 微球分散于蒸餾水中，然后用高速冷凍離心機離心，重復三次以上操作。收集沉淀，在真空 干燥箱中，6(TC下干燥24小時。
實施例1 稱取相對分子質量為410000的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) lg，溶于100mL氯仿中， 完全溶解。量取濃度為1%的聚乙烯醇(PVA)水溶液20mL，裝入500mL錐形瓶中，用磁力攪 拌器攪拌，攪拌速度為1400r/min。將完全溶解的PMMA溶液10mL逐滴加入PVA水相分散介 質中。加料完畢加蓋，在室溫下持續均勻攪拌約120分鐘。將已均勻分布且穩定不變的乳 液進行超聲處理10分鐘(超聲功率150W)，然后打開蓋，在40 50°C ，繼續攪拌6 8小 時。待溶劑蒸發完畢，用玻璃砂漏斗進行抽濾，收集微球。在常溫下，將PMMA微球分散于蒸 餾水中，然后用高速冷凍離心機離心，重復三次以上操作。收集沉淀，在真空干燥箱中，6(TC 下干燥24小時。將收集的產品進行檢測如圖1 、圖2和圖3所示，PMMA微球粒徑分散性小、 均勻度好，絕大部分都集中在30 42 ii m范圍內。
權利要求
一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將聚甲基丙烯酸甲酯溶于有機溶劑中，聚甲基丙烯酸甲酯溶液的質量分數范圍為0.5～5.0％；(2)將聚乙烯醇溶解在去離子水中，制備成質量分數為0.5～2.5％的聚乙烯醇溶液；在攪拌下將聚甲基丙烯酸甲酯溶液逐滴加入聚乙烯醇溶液中，水相與有機相的體積比為1～10∶1；滴加完聚甲基丙烯酸甲酯溶液后持續攪拌0.5～8小時，得到均勻、穩定的乳液；將均勻、穩定的乳液進行超聲處理；(3)在室溫或加熱條件下揮發有機溶劑，揮發有機溶劑的時間為2～12小時；過濾，洗滌，干燥得到10～100μm的聚甲基丙烯酸甲酯微球。
2. 如權利要求1所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的有機溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、丙酮中的一種或兩種。
3. 如權利要求1所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的聚甲基丙烯酸甲酯溶液的質量分數范圍為0. 7 3. 0%。
4. 如權利要求1所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的聚甲基丙烯酸甲酯溶液的質量分數范圍為0. 9 1. 5%。
5. 如權利要求1所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的水相與有機相的體積比為1 5 : 1。
6. 如權利要求5所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的水相與有機相的體積比為1 3 : 1。
7. 如權利要求1所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的揮發有機溶劑的時間為4 10小時。
8. 如權利要求7所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的揮發有機溶劑的時間為6 8小時。
9. 如權利要求7所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的超聲處理為100 500W的功率超聲處理5 30分鐘。
10. 如權利要求7所述的一種微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其特征在于， 所述的攪拌的速度為600 2000r/min。
全文摘要
本發明提供一種單分散微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球的制備方法，其以聚甲基丙烯酸甲酯為原料，聚乙烯醇溶液為分散介質，通過乳液分散溶劑揮發法制備。在高速攪拌下，將PMMA溶液按一定的流速加入到聚乙烯醇的水溶液中，形成均勻、穩定的乳液，經超聲分散、溶劑揮發、抽濾、水洗、真空干燥等處理得出表面光滑、顆粒規整、無粘連的微球。該微球粒徑在10～100μm，粒徑大小、粒徑分布均可控。與現有技術相比，本發明具有操作工藝簡單、實施條件溫和的優點，為制備單分散、微米級聚甲基丙烯酸甲酯微球提供了一種簡單可行的新方法。所得聚甲基丙烯酸甲酯微球可用于藥物載體、骨修復、整形材料等生物醫用材料領域。
文檔編號C08L33/12GK101787138SQ201010102710
公開日2010年7月28日 申請日期2010年1月26日 優先權日2010年1月26日
發明者夏雪, 崔福齋, 王秀梅, 金玉順 申請人:廣東冠昊生物科技股份有限公司